CN114149470A - 一种亚硝酰钌(ii)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种亚硝酰钌(II)配合物及其制备方法和应用,涉及药物合成技术领域。本发明以具有明显生物活性的8‑羟基喹啉和L‑脯氨酸为配体设计出两种不同构型的亚硝酰钌(II)配合物,从新的角度研究不同构型的钌配合物对肿瘤细胞生长的抑制作用及其抗肿瘤活性。本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物为新构型的亚硝酰钌配合物,拓展了亚硝酰钌配合物的种类,并且本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞生长均具有显著的抑制作用,为新的抗肿瘤药物的开发提供了新的途径。本发明还提供了所述亚硝酰钌(II)配合物的制备方法,合成和分离纯化步骤明确,重现性好,安全且易于操作,可在一般化学实验室完成。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别涉及一种亚硝酰钌(II)配合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类生命健康的重大疾病,顺铂类抗癌药物在癌症的治疗过程中起着重要的作用,但是目前商品化的顺铂类药物存在许多毒副作用,这限制了该类药物在临床中更广泛的应用。近年来,亚硝酰钌配合物由于具有与顺铂类化合物类似的抑制肿瘤细胞生长活性的特性,引起研究者的关注。新型金属钌配合物的合成以及其抗肿瘤活性研发对于发现高效、副作用小、选择性好、生物利用度高以及克服交叉耐药性的候选药物具有重要意义。
手性和构型在药物的合成与发现过程中起着关键的作用,多个成功上市的药物均由其空间结构决定了药物的活性和疗效。金属药物的主要生理作用靶位与生物大分子核酸以及蛋白质密切相关,而核酸以及蛋白质均具有手性特性和特定的空间构像。手性和构型在生物大分子识别、结合以及发挥生理作用中起着重要的作用。以金属离子钌为配位中心可形成六配位八面体的结构,相同配体可形成不同构型的配合物分子,其同分异构体的开发以及抗肿瘤活性的研究具有重要的应用价值。
发明内容
有鉴于此,本发明目的在于提供一种亚硝酰钌(II)配合物及其制备方法和应用。本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物为新构型的亚硝酰钌配合物,拓展了亚硝酰钌配合物的种类,并且本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞活性具有显著的抑制作用。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种亚硝酰钌(II)配合物,具有式a或式b所示结构:
式a和式b中,L-Pro为L-脯氨酸,Qn为8-羟基喹啉。
本发明提供了以上技术方案所述亚硝酰钌(II)配合物的制备方法,包括以下步骤:
将配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]和L-脯氨酸在乙醇和水的混合溶剂中进行配位反应,得到配位反应液;所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]中的Qn为8-羟基喹啉,所述配位反应的温度为75~85℃;
将所述配位反应液除溶剂,得到粗产物;
将所述粗产物溶解后进行硅胶柱色谱分离;所述硅胶柱色谱分离包括依次进行的第一硅胶柱色谱分离和第二硅胶柱色谱分离:
所述第一硅胶柱色谱分离先以CH2Cl2为淋洗液进行淋洗,再以CH2Cl2和CH3OH的混合试剂为第一洗脱剂进行第一洗脱,得到第一洗脱液;所述第一洗脱剂中CH2Cl2和CH3OH的体积比为100:1~50:1;
所述第二硅胶柱色谱分离依次以第二洗脱剂和第三洗脱剂对所述第一洗脱液进行洗脱,分别得到第二洗脱液和第三洗脱液;所述第二洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第二洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为120:1~110:1;所述第三洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第三洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为100:1~90:1;
将所述第二洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物;将所述第三洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物。
优选地,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]和L-脯氨酸的摩尔比为1:1~1:2。
优选地,所述乙醇和水的混合溶剂中乙醇和水的体积比为1:1~1:2。
优选地,所述配位反应的时间为4~6h。
优选地,所述溶解粗产物的溶剂为CH2Cl2和CH3OH的混合溶剂;所述混合溶剂中CH2Cl2和CH3OH的体积比为8:1,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]与混合溶剂的用量比为0.2mmol:1~3mL。
优选地,得到第一洗脱液后,还包括将所述第一洗脱液进行浓缩和再溶解,然后将所得溶液进行第二硅胶柱色谱分离;所述再溶解的溶剂为CH2Cl2。
优选地,所述淋洗液的淋洗速度为5~6mL/min;所述第一洗脱剂、第二洗脱剂和第三洗脱剂的洗脱速度独立地为2~3mL/min。
本发明提供了以上技术方案的亚硝酰钌(II)配合物或以上技术方案所述制备方法制备得到的亚硝酰钌(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地,所述抗肿瘤药物为抗宫颈癌药物。
本发明提供了一种亚硝酰钌(II)配合物,具有式a或式b所示结构。8-羟基喹啉(Qn)是一种具有抗菌和抗炎活性的配体,L-脯氨酸(L-Pro)是在生物体代谢和维持蛋白质结构中发挥关键作用的生物活性小分子,本发明以具有明显生物活性的8-羟基喹啉(Qn)和L-脯氨酸(L-Pro)为配体设计出两种不同构型的亚硝酰钌(II)配合物,从新的角度研究不同构型的钌配合物对肿瘤细胞生长的抑制作用及其抗肿瘤活性。本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物为新构型的亚硝酰钌配合物,拓展了亚硝酰钌配合物的种类,并且本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞活性均具有显著的抑制作用,为抗肿瘤新药物的开发提供了新的途径。实施例结果表明,本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物均具有较强的体外抑制肿瘤生长活性的特点,式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物抑制HeLa细胞增殖的IC50值为0.84μmol/L,式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物抑制HeLa细胞增殖的IC50值为0.94μmol/L,抑制效果明显。
本发明提供了以上技术方案所述亚硝酰钌(II)配合物的制备方法,合成和分离纯化步骤明确,重现性好,安全且易于操作,可在一般化学实验室完成。
附图说明
图1为实施例1得到的两种异构体亚硝酰钌(II)配合物的晶体结构图,图1中(a)为式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物的晶体结构图,(b)为式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物的晶体结构图;
图2为不同浓度梯度的亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞增殖抑制情况的效果图,图2中a表示式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物,b表示式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物。
具体实施方式
本发明提供了一种亚硝酰钌(II)配合物,具有式a或式b所示结构:
式a和式b中,L-Pro为L-脯氨酸,结构如式c所示;Qn为8-羟基喹啉,结构如式d所示。
本发明以具有明显生物活性的8-羟基喹啉(Qn)和L-脯氨酸(L-Pro)为配体设计出两种不同构型的互为同分异构体的亚硝酰钌(II)配合物,分子式为[RuCl(Qn)(L-Pro)(NO)]。在式a所示结构的配合物中,L-Pro的羧基O原子配位结合在NO的对位,Qn配体配位结合在NO的顺位;而在式b所示结构的配合物中,Qn的羟基O原子配位结合在NO的对位,L-Pro配体配位结合在NO的顺位;式a所示结构的配合物和式b所示结构的配合物中L-Pro和Qn的空间配位位置发生了转换。本发明提供的是不同构型的混合配体配位的亚硝酰钌(II)配合物,拓展了亚硝酰钌配合物的种类,并且所述亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞活性均具有显著的抑制作用,为新的抗肿瘤药物的开发提供了新的途径。
本发明提供了以上技术方案所述亚硝酰钌(II)配合物的制备方法,包括以下步骤:
将配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]和L-脯氨酸在乙醇和水的混合溶剂中进行配位反应,得到配位反应液;所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]中的Qn为8-羟基喹啉,所述配位反应的温度为75~85℃;
将所述配位反应液除溶剂,得到粗产物;
将所述粗产物溶解后进行硅胶柱色谱分离;所述硅胶柱色谱分离包括依次进行的第一硅胶柱色谱分离和第二硅胶柱色谱分离:
所述第一硅胶柱色谱分离先以CH2Cl2为淋洗液进行淋洗,再以CH2Cl2和CH3OH的混合试剂为第一洗脱剂进行第一洗脱,得到第一洗脱液;所述第一洗脱剂中CH2Cl2和CH3OH的体积比为100:1~50:1;
所述第二硅胶柱色谱分离依次以第二洗脱剂和第三洗脱剂对所述第一洗脱液进行洗脱,分别得到第二洗脱液和第三洗脱液;所述第二洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第二洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为120:1~110:1;所述第三洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第三洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为100:1~90:1;
将所述第二洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物;将所述第三洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物。
本发明将配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]和L-脯氨酸在乙醇和水的混合溶剂中进行配位反应,得到配位反应液。在本发明中,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]中的Qn为8-羟基喹啉,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]的结构如式e所示:
本发明对所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]的来源没有特别的要求,采用市售商品或采用本领域技术人员熟知的制备方法自行制备均可,具体地如参考文献“Trans-influence of a coordinating nitrosyl group:preparation and structure of cis-trihalogeno(8-quinolinolato or its derivative)nitrosyl ruthenate(1-)”(EiichiMiki,et.al.Polyhedron,1991,10(6),583-589)和“以八羟基喹啉衍生物为配体的亚硝酰钌配合物的合成及其生物活性研究”(刘娇,2017年中国山西大学硕士毕业论文)进行制备。在本发明实施例中,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]的制备方法优选包括以下步骤:将RuCl3NO(H2O)2和8-羟基喹啉在乙醇溶剂中进行配位取代反应,得到配位取代反应液;在所述配位取代反应液中加入四甲基氯化铵进行平衡沉淀反应,得到沉淀物;将所述沉淀物依次进行减压抽滤和真空干燥,得到配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]。在本发明中,所述RuCl3NO(H2O)2和8-羟基喹啉的摩尔比优选为1:1;所述配位取代反应的温度优选为80℃,时间优选为2h;所述四甲基氯化铵与RuCl3NO(H2O)2的摩尔比优选为4:1,所述四甲基氯化铵优选以四甲基氯化铵乙醇溶液的形式加入;所述平衡沉淀反应的温度优选为4~10℃,时间为18~24h。
在本发明中,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]和L-脯氨酸的摩尔比优选为1:1~1:2,更优选为1:2。在本发明中,所述乙醇和水的混合溶剂中乙醇和水的体积比优选为1:1~1:2,更优选为1:1,所述水优选为蒸馏水。在本发明中,所述配位反应的温度为75~85℃,优选为80~85℃;所述配位反应的时间优选为4~6h,更优选为5~6h;所述配位反应优选在搅拌的条件下进行回流反应。在本发明中,所述配位反应的具体操作优选为:将[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]溶解在乙醇中,得到[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]乙醇溶液;将L-脯氨酸溶解在水中,得到L-脯氨酸水溶液;将所述[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]乙醇溶液和L-脯氨酸水溶液混合,在75~85℃条件下进行配位反应。在本发明中,所述配位反应的产物,即配位反应液中,包括式a结构所示结构的亚硝酰钌(II)配合物和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物;所述配位反应的反应式如式A所示,式A中,[RuCl(Pro-L1)(Qn)NO]表示式a结构所示结构的亚硝酰钌(II)配合物,[RuCl(Qn)(Pro-L2)NO]表示式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物。
[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]+L-Pro→[RuCl(Pro-L1)(Qn)NO]+[RuCl(Qn)(Pro-L2)NO]+[(CH3)4N]Cl
式A
得到配位反应液后,本发明将所述配位反应液除溶剂,得到粗产物。本发明优选将所述配位反应液冷却至室温后再进行除溶剂。在本发明中,所述溶剂的方法优选为减压旋转蒸发,本发明对所述减压旋转蒸发的条件没有特别的要求,能够将溶剂充分去除即可。
得到粗产物后,本发明将所述粗产物溶解后进行硅胶柱色谱分离,所述硅胶柱色谱分离包括依次进行的第一硅胶柱色谱分离和第二硅胶柱色谱分离。在本发明中,所述溶解粗产物的溶剂优选为CH2Cl2和CH3OH的混合溶剂,所述混合溶剂中CH2Cl2和CH3OH的体积比优选为8:1;所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]与混合溶剂的用量比优选为0.2mmol:1~3mL,更优选为0.2mmol:3mL。本发明优选将所得溶液进行过滤,取滤液进行硅胶柱色谱分离。本发明对所述硅胶柱没有特别的要求,采用本领域技术人员熟知的硅胶柱即可;在本发明实施例中,所述硅胶柱的直径优选为3cm,长度优选为8cm,所述硅胶柱的硅胶粒径优选为200~300目。
在本发明中,所述第一硅胶柱色谱分离先以CH2Cl2为淋洗液进行淋洗,再以CH2Cl2和CH3OH的混合试剂为第一洗脱剂进行第一洗脱,得到第一洗脱液。在本发明中,所述CH2Cl2与配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]的用量比优选为100mL:0.2mmol,所述CH2Cl2的淋洗速度优选为5~6mL/min,更优选为5mL/min;本发明先以较大量CH2Cl2为淋洗液进行快速淋洗,能够降低硅胶柱中混合物迁移的速度。在本发明中,所述第一洗脱剂中CH2Cl2和CH3OH的体积比为100:1~50:1,优选为50:1;所述第一洗脱剂的洗脱速度优选为2~3mL/min,更优选为2mL/min。在本发明中,所述第一硅胶柱分离主要是将粗产物中式a所示结构和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物洗脱下来并除去其它多种副产物,即所述第一洗脱液中主要是式a所示结构和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物,后续再通过第二硅胶柱色谱分离,将洗脱液中的式a所示结构和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物分别分离开。
在本发明中,所述第二硅胶柱色谱分离依次以第二洗脱剂和第三洗脱剂对所述第一洗脱液进行洗脱,分别得到第二洗脱液和第三洗脱液。本发明优选将所述第一洗脱液进行浓缩和再溶解后,将所得溶液进行第二硅胶柱色谱分离;所述浓缩的方法优选为减压旋转蒸发,所述再溶解的溶剂优选为CH2Cl2。在本发明中,所述第二洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第二洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为120:1~110:1,优选为110:1;所述第二洗脱剂的洗脱速度优选为2~3mL/min,更优选为2mL/min。经过所述第二洗脱剂洗脱得到第二洗脱液;将所述第二洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物;所述浓缩的方式优选为旋转蒸发,所述干燥的方式优选为真空干燥。在本发明中,所述第三洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第三洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为100:1~90:1,优选为100:1;所述第三洗脱剂的洗脱速度优选为2~3mL/min,更优选为2mL/min。经过所述第三洗脱得到第三洗脱液;将所述第三洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物;所述浓缩的方式优选为旋转蒸发,所述干燥的方式优选为真空干燥。
本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物的制备方法,合成和分离纯化步骤明确,重现性好,安全且易于操作,可在一般化学实验室完成。
本发明还提供了以上技术方案所述亚硝酰钌(II)配合物或以上技术方案所述制备方法制备得到的亚硝酰钌(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。在本发明中,所述抗肿瘤药物优选为抗宫颈癌药物。本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞活性均具有显著的抑制作用,从而为新的抗肿瘤药物的开发提供了新的途径。
下面结合实施例对本发明提供的亚硝酰钌(II)配合物及其制备方法和应用进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
式a所示结构和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物的制备:
将2mmol RuCl3NO(H2O)2反应物和等摩尔的8-羟基喹啉配体分别溶于25mL乙醇溶剂,将两者混合80℃加热回流2h,反应结束后加入5mL四甲基氯化铵乙醇溶液(四甲基氯化铵8mmol)产生沉淀,冰箱(4℃)静置一天减压抽滤,将固相物进行真空干燥得到红褐色固体产物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)](产率35%;1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.65–8.62(m,1H),8.47–8.44(m,1H),7.62(dd,J=8.3,5.0Hz,1H),7.55(t,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H));
将0.2mmol(91.1mg)[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]溶解在10mL乙醇中,将0.4mmol(46.5mg)L-脯氨酸配体溶解在10mL蒸馏水中,将两者混合后在85℃下加热搅拌回流6h,停止反应后冷却至室温,通过减压旋转蒸发除去溶剂,得到粗产物;
将粗产物溶解在3mL体积比为8:1的CH2Cl2和CH3OH混合溶剂中然后过滤,使用硅胶柱(直径3cm,长度8cm,硅胶粒径200~300目)对滤液中的产物进行色谱分离。先以100mLCH2Cl2为淋洗液进行淋洗,淋洗速度为5mL/min,再以CH2Cl2和CH3OH的混合试剂为洗脱剂进行洗脱,洗脱速度为2mL/min,收集CH2Cl2和CH3OH体积比50:1的红棕色条带;将该红棕色条带旋转蒸发后溶解在CH2Cl2中,以CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂为洗脱剂(洗脱速度为2mL/min)再次进行硅胶柱色谱分离:
先以CH2Cl2和C2H5OH体积比110:1的混合试剂进行洗脱,收集的配合物为式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物,旋转蒸发、真空干燥,得红棕色固体粉末,产率约为20%。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.01(d,J=4.9Hz,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.3,5.0Hz,1H),7.66(dd,J=14.2,7.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(s,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),4.21(dd,J=15.0,8.3Hz,2H),2.21(d,J=12.7,10.5,4.2Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.86-1.75(m,1H).ESI-MS:m/z+425.97851,(理论计算m/z+[M+H]+,425.97946)。红外光谱数据(ν/cm-1):1854.23(N=O),1677.92(C=O);
再以CH2Cl2和C2H5OH体积比为100:1的混合试剂进行洗脱,收集配合物为式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物,旋转蒸发、真空干燥,得红棕色固体粉末,产率约为5%。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J=4.7Hz,1H),8.61(d,J=8.3Hz,1H),7.78-7.67(m,1H),7.58(t,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),5.75(s,1H),3.99(q,J=7.8Hz,1H),2.23(dd,J=14.5,7.0Hz,2H),2.14-2.03(m,2H),1.99(d,J=19.3Hz,1H),1.82(d,J=6.7Hz,1H).ESI-MS:m/z+425.97844,(理论计算m/z+[M+H]+,425.97946)。红外光谱数据(ν/cm-1):1846.97(N=O),1667.11(C=O)。
晶体结构测试:
分别取5mg两种异构体亚硝酰钌(II)配合物,溶解于2mL CH2Cl2和C2H5OH(体积比为1:2)的混合溶液中,避光静置缓慢挥发,一周后得到配合物的单晶。利用X射线晶体衍射仪测定得到其精确的空间结构构型,结果如图1所示,图1为得到的两种异构体亚硝酰钌(II)配合物的晶体结构图,图1中(a)为式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物的晶体结构图,(b)为式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物的晶体结构图。
由图1可知,式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物为不同构型的同分异构体,式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物中L-Pro的羧基O原子配位结合在NO的对位,Qn配体配位结合在NO的顺位;而在式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物中Qn的羟基O原子配位结合在NO的对位,L-Pro配体配位结合在NO的顺位;L-Pro配体与Qn配体互换了配位结合的位置。
实施例2
实施例1得到的两种异构体亚硝酰钌(II)配合物对HeLa细胞增殖的影响试验:
将人宫颈癌细胞(HeLa)在含有10%胎牛血清的DMEM培养基中37℃、5%CO2培养箱中培养,用CCK-8法检测实施例1得到的两种异构体亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞HeLa增殖的影响,分析比较相同条件下这两种不同构型的配合物分子抑制HeLa增殖的能力。实验取对数生长期的HeLa细胞经消化、离心收集后配制成1mL的细胞悬液,由血球计数板测得细胞悬液内的细胞个数,取适量体积的该细胞悬液将其稀释成细胞密度约为1×10-4个/mL的细胞悬液,均匀接种于96孔板,每孔200μL,将96孔板放置在CO2培养箱中孵化,至细胞单层铺满孔底,加入5个浓度梯度的亚硝酰钌(II)配合物,每组设6个复孔。细胞继续在CO2培养箱中孵化24小时后,倒置显微镜下观察细胞形态变化,然后每孔加入10μL CCK-8溶液,继续孵育3小时,用酶标仪测得各孔溶液450nm处的吸光度值A。以药物浓度(即亚硝酰钌(II)配合物浓度)为横坐标,细胞存活率为纵坐标绘制图,细胞存活率的计算如式B:
细胞存活率(%)=[(A实验组–A空白)/(A对照组–A空白)]×100式B;
式B中,A实验组表示加有细胞和一定浓度配合物的孔的吸光度值,
A空白表示只加有培养基的孔的吸光度值,
A对照组表示只加有细胞的孔的吸光度值。
图2为不同浓度梯度的亚硝酰钌(II)配合物(式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物)分别培养HeLa细胞24小时后,对肿瘤细胞增殖抑制情况的比较,图2中a表示式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物,b表示式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物。实验结果表明,本发明制备得到的不同构型的亚硝酰钌(II)配合物对人宫颈癌细胞(HeLa)具有显著的抑制作用,它们抑制HeLa细胞增殖的IC50值分别为0.84μmol/L(式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物)和0.94μmol/L(式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物),抑制效果明显。因此,本发明不同构型的亚硝酰钌(II)配合物可能用作预防和治疗肿瘤潜在药物的制备。
由以上实施例可以看出,本发明成功合成出了式a所示结构和式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物,并且所述亚硝酰钌(II)配合物对肿瘤细胞活性均具有显著的抑制作用,从而为新的抗肿瘤药物的开发提供了新的途径。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
2.权利要求1所述亚硝酰钌(II)配合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]和L-脯氨酸在乙醇和水的混合溶剂中进行配位反应,得到配位反应液;所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]中的Qn为8-羟基喹啉,所述配位反应的温度为75~85℃;
将所述配位反应液除溶剂,得到粗产物;
将所述粗产物溶解后进行硅胶柱色谱分离;所述硅胶柱色谱分离包括依次进行的第一硅胶柱色谱分离和第二硅胶柱色谱分离:
所述第一硅胶柱色谱分离先以CH2Cl2为淋洗液进行淋洗,再以CH2Cl2和CH3OH的混合试剂为第一洗脱剂进行第一洗脱,得到第一洗脱液;所述第一洗脱剂中CH2Cl2和CH3OH的体积比为100:1~50:1;
所述第二硅胶柱色谱分离依次以第二洗脱剂和第三洗脱剂对所述第一洗脱液进行洗脱,分别得到第二洗脱液和第三洗脱液;所述第二洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第二洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为120:1~110:1;所述第三洗脱剂为CH2Cl2和C2H5OH的混合试剂,所述第三洗脱剂中CH2Cl2和C2H5OH体积比为100:1~90:1;
将所述第二洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式a所示结构的亚硝酰钌(II)配合物;将所述第三洗脱液依次进行浓缩和干燥,得到式b所示结构的亚硝酰钌(II)配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]和L-脯氨酸的摩尔比为1:1~1:2。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述乙醇和水的混合溶剂中乙醇和水的体积比为1:1~1:2。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述配位反应的时间为4~6h。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述溶解粗产物的溶剂为CH2Cl2和CH3OH的混合溶剂;所述混合溶剂中CH2Cl2和CH3OH的体积比为8:1,所述配合物[(CH3)4N][RuCl3(Qn)(NO)]与混合溶剂的用量比为0.2mmol:1~3mL。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,得到第一洗脱液后,还包括将所述第一洗脱液进行浓缩和再溶解,然后将所得溶液进行第二硅胶柱色谱分离;所述再溶解的溶剂为CH2Cl2。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述淋洗液的淋洗速度为5~6mL/min;所述第一洗脱剂、第二洗脱剂和第三洗脱剂的洗脱速度独立地为2~3mL/min。
9.权利要求1所述的亚硝酰钌(II)配合物或权利要求2~8任意一项所述制备方法制备得到的亚硝酰钌(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为抗宫颈癌药物。
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