CN113248547A - 一种亚硝酰钌配合物、亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属亚硝酰钌配合物技术领域，提供一种亚硝酰钌配合物、亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物及其制备方法和应用。该亚硝酰钌配合物的化学式为：[RuCl3(5cqn)(NO)]，其中5cqn为5‑氯‑8‑羟基喹啉。配合物晶体溶于水，加入到人源血清蛋白HSA溶液中，搅拌后4℃冰箱中避光反应2天，洗涤过滤浓缩得到亚硝酰钌配合物和血清蛋白的复合物溶液；亚硝酰钌与血清蛋白的复合物溶液与结晶化试剂溶液混合，结晶得到亚硝酰钌与血清蛋白的复合物晶体。制备所得复合物的结构明确，生物利用度高，避光条件下稳定。可作为有效、定量调控一氧化氮释放的释放剂，应用于溶液体系和细胞体系中。在制备筛选抗肿瘤药物先导化合物和药物载体中的应用。
Description
技术领域
本发明属于亚硝酰钌配合物技术领域，具体涉及一种亚硝酰钌配合物、亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物及其制备方法和应用，更具体地讲，涉及一种以5-氯-8-羟基喹啉（5cqn）为配体的亚硝酰钌配合物，该配合物与人源血清蛋白复合物，及其制备方法和应用。
背景技术
一氧化氮（NO）作为重要的生物信号分子，在心血管系统、神经和免疫系统以及细胞凋亡中发挥关键的调控作用[1-3]。如何调控NO定时和定量地释放具有重要的意义。金属离子与NO的配位结合影响着NO在生物体内的储藏、转运和活性[4, 5]。
亚硝酰钌配合物分子由于特殊的光解离性质以及在生理条件下适当的稳定性，在化学生物学和生物医学领域具有重要的应用价值[6, 7]。但是，实验室合成的一些钌配合物分子在溶液中不稳定，其配体容易被溶剂分子取代，在细胞和生物学体系中代谢吸收效率低，生物利用度低。人血清白蛋白（HSA）是人体中一种最丰富的血浆蛋白质，是天然的内源和外源性分子的转运载体 [8-10]。血清白蛋白和药物分子复合物的构建，在临床治疗中具有重要的应用价值。
参考文献：
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发明内容
本发明的目的在于提供一种亚硝酰钌配合物、亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物及其制备方法和应用。该亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物作为一氧化氮的供体制备在溶液体系和细胞体系中作为一氧化氮的供体中的应用，以及作为制备筛选抗肿瘤药物先导化合物中的应用。
本发明由如下技术方案实现的：一种亚硝酰钌配合物，该亚硝酰钌配合物的化学式为：[RuCl3(5cqn)(NO)]，其中5cqn为5-氯-8-羟基喹啉。其结构式为：
，晶体结构为椭球度图。
制备所述的亚硝酰钌配合物的方法，具体步骤如下：合成[RuCl3(5cqn)(NO)]前体配合物：2 mmol RuCl3NO(H2O)2反应物和等摩尔的5-氯-8-羟基喹啉配体分别溶于20 mL乙醇溶剂，将两者混合85℃加热回流3h，反应结束后加入5mL、摩尔数为RuCl3NO(H2O)2摩尔数4倍的四甲基氯化铵乙醇溶液产生沉淀，冰箱静置一天抽滤，真空干燥得到红褐色固体产物，在1.25 M的氯化镁溶液中缓慢扩散得到 [RuCl3(5cqn)(NO)]-晶体。
利用所述的亚硝酰钌配合物制备亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的方法，具体步骤如下：
（1）制备亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物溶液：[RuCl3(5cqn)(NO)]配合物晶体溶于水，将5倍摩尔量的配合物加入到50 mg/mL人源血清蛋白HSA溶液中，搅拌后在4℃冰箱中避光反应2天，用pH7.5、50 mM的磷酸钠作为缓冲液，30 kD的离心浓缩管洗涤过滤除去未结合的配合物分子，浓缩得到亚硝酰钌配合物和血清蛋白的复合物溶液；
（2）制备亚硝酰钌与血清蛋白的复合物晶体：1.5 μL亚硝酰钌与血清蛋白的复合物溶液与1.5 μL的结晶化试剂溶液混合，用300 μL磷酸钠缓冲溶液做结晶化溶液，悬滴法结晶化得到亚硝酰钌与血清蛋白的复合物晶体。
步骤（2）中所述结晶化试剂溶液为：以体积百分比计：23%的PEG3350，5% DMSO，5%甘油，50 mM磷酸钠缓冲液，pH 7.5。
所制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的应用，所述亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物在制备光调控的一氧化氮释放剂中的应用。
所制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的应用，所述亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物在制备溶液或细胞体系中、一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用。
所制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的应用，所述亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物在制备筛选抗肿瘤药物先导化合物或抗肿瘤的药物载体中的应用。
本发明中，亚硝酰钌配合物的制备中：[RuCl3(qn)(NO)]前体配合物的合成方法参照：Li Q. Xu, et.al. Polyhedron, 2017, 137, 156-164。
所制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白复合物溶液在光照射条件下能够高效地释放一氧化氮，改变光照的时间可以调控一氧化氮的释放量，可以用作光调控的一氧化氮释放剂；可以在溶液和细胞体系中制备一氧化氮的供体的生理调节化合物制剂中应用。也可在制备筛选抗肿瘤药物先导化合物和药物载体中的应用。
本发明合成了一种具有光敏活性的新型亚硝酰钌配合物，制备了一种亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物，测定了其复合物晶体的准确结构。测试了其在溶液和细胞体系中光调控的一氧化氮释放的效果，本发明的配合物结构以及亚硝酰钌配合物与血清蛋白复合物的结构，在国内外尚未见报道。经国际蛋白质结构数据库(PDB)检索，这是首个亚硝酰钌配合物和血清蛋白复合物的结构。
本发明制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白复合物结构明确，生物利用度高，避光条件下稳定。光激发时表现释放一氧化氮的活性，可作为有效、定量调控一氧化氮释放的释放剂，应用于溶液体系和细胞体系中。也可在制备筛选抗肿瘤药物先导化合物和药物载体中的应用。
附图说明
图1为本发明亚硝酰钌配合物的晶体结构图；
图2为本发明亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的晶体结构图；
图3为亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物中的亚硝酰钌配合物的结构和电子密度图；
图4为本发明亚硝酰钌配合物在420 nm（100 mW∙cm-2, A）光照射30 min的NO时间分辨红外谱图；
图5为本发明亚硝酰钌配合物（A）以及亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物（B)在汞灯下照射0 s, 80 s, 120 s, 240 s释放NO的电子自旋共振图谱；
图6为本发明亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物在避光和光照射条件下细胞中一氧化氮成像的激光共聚焦图；
图7为本发明亚硝酰钌配合物(A)以及亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物(B)对肿瘤细胞HeLa细胞生长的抑制率。
具体实施方式
为使本实用新型实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本实用新型实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本实用新型的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本实用新型中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本实用新型保护的范围。
实施例1：亚硝酰钌配合物的制备：
参照文献（Li Q. Xu, et.al. Polyhedron, 2017, 137, 156-164）方法合成[RuCl3(qn)(NO)]前体配合物溶液RuCl3NO(H2O)2。
称量RuCl3NO(H2O)2反应物和5-氯-8-羟基喹啉配体分别溶于乙醇溶剂，2 mmolRuCl3NO(H2O)2反应物和等摩尔的5-氯-8-羟基喹啉配体分别溶于20 mL乙醇溶剂，将两者混合85℃加热回流3 h，反应结束后加入5 mL 、摩尔数为RuCl3NO(H2O)2摩尔数4倍的四甲基氯化铵乙醇溶液产生沉淀，冰箱静置一天后抽滤，真空干燥得到红褐色固体产物。产率约为45%。1H NMR (DMSO-d6): δ 6.91 (1H, d, J = 4.8 Hz, H1), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz,H2), 7.78 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, H3), 8.56 (1H, d, J = 8.4 Hz,H4), 8.79 (1H, d, J = 8.4 Hz, H5). 在1.25 M的氯化镁溶液中通过缓慢扩散法制备了适合X射线结晶学衍射测定的 [RuCl3(5cqn)(NO)]-晶体，测定解析所得晶体结构如图1的晶体结构椭球度图所示。
实施例2：制备亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物：
（1）称取 [RuCl3(5cqn)(NO)]前体配合物溶于水，将5倍摩尔量的配合物加入到人源血清蛋白（HSA）溶液中，轻微搅拌后避光在4℃冰箱中反应2天，用缓冲液（50 mM磷酸钠，pH 7.5）和30 kD的离心浓缩管洗涤过滤、浓缩得到0.6 mM的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物溶液。
（2）制备亚硝酰钌与血清蛋白复合物晶体：用300 μL、23% PEG3350、pH 7.5、50 mM磷酸钠缓冲溶液做结晶化溶液，1.5 μL 亚硝酰钌和血清蛋白复合物与1.5 μL的结晶化试剂溶液混合作为悬滴样品，在18℃恒温箱中静置一周，悬滴法结晶化制备得到亚硝酰钌和血清蛋白复合物晶体，利用上海光源测定收集了2.4埃的衍射数据，解析获得其原子分辨率的结构，如图2所示。亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的晶体结构由三个结构域组成：结构域I（蓝色），结构域II（红色），结构域III（绿色）。由图可见一个亚硝酰钌配合物分子，结合于血清蛋白分子的结构域I区域，位点为IB1。
（3）由测定的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的电子密度图和测定解析的亚硝酰钌配合物的结构可知，[RuCl3(5cqn)(NO)]-配合物与血清蛋白结合后，5cqn配体与金属钌的配合发生了变化，得到了一种NO对位是N原子配位、NO顺位是O原子配位的新型配合物。如图3所示。由所测定的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物晶体结构中的亚硝酰钌配合物的结构可知，[RuCl3(5cqn)(NO)]-配合物与血清蛋白结合后，5cqn配体与金属钌的配合发生了变化，NO对位是N原子配位，NO顺位是O原子配位的新型配合物。
实施例3：在溶液体系中光激发释放一氧化氮的测定
利用时间分辨红外光谱和电子自旋共振光谱测定了亚硝酰钌配合物和血清蛋白复合物在溶液体系中的NO释放能力。
5 mg亚硝酰钌配合物溶解于500 uL氘代DMSO，将其装在CaF2窗口组成的红外样品池中，在氙灯(HSX-F300)以及420 nm(0.1 W∙cm-2)波长下照射样品，测量波长为1750 ~1950 cm-1，分辨率为4 cm-1。
将5 mM配合物与5 mM NO捕捉剂Fe(MGD)2混合，或5 mM配合物+1 mM血清蛋白和5mM NO捕捉剂Fe(MGD)2混合，将其定量转移到石英毛细管，分别记录3400到3500 G的光谱。测定结果见图4和图5，由图4可见随着光照时间的增加，亚硝酰钌配合物中NO的振动峰逐渐减弱，表明配合物的解离和NO的释放。增加光照射的时间，可以提高NO的释放量。
图5为亚硝酰钌配合物（A）以及亚硝酰钌配合物和血清蛋白复合物（B)在汞灯下照射0 s, 80 s, 120 s, 240 s释放NO的电子自旋共振图谱。由图可见无光照时，观测不到NO自由基的信号，光照后产生明显的NO自由基的信号，随着光照时间的增加，产生NO自由基的信号不断增强。对于单独配合物80 s后达到最高值，然后随着光照时间增加生成NO自由基的信号明显降低。
对于配合物与血清蛋白的复合物，随着光照时间增加生成NO自由基的信号不断增加，配合物与血清蛋白的复合物与单独配合物分子相比可以稳定地释放NO并释放更多的NO自由基。
由图4和5可见，光照可以诱导NO的释放，改变光照射的时间，可以调控NO释放的速度和释放量。从而达到定量调控NO释放的目的。5 mM配合物与1 mM血清蛋白结合后，可以促进NO的释放，明显提高NO的释放量。
实施例4：在细胞体系中光激发释放一氧化氮的测定
首先将人宫颈癌细胞(HeLa)细胞接种在荧光成像皿中，37℃、5%二氧化碳培养箱12 h；然后用PBS洗涤细胞两次, 5.0 μM NO选择性荧光探针DAX-J2处理细胞，37℃温育30分钟；之后用20 μM配合物和20 μM配合物与血清蛋白的复合物分别处理细胞，37℃温育20分钟；最后再用PBS洗涤细胞两次, 420 nm波长下的LED灯照亮5和15分钟。每次曝光后，在激光共聚焦荧光成像系统下立即对其进行成像分析。
图6为用LED灯(0.3 A, 420 nm)照射DAX-J2 (A)，DAX-J2 +亚硝酰钌配合物(B)，DAX-J2 +亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物(C)，0、5、15分钟后的HeLa细胞的激光共聚焦图。激发波长：561 nm，发射波长：579-701 nm，标尺：20 μm。DAX-J2为NO选择性细胞荧光成像探针。
由图可见无光照时，或者无配合物时，细胞中观测不到或者只能观测到很弱的NO荧光信号，光照后产生明显的NO荧光信号，光照可以诱导配合物在细胞中NO的释放。配合物与血清蛋白的复合物比单独配合物分子在细胞NO的荧光信号更强。显然，光照可以诱导配合物在细胞中NO的释放。配合物与血清蛋白的复合物（C）比单独配合物分子（B）更有效。
实施例5：对肿瘤细胞HeLa细胞生长的抑制
使用标准CCK-8法测定亚硝酰钌配合物以及亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物对肿瘤细胞宫颈癌HeLa细胞生长的影响。
将细胞接种于96孔细胞培养板1和板2（参照和每种配合物都重复5孔以取平均值，每个孔细胞个数基本相同）。在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。将待测定的亚硝酰钌配合物样品母液，用含10%胎牛血清的DMEM培养基稀释。吸出各孔中的培养基，将只加入培养基（100 μL）的孔作为对照孔，然后加入不同浓度(0, 50, 100, 150, 200 μM)含配合物样品的培养基溶液到相应孔中。在37℃，5％CO2培养箱中培养2小时后，取出细胞培养板2，用LED灯平均照射0.5 h，然后放入培养箱中继续培养21.5 h，板1连续培养24 h。
培养完成后，加入CCK-8溶液（100 μL，1 mg/mL）到各孔中，继续培养3小时。最后在波长为450 nm的酶标仪上测定各孔的吸光度，计算培养HeLa细胞抑制率。
按照同样的方法，加入不同浓度（0, 50, 100, 150, 200 μM）的含亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物样品的培养基溶液到相应孔中。然后培养相同的时间，用酶标仪测定各孔的吸光度，计算培养宫颈癌细胞细胞(HeLa)抑制率。结果如图7所示。
由图7可见，配合物对HeLa细胞生长表现一定的抑制活性（IC50为90 μM)，配合物与血清蛋白的复合物也具有抑制肿瘤细胞生长的活性（IC50值为130 uM），光照有利于进一步提高对肿瘤细胞生长的抑制。亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物可在制备筛选抗肿瘤药物先导化合物中的应用，也可在制备抗肿瘤药物载体中的应用。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本实用新型的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本实用新型进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本实用新型各实施例技术方案的范围。
Claims (7)
1.一种亚硝酰钌配合物，其特征在于：该亚硝酰钌配合物的化学式为：[RuCl3(5cqn)(NO)]，其中5cqn为5-氯-8-羟基喹啉；其结构式为：
，晶体结构为椭球度图。
2.制备权利要求1所述的亚硝酰钌配合物的方法，其特征在于：具体步骤如下：合成[RuCl3(5cqn)(NO)]前体配合物：2 mmol RuCl3NO(H2O)2反应物和等摩尔的5-氯-8-羟基喹啉配体分别溶于20 mL乙醇溶剂，将两者混合85℃加热回流3 h，反应结束后加入5 mL 、摩尔数为RuCl3NO(H2O)2摩尔数4倍的四甲基氯化铵乙醇溶液产生沉淀，冰箱静置一天抽滤，真空干燥得到红褐色固体产物，在1.25 M的氯化镁溶液中缓慢扩散得到 [RuCl3(5cqn)(NO)]-晶体。
3.利用权利要求1所述的亚硝酰钌配合物制备亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的方法，其特征在于：具体步骤如下：
（1）制备亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物溶液：[RuCl3(5cqn)(NO)]配合物晶体溶于水，将5倍摩尔量的配合物加入到50 mg/mL人源血清蛋白HSA溶液中，搅拌后在4℃冰箱中避光反应2天，用pH 7.5、50 mM的磷酸钠作为缓冲液，30 kD的离心浓缩管洗涤过滤除去未结合的配合物分子，浓缩得到0.6 mM亚硝酰钌配合物和血清蛋白的复合物溶液；
（2）制备亚硝酰钌与血清蛋白的复合物晶体：1.5 μL亚硝酰钌与血清蛋白的复合物溶液与1.5 μL的结晶化试剂溶液混合，用300 μL磷酸钠缓冲溶液做结晶化溶液，悬滴法结晶化得到亚硝酰钌与血清蛋白的复合物晶体。
4.根据权利要求3所述的利用亚硝酰钌配合物制备亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的方法，其特征在于：步骤（2）中所述结晶化试剂溶液为：以体积百分比计：23%的PEG3350，5% DMSO，5% 甘油，50 mM磷酸钠缓冲液，pH 7.5。
5.权利要求3所制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的应用，其特征在于：所述亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物在制备光调控的一氧化氮释放剂中的应用。
6.权利要求3所制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的应用，其特征在于：所述亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物在制备溶液或细胞体系中、一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用。
7.权利要求3所制备的亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物的应用，其特征在于：所述亚硝酰钌配合物与血清蛋白的复合物在制备筛选抗肿瘤药物先导化合物或抗肿瘤的药物载体中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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