CN106565755B - 以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种以1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物及其合成方法和应用。该硝酸铜(II)螯合物的结构式如下式(I)所示,其制备方法为:取如下式(II)所示化合物和三水合硝酸铜,溶于极性溶剂中,进行配位反应,即得。本发明所述的硝酸铜(II)螯合物表现出比配体及顺铂更强的抗肿瘤活性,具有较好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下:
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物及其合成方法和应用。
背景技术
随着人们生活水平的不断提高,各式各样的疾病也接踵而至,严重影响人类生命健康。以恶性肿瘤(癌症)、心血脑管疾病等为代表的非传染性疾病,目前成为人类最为致命的“杀手”,其中恶性肿瘤的威胁居高不下,因此开发低毒高效的抗肿瘤药物成为研究的重点问题。上世纪60年代,随着顺铂(II)抗肿瘤作用的发现,开辟了金属螯合物治疗恶性肿瘤的先河,之后一些低毒、高效、具有抗肿瘤活性的金属螯合物不断被合成。因此,金属螯合物在抗肿瘤药物的研究中具有重要的研究意义和潜在价值。
β-咔啉类生物碱是一类存在于陆地植物和海洋生物中的具有广谱生物化学和药理学活性的一类生物碱,其具有抗肿瘤、抗疟疾、抗抑郁、抗焦虑、抗惊厥、镇定、止痛等作用。在中国西北地区,长久以来人们就知道利用含有咔啉生物碱的种子提取物来治疗食道癌和疟疾。咔啉类生物碱具有一个吲哚并吡啶的平面三环结构,具有高度的共轭体系。该结构侧环都含有一个氮原子,且氮原子的精确位置显著影响咔啉类生物碱的活性,因此对于β-咔啉类生物碱的结构修饰备受关注。目前针对β-咔啉类生物碱的研究主要包括以下三个方面:一是基于天然产物化学研究,从不同科属的动植物中分离提纯;二是通过化学合成方法,对β-咔啉类生物碱进行全合成或者半合成,并对其结构进行修饰;三是以β-咔啉类衍生物为活性配体,与金属进行配位得到金属螯合物,对其药理活性进行分子机制的研究。由于β-咔啉类生物碱都是来自于天然产物,因其分离、提纯较为繁琐,且难以满足实验研究和临床应用。而化学合成方法随可以取得较好的产率,但受到制取成本的制约,因此对于β-咔啉生物碱的深入研究存在不足。
另一方面,由于铂类抗肿瘤药物存在水溶性差、耐药性强以及毒副作用较明显等缺点,这些不足在一定程度上限制了铂类药物的应用。因此研究非铂类抗肿瘤药物成为了研究的热点,临床前和临床实验均表明:非铂类药物的具有良好的前景。同铂类抗肿瘤药物相比,非铂类金属螯合物的抗肿瘤活性研究相对较为缓慢,目前以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物的研究尚属空白。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物,以及它的合成方法和应用。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
上述式(I)所示化合物的合成方法为:取如下式(II)所示化合物和三水合硝酸铜(Cu(NO3)2·3H2O),溶于极性溶剂中,进行配位反应,即得到目标产物;
上述合成方法的合成路线如下:
上述合成方法中所涉及的原料式(II)作为配体参与反应,其化学名称为1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉(1-Pyridine-6-Methoxy-β-Carboline),简称LKL。该化合物可自行设计合成路线进行制备,优选下述方法进行制备:以5-甲氧基色胺和吡啶-2-甲醛为原料,加入酸性物质进行催化闭环(即Pictet-Spengler缩合反应),所得产物再以Pd/C氧化脱氢,即得。具体合成路线如下:
试剂:(a)二氯甲烷或四氢呋喃;(b)二甲苯或苯甲醚。
上述式(II)所示化合物更为具体的合成方法,包括以下步骤:
①称取5-甲氧基色胺溶于二氯甲烷或四氢呋喃中,再加入吡啶-2-甲醛,搅拌混匀后,向反应体系中滴加酸性物质,搅拌反应;反应结束后,将反应物调至中性或碱性,用乙酸乙酯或氯仿萃取,收集有机相,蒸发溶剂,得到黄色油状固体即化合物1;
②将化合物1溶于二甲苯或苯甲醚中,加入Pd/C,加热条件下反应,所得反应物过滤,淋洗滤饼,收集滤液,蒸发溶剂,即得到式(II)所示化合物的粗产物即化合物2。
上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中,原料5-甲氧基色胺和吡啶-2-甲醛的物质的量之比通常为1:1或1:1.5,优选吡啶-2-甲醛的摩尔量稍大于5-甲氧基色胺的物质的量,以使反应充分进行。滤液的pH值采用碱液调节,所述的碱液可以是氨水,或者是选自乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中任一种或两种以上碱性物质的水溶液。优选是采用饱和碳酸氢钠溶液或氨水溶液。优选是将反应物的pH值调节至7~9。
上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中,所述的酸性物质可为三氟乙酸、醋酸、盐酸或硫酸。盐酸和三氟乙酸的用量通常为吡啶-2-甲醛体积的4~5倍,若为醋酸,加入量则为吡啶-2-甲醛体积的6~7倍,若为硫酸则加入量为吡啶-2-甲醛体积的2~3倍,本申请中优选三氟乙酸。加入酸性物质后反应优选是在常温下进行。
上述式(II)所示化合物合成方法的步骤①中,原料5-甲氧基色胺与吡啶-2-甲醛在酸催化下发生醛胺缩合反应,形成中间体Schiff碱,Schiff碱在酸的作用下发生闭环反应形成化合物1。合成方法中由于薄层层析(TLC)跟踪检测,通常控制反应时间在1~2h较为合适。反应完成后,须在30~45℃温度范围内减压蒸发溶剂,以防副反应发生。溶剂二氯甲烷或四氢呋喃的用量以能够溶解参加反应的原料为宜,通常情况下,以1mmol 5-甲氧基色胺用0.5~1mL四氢呋喃或0.4~1mL二氯甲烷溶解为基准进行计算。
上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中,Pd/C的加入量通常为化合物1物质的量的1~2倍,所述Pd/C可选择5%Pd/C或10%Pd/C,本方法中优选采用10%Pd/C;该步骤中,反应条件优选在140~160℃条件下进行,更优选是在回流装置中于140~160℃条件下进行回流反应。采用TLC跟踪检测反应是否完全,通常控制反应时间在12~24h较合适。
上述式(II)所示化合物合成方法的步骤②中,通常依次采用甲醇、氯仿、乙酸乙酯多次淋洗滤饼,优选5~10次;对其淋洗顺序并无要求,优选甲醇最先、氯仿次之、乙酸乙酯最后。
上述方法制备得到的是式(II)所示化合物的粗产物,为了进一步提高其纯度,有利于后续反应的进行,优选对上述所得粗产物进行纯化,纯化后再用于本发明目标产物的合成方法中。所述的纯化操作与现有技术相同,具体可以是将粗产物采用快速液相色谱进行纯化,以得到式(II)所示化合物纯品;纯化过程中所用的试剂为由乙酸乙酯和正己烷按3:7~3:9的体积比组成的混合溶剂,或者是由乙酸乙酯和石油醚按3:7~3:9的体积比组成的混合溶剂。
本发明所述式(I)所示化合物的合成方法中,所述的极性溶剂为甲醇与选自水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或任意两种以上的组合。优选甲醇在极性溶剂中所占的比例为70~85v/v%。当极性溶剂中含有水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的任意两种以上的选择时,在它们的总量不超出30%的前提条件下,它们的配比可以为任意配比。所述极性溶剂的用量可根据需要确定,通常情况下,1mmol式(II)所示化合物和2mmol三水合硝酸铜使用35~40mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中,一般将式(II)所示化合物和三水合硝酸铜混合后再加入极性溶剂;也可将式(II)所示化合物和三水合硝酸铜分别使用极性溶剂进行溶解,再混合进行反应。
本发明所述式(I)所示化合物的合成方法中,所述三水合硝酸铜和式(II)所示化合物的摩尔比为化学计量比,通常为2:1。
本发明所述的式(I)所示化合物具体在合成时,可采用高压溶剂热法或常压溶液法进行合成。
当采用高压溶剂热法时,其合成方法包括:取式(II)所示化合物和三水合硝酸铜溶于极性溶剂中,所得混合液置于容器内,经液氮冷冻后抽至真空,熔封,然后在加热条件下反应,得到目标产物。
上述高压溶剂热法中,所述的容器通常为厚壁硼硅玻璃管,反应温度通常在45~80℃条件下进行,在此温度条件下,反应时间优选控制在48~72h,也可根据实际情况延长至72h以上。
当采用常压溶液法时,其合成方法包括:取式(II)所示化合物和三水合硝酸铜溶于极性溶剂中,所得混合液于加热条件下反应,反应物除去部分溶剂,静置,析出,分离出固体,即得目标产物。
上述常压溶液法中,反应优选采用回流反应,反应优选是在45℃至极性溶剂的回流温度范围内进行,更优选是在65~80℃条件下反应。判断反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。在上述限定条件下,反应时间控制在24~48h较为合适。反应物采用浓缩的方式除去部分溶剂,通常是浓缩除去极性溶剂加入量的80~90%。
本发明还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物当中的应用。
本发明还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比,本发明提供了一种新的硝酸铜(II)螯合物,即以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物,以及它的合成方法和应用。申请人通过考察其对多种肿瘤细胞株的抑制作用,结果表明该螯合物表现出比其配体及顺铂更强的抗肿瘤活性,具有较好的潜在药用价值,有望应用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱图;
图3为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图;
图4为本发明实施例1制得的最终产物的X射线单晶结构图;
图5为本发明实施例4制得的最终产物的X射线单晶结构图;
图6为本发明实施例4制得的最终产物的电喷雾质谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1:式(II)所示化合物即1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉(LKL)的合成
1)取100mg 5-甲氧基色胺,溶于40mL四氢呋喃中,搅拌并逐滴加入50μL吡啶-2-甲醛,冰浴搅拌20min,然后加入三氟乙酸220μL,反应约1h后移除冰浴,常温继续反应约1h;采用薄层层析(TLC)跟踪检测反应进度,当反应结束后所得反应物用足量的氨水调节至中性,并使用乙酸乙酯萃取,分离有机相,减压蒸馏,得黄色油状液体,此步骤所的产物不提纯直接用于下一步反应;
2)将黄色油状液体加入到100mL二甲苯中,然后加入200mg 10%Pd/C,升温至140℃,回流反应、隔夜;反应结束后,将反应物过滤,滤饼依次用甲醇、氯仿、乙酸乙酯洗涤10次,收集滤液,将滤液减压旋干,得粗产物,之后上快速液相色谱进行纯化(V乙酸乙酯:V正己烷=3:7),得到黄色晶体(产率约为70%)。
对所得黄色晶体进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和单晶衍射分析,具体波谱特性如下:
(1)核磁共振氢谱和碳谱,其谱图分别如图1和2所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.22(s,1H),8.82~8.74(m,2H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),7.98(d,J=5.1Hz,1H),7.90(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.25(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),3.96(s,J=4.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:157.87,154.08,148.25,138.09,137.44,136.83,135.68,135.30,130.36,122.92,121.41,121.35,118.51,115.36,112.67,103.57,77.30,77.25,77.04,76.79,56.02。
(2)电喷雾质谱,如图3所示,ESI-MS m/z:276.11[M+H]+.
(3)X射线单晶衍射分析,确定其单晶结构如图4所示。
因此,可确定上述黄色固体产物即为1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉,其化学结构式如下式(II)所示:
实施例2:配体LKL的合成
1)取100mg 5-甲氧基色胺,溶于60mL二氯甲烷中,搅拌并逐滴加入60μL吡啶-2-甲醛,均匀搅拌10min后,加入醋酸360μL,常温反应约2h;反应结束后,将所得反应物用足量的氨水调节至中性,并用氯仿萃取分离有机相,减压蒸馏,得黄色油状液体,此步骤所的产物不提纯直接用于下一步反应;
2)将黄色油状液体加入到80mL苯甲醚中,然后加入100mg 10%Pd/C,升温至160℃,回流反应20h;反应结束后,将反应物过滤,依次用氯仿、甲醇、乙酸乙酯洗涤5次,收集滤液,将滤液减压旋干,得粗产物,之后上快速液相色谱进行纯化(V乙酸乙酯:V石油醚=3:7),得到黄色晶体(产率约为55%)。
对所得黄色晶体进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和单晶衍射分析,确定其为目标产物1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉。
实施例3:配体LKL的合成
1)取100mg 5-甲氧基色胺,溶于60mL四氢呋喃中,搅拌并逐滴加入40μL吡啶-2-甲醛,冰浴搅拌15min,然后加入硫酸120μL,反应约1h后移除冰浴,常温继续反应约0.5h;反应结束后所得反应物用足量的氨水调节至碱性,并用乙酸乙酯萃取分离有机相,减压蒸馏,得黄色油状液体,此步骤所的产物不提纯直接用于下一步反应;
2)将黄色油状液体加入到80mL苯甲醚中,然后加入240mg 5%Pd/C,升温至150℃,回流反应24h;反应结束后,将反应物过滤,滤饼依次用甲醇、氯仿、乙酸乙酯依次洗涤8次,收集滤液,将滤液减压蒸馏,得粗产物,之后上快速液相色谱进行纯化(V乙酸乙酯:V石油醚=3:7),得到黄色晶体(产率约为45%)。
对所得黄色晶体进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱和单晶衍射分析,确定其为目标产物1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉。
实施例4:螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]的合成
在一端开口的厚壁硼硅玻璃管中,直接加入0.1mmol配体LKL和0.2mmol三水合硝酸铜,再加入0.5mL由甲醇和二甲基亚砜组成的混合溶剂(甲醇和二甲基亚砜的体积比为5:1);经液氮冷冻后抽至真空,将开口端熔封,然后在80℃条件下充分反应48h;反应结束后,每小时降温5℃,直至降到室温,即有红色片状结晶型固体产物析出。
将上述所得红色产物经电喷雾质谱(如图6所示)及X射线单晶衍射分析(如图5所示)进行结构测定,确定为以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物,即目标螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)],其结构式如下述式(I)所示:
实施例5:螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]的合成
重复实施例4,不同的条件是:
反应温度改为45℃,反应时间为72h;反应结束后,直接冷却(产率75%)。
析出红色粉末经电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定为目标螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]。
实施例6:螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]的合成
重复实施例4,不同的条件是:
极性溶剂改为甲醇和氯仿组成的混合溶剂(甲醇和氯仿的体积比为15:2),反应温度依然为80℃,反应时间为48h;反应结束后,直接冷却(产率86%)。
析出产物经电喷雾质谱和X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定为目标螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]。
实施例7:螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]的合成
分别称取配体LKL 1mmol、三水合硝酸铜2mmol,将配体LKL溶解于20mL甲醇中,将三水合硝酸铜溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中,均匀混合两种溶液;在80℃下反应24h,减压蒸馏除去大部分溶剂(溶剂加入量的80%),冷却至室温,静置,析出红色固体,分离出固体,用水洗涤、干燥,得到红色固体产物(产率80%)。
所得产物经过电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定为目标螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]。
实施例8:螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]的合成
重复实施例7,不同的条件是:
将极性溶剂中N,N-二甲基甲酰胺改为丙酮,其中甲醇和丙酮的体积比为10:1,反应温度为75℃,反应时间为48h(产率78%)。
所得产物经过电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定,确定为目标螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]。
实施例9:螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]的合成
分别称取配体LKL 1mmol、三水合硝酸铜2mmol,将配体LKL和三水合硝酸铜溶解于由10mL甲醇、1mL乙腈和1mL水组成的混合溶剂中,在45℃下反应48h,减压蒸馏除去大部分溶剂(溶剂加入量的80%),冷却至室温,静置,析出红色固体。分离出固体,用水洗涤、干燥,得到红色固体产物(产率70%)。
所得产物经过电喷雾质谱结合X射线单晶衍射分析进行结构测定,确定为目标螯合物[CuII(LKL)(NO3)2(H2O)]。
为充分证明本发明所述的以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物在制药中的用途,申请人对该螯合物及其配体LKL进行了体外抗肿瘤活性实验。
实验例1:以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为配体的硝酸铜(II)螯合物(按照实施例4方法制得)及配体LKL(按照实施例1方法制得)对多种人类肿瘤株进行体外抑制活性实验。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用OS-RC-2(人肾癌细胞)、SK-OV-3(人卵巢腺癌细胞株)、T24(人膀胱癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、NCI-H-460(人大细胞肺癌)、Hep G2(人肝癌细胞)等。
以上细胞株(除OS-RC-2细胞株外)均培养在含10%FBS牛胎血清、1%青链霉素混合液的DMEM培养液内,置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养。OS-RC-2细胞株使用含10%FBS牛胎血清、1%青链霉素混合液的RPMI-1640培养液,其他培养条件一致下进行培养。
2、初筛
将各肿瘤株细胞种于96孔板中,贴壁后更换无血清DMEM,OS-RC-2换RPMI-1640,继续培养12至18小时后加药。本实验所用化合物(纯度均≥95%)配制成200μmol/L中间浓度,取20μL中间浓度化合物溶液,加入已有180μL细胞液的96孔板内,化合物终浓度为20μmol/L。DMSO终浓度≤1%,测试该浓度下化合物对肿瘤细胞生长的抑制程度。凡是抑制率大于50%,且符合光镜下细胞受抑(或受损)的形态变化(如细胞皱缩,破碎,漂浮等)的,判定为初筛有效,求得抑制率结果如下述表1所示。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
将待测化合物以DMSO溶解后,使用无血清培养基稀释中间浓度为200μmol/L,100μmol/L,50μmol/L,25μmol/L,12.5μmol/L,再使用直径d=0.22μm的微孔滤膜过滤除菌,置于4℃下保存。
分别将处于对数生长期的系列肿瘤细胞株以每孔180μL分别接种于96孔板,边缘孔加200μL PBS(磷酸缓冲盐粉剂配制溶液),细胞浓度约为1×104/孔,培养12小时。待细胞贴壁后,更换无血清DMEM,OS-RC-2换RPMI-1640,继续培养12至18小时。配置化合物中间浓度液体,化合物每个浓度平行设置5个复孔,其中DMSO终浓度≤1%;同时设相应的阴性对照组(培养液中只有细胞和等量DMSO,无药物)和空白对照组(培养液中只有等量的药物,无细胞),每组均平行设置5个复孔,药物作用时间为48h。培养结束前4小时每孔加入10μL MTT(5mg/mL PBS),继续培养4h后,倾去培养液,加入DMSO 100μL/孔,平板震荡器振荡7min,使结晶物充分溶解,空白对照组调零,用酶标仪以570nm/630nm双波长测定去除本底光吸收值后的吸光度(A)值,测得抑制率,IC50,其测试结果如以下表2所示。
表1:
表2:
Claims (10)
1.下式(I)所示化合物:
2.权利要求1所述化合物的合成方法,其特征在于:取如下式(II)所示化合物和三水合硝酸铜,溶于极性溶剂中,进行配位反应,即得到目标产物;
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的极性溶剂为甲醇与选自水、丙酮、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或任意两种以上的组合。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法,其特征在于:取式(II)所示化合物和三水合硝酸铜,溶于极性溶剂中,所得混合液于加热条件下反应,反应物除去部分溶剂,静置,析出,分离出固体,即得目标产物。
5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于:反应在45℃至极性溶剂的回流温度范围内进行。
6.根据权利要求2或3所述的合成方法,其特征在于:取式(II)所示化合物和三水合硝酸铜,溶于极性溶剂中,所得混合液置于容器中,经液氮冷冻后抽至真空,熔封,然后于加热条件下反应,得到目标产物。
7.根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于:反应在45~80℃条件下进行。
8.根据权利要求2或3所述的合成方法,其特征在于:所述式(II)所示化合物按下述方法进行制备:以5-甲氧基色胺和吡啶-2-甲醛为原料,加入三氟乙酸进行催化闭环,所得产物再以Pd/C氧化脱氢,即得。
9.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物组合物,其特征在于:含有作为活性成分的权利要求1所述化合物。
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