CN113387984B - 含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明提供的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物为全新结构类型的钌化合物，该配合物对肝细胞癌的抑制活性较好，与顺铂相当，可作为先导化合物使用，为以钌为核心的多靶点创新抗肝细胞癌药物的研究提供了更多选择。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用。
背景技术
以钌为核心的治疗剂是候选抗癌化合物中非常有前途的一类化疗剂，它呈现出良好的生物学特性，并且是铂类治疗剂的较好的辅助品。在过去的几十年，钌治疗剂已成功进入到临床研究，它们的抗肿瘤机理也已被报道。作为抗癌试剂，以钌为核心的试剂是可供选择的魅力分子，因为它们的不同作用方式，以及具有铂治疗试剂所没有的一些优点。钌化合物所具有的优良特点包括：i)对耐铂类试剂的细胞株有活性；ii)副作用低，源于相对于正常细胞，对癌细胞具有高选择性作用；iii)对肿瘤组织的高选择性作用会引起被肿瘤细胞选择性吸收而不被正常组织吸收；iv)可以模拟铁的作用方式同一些生物分子结合。一些钌试剂是临床开发当中极好的候选物，这源于它们的低细胞毒性和基因毒性、配体交换时不同的动力学特性、不同的转运作用机理以及高生物活性。
关于金属钌中心结合生物活性配体，两者发挥协同作用提高配体生物活性的例子目前已有多篇报道，在临床实践中，联合治疗是一个公认的概念，多因素疾病中许多例子采用联合药物或多靶点药物可以得到更成功的治疗。联合化疗治疗多种癌症的成功无疑起到了一定的作用，然而联合化疗有其局限性，因为每种药物都有其自身的药代动力学特征，因此整个治疗方案很难控制。而用于攻击多种生物靶点的药物(即多靶点药物)可以克服这一缺点。肝细胞癌为复杂、多因素疾病，由多个生化过程控制，病情进展快且致命，采用安全性、疗效较优的多靶点药物来治疗是较好的治疗策略。目前，现有抗肝细胞癌的药物仅有索拉菲尼(sorafenib)，它是被批准用于治疗晚期肝细胞癌药物，但其治疗效果远不理想，它延长寿命的平均时间仅为2.8个月，并产生一系列副作用。因此还需继续发现安全性、疗效较优的抗肝细胞癌化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用，本发明提供的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物是一种潜在的多靶点药物，对肝细胞癌有良好的抑制活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物，具有式Ⅰ所示结构：
优选的，所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物为晶体化合物，属于三斜晶系；空间群为P-1；晶胞参数为：
α＝107.3570(10)°，β＝100.2960(10)°，γ＝114.7460(10)°；单胞体积为/>
优选的，所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的代表性键距和键角如表1所示：
表1含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的代表性键距和键角
本发明还提供了上述技术方案所述的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的制备方法，包括如下步骤：
将盐酸二甲双胍、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、氢氧化钾和水混合，进行配体置换反应，得到含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物。
优选的，所述配体置换反应后还包括结晶，所述结晶的温度为3～5℃，时间为9～11天。
优选的，所述结晶后，还包括如下步骤：将所述结晶所得晶体进行甲醇洗涤和干燥。
优选的，所述配体置换反应的温度为室温，时间为25～35min。
优选的，所述盐酸二甲双胍和二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体的摩尔比为2:1。
优选的，所述盐酸二甲双胍和氢氧化钾的摩尔比为1:3.5～4.5。
本发明还提供了上述技术方案所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物制备抗肝细胞癌药物中的应用。
本发明提供了一种含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物，该配合物以钌为中心，该配合物对肝细胞癌具有选择性抑制活性，其抗肝细胞癌的活性与顺铂相当，可作为抗肝细胞癌先导化合物使用，为以钌为核心的多靶点创新抗肝细胞癌药物的研究提供了更多选择。
附图说明
图1为本发明所得含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的红外光谱图；
图2为本发明所得含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的晶体结构图。
具体实施方式
本发明提供了一种含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物，具有式Ⅰ所示结构：
在本发明中，所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物优选为晶体化合物，优选属于三斜晶系，其晶体参数优选包括：空间群为P-1，晶胞参数为：
α＝107.3570(10)°，β＝100.2960(10)°，γ＝114.7460(10)°，单胞体积为/>
在本发明中，所述的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的代表性键距和键角优选如表1所示：
表1含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的代表性键距和键角
本发明还提供了上述技术方案所述的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的制备方法，包括如下步骤：
将盐酸二甲双胍、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体([Ru(Cym)Cl2]2)、氢氧化钾和水混合，进行配体置换反应，得到含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物。
在本发明中，将原料混合后，盐酸双甲二胍中的盐酸被氢氧化钾中和，产生脱质子二甲双胍，并与钌前体(二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体)发生配体置换反应，从而得到了中性配合物，即含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物。该反应式如式(1)所示：
在本发明中，所述盐酸二甲双胍和二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体的摩尔比优选为2:1，所述盐酸二甲双胍和氢氧化钾的摩尔比优选为1:3.5～4.5，更优选为1:4。
在本发明中，所述水优选为蒸馏水，所述水作为溶剂使用，本发明对所述水的用量没有特殊限定，在本发明实施例中，所述盐酸二甲双胍与水的用量比优选为1mmol:15～25mL，更优选为1mmol:20mL。
在本发明中，所述配体置换反应的温度优选为室温，即不需要额外的加热或冷却，时间优选为25～35min，更优选为30min；所述配体置换反应过程中优选维持搅拌，本发明对所述搅拌的转速没有特殊限定，能够使反应均匀进行即可。
在本发明中，所述配体置换反应后优选还包括结晶，所述结晶的温度优选为3～5℃，更优选为4℃，时间优选为9～11天，更优选为10天。
在本发明中，所述结晶后，优选还包括如下步骤：将所述结晶所得晶体进行甲醇洗涤和干燥。在本发明中，所述甲醇洗涤可将所述晶体表面的杂质去除，且甲醇易挥发，在室温即可干燥。本发明对所述甲醇洗涤的方法没有特殊限定，常规的方法均可，如冲洗；本发明对所述干燥的方法没有特殊限定，能够得到恒重的产品即可，在本发明实施例中，优选采用室温晾干的方式进行干燥。
本发明还提供了上述技术方案所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物在制备抗肝细胞癌药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将盐酸二甲双胍(330mg，2mmol)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(613mg，1mmol)、氢氧化钾(448mg，8mmol)和蒸馏水(40mL)混合，在室温下搅拌反应30min，反应液变为暗红色，然后将所得反应液在冰箱(4℃)中结晶10天，将结晶所得晶体用甲醇冲洗后室温晾干，得到含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物(483mg，收率65％)，简称为配合物。
采用核磁表征本实施例所得配合物，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(d,J＝6.08Hz,4H),5.68(d,J＝6.08Hz,4H),5.45(s,4H),5.06(s,2H),2.94(s,12H),2.78–2.67(m,2H),2.15(s,6H),1.15(d,J＝6.88Hz,12H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.56,158.27,109.15,104.58,87.57,86.49,37.85,29.76,22.00,17.53；IR(KBr)νmax(cm-1):3340.0,3277.8,3199.79,3154.55,2961.25,2925.46,2868.92,1616.76,1584.14,1492.64,1430.84,1402.26,1302.62,1215.36,1109.89,1025.15,865.18,802.71,774.89,706.46,671.38,520.31,470.44。
测试本实施例所得配合物的红外光谱谱图如图1所示，具体数据如下：
IR(KBr)νmax(cm-1):3340.0,3277.8,3199.79,3154.55,2961.25,2925.46,2868.92,1616.76,1584.14,1492.64,1430.84,1402.26,1302.62,1215.36,1109.89,1025.15,865.18,802.71,774.89,706.46,671.38,520.31,470.44。
由图1和上述数据可知，在3100～3500cm-1范围出现的信号峰，归为N-H键伸缩振动峰(分子间或分子内的氢键可能与NH的伸缩振动峰重叠，导致该峰为一宽峰)；在1400～1700cm-1范围出现的一组强峰，归为C＝N伸缩振动和NH弯曲振动信号峰；1320～1220cm-1范围出现的信号峰，归为环振动信号峰(说明螯合环形成)。
通过单晶衍射得到本实施例所得含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的晶体结构图(为了简洁，省略了水)，如图2所示，检测条件为Mo靶，Kα射线，波长
收集单晶衍射所得配合物的代表性键距和键角，结果如表1所示，晶体结构数据和精修参数如表2所示。/>
表1含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的代表性键距和键角
表2实施例1所得配合物的晶体结构数据和精修参数
由以上核磁数据、红外光谱数据和单晶衍射结果分析可知，本实施例所得产物具有式Ⅰ所示结构：
活性测试
采用MTT法测试实施例1所得配合物的体外对4种人癌细胞株(HepG-2(肝细胞癌，HCC)、A549(肺癌)、Hela(宫颈)、MCF-7(乳腺癌))的抑制活性，并以临床用药顺铂为对照，具体如下：
将癌细胞培养至对数期，0.25％Trypsin-EDTA消化收集细胞并计数，以细胞数8000个/孔，体积200μL接种于96孔细胞培养板，贴壁过夜后，依次用培养基稀释化合物进行上样，对所有样品进行梯度筛选，设有5个浓度梯度(1000，500，250，125，62.5，0μg/mL)，每个浓度设6个平行孔。CO2培养箱孵育48h后，加入终浓度为0.5mg/mL的MTT，再孵育4h后，轻轻吸去上清液，加入150μL/孔DMSO，振荡至充分溶解，酶标仪490nm检测并记录各孔吸光值(简写为OD值)。抑制率按照以下计算公式计算：
抑制率％＝(化合物组平均OD值-对照组平均OD值)/对照组平均OD值×100％
使用SPSS软件进行回归分析计算IC50值，实验重复3次，IC50值最终结果以3次实验平均值±SD值表示。结果如表3所示。由表3可知本发明所提供的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物对A549(肺癌)、Hela(宫颈)和MCF-7(乳腺癌)三种癌细胞的抑制活性不明显，但对HepG-2(肝细胞癌，HCC)有明显的抑制活性，与顺铂相当，说明本发明所提供的配合对肝细胞癌具有选择抑制性。
表3实施例1所得配合物与顺铂对四种癌细胞的IC50值
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物，其特征在于，该配合物为晶体化合物，属于三斜晶系；空间群为P-1；晶胞参数为：
α＝107.3570(10)°，β＝100.2960(10)°，γ＝114.7460(10)°；单胞体积为/>
3.根据权利要求1或2所述的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物，其特征在于，该配合物的代表性键距和键角如下表所示：
4.权利要求1～3任一项所述的含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将盐酸二甲双胍、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、氢氧化钾和水混合，进行配体置换反应，得到含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述配体置换反应后还包括结晶，所述结晶的温度为3～5℃，时间为9～11天。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述结晶后，还包括如下步骤：将所述结晶所得晶体进行甲醇洗涤和干燥。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述配体置换反应的温度为室温，时间为25～35min。
8.根据权利要求4～7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体的摩尔比为2:1。
9.根据权利要求4～7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和氢氧化钾的摩尔比为1:3.5～4.5。
10.权利要求1～3任一项所述含去质子二甲双胍配体的对称双核钌配合物在制备抗肝细胞癌药物中的应用。
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| 含硫配体有机钌化合物的合成、结构及性质研究;吴芳辉;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（博士）工程科技I辑》(第08期);全文 * |
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