CN102382144A - 一种具有抗肿瘤活性的铂(ⅱ)配合物 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的铂(ⅱ)配合物 Download PDF

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普绍平
丛艳伟
彭娟
缪祥宏
王庆琨
何键
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Abstract

本发明公开了一种新型的铂(II)抗癌配合物及其制备方法，以氯离子(Cl-)作离去基团，以CH3CH(NH2)CH3(异丙胺)和NH3(氨)为载体，本发明以三氯氨铂酸钾为起始原料在一定条件下反应，经取代、水解、减压浓缩、重结晶，得到顺式-二氯-氨基，异丙胺基合铂(II)铂配合物，其结构为：

Description

一种具有抗肿瘤活性的铂(Ⅱ)配合物
技术领域
本发明涉及一种新型的铂(II)配合物及其制备方法，属配位化学范畴。 
背景技术
铂类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿瘤的选择性好。自1979年第一个铂类药物顺铂问世以来至今已有7个铂类抗肿瘤药物成功上市，其中有3个药物(顺铂、卡铂和奥沙利铂)在全球广泛应用，其余4个药物(奈达铂、洛铂、庚铂和米铂)在亚洲部分地区得以上市应用。但是由于在临床应用中存在着一些缺陷，例如较严重的毒副作用、抗肿瘤谱窄、水溶性较差和交叉耐药性等，因而促使人们设计和研究新的具有更高活性和低毒性的铂类抗癌药物。最近十几年来，基于对铂抗肿瘤药物耐药机理的深入研究，人们合成了大量的新型铂类配合物，如含有生物活性基团的铂(II)配合物，具有空间位阻的铂(II)配合物，含硫原子配位的铂(II)配合物，多核铂(II)配合物和具有口服活性的铂(IV)类配合物等。这些具有新型结构的铂类化合物突破了顺铂类经典构效关系的框架，为合成新的铂类抗肿瘤药物拓展了渠道。 
发明内容
本发明的目的为提供一个新的具有抗肿瘤活性的铂(II)配合物，及其制备方法，该配合物为顺式-二氯-氨基，异丙胺基合铂(II)，其结构式为： 
本发明以三氯氨铂酸钾为起始原料，以氯离子(Cl-)作离去基团，以 CH3CH(NH2)CH3(异丙胺)和NH3(氨)为载体，在一定条件下反应，经取代、水解、减压浓缩、重结晶，得到顺式-二氯-氨基，异丙胺基合铂(II)铂配合物，结构式如上，并经过红外光谱、紫外光谱、核磁氢谱、核磁碳谱、元素分析和质谱确定其结构。经过MTT法研究本发明的铂(II)配合物对白血病HL-60，肝癌SMMC-7721，肺癌A-549，乳腺癌MCF-7，结肠癌SW480肿瘤细胞的体外抗抗癌活性。 
具体实施方式
下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。 
发明采用的试剂及材料： 
1.三氯氨铂酸钾K[Pt(NH3)Cl3]，分子量为357.6自制，＞98％。 
2.碘化钾KI，市售，分析纯。 
3.氯化钾KCl，市售，分析纯，＞99％。 
4.异丙胺CH3CH(NH2)CH3，市售，分析纯。 
5.硝酸银AgNO3，市售，分析纯。 
实施例1 
①称取三氯氨铂酸钾(3.0g，10.9mmol)加入纯化水40ml，搅拌溶解后用布氏漏斗过滤，得橙红色澄清滤液1； 
②称取碘化钾(2.9g，17.47mmol)于100ml烧杯中，用适量纯化水溶解后滴加入反应①的滤液1中，水浴恒温加热约45℃，磁力搅拌反应30min； 
③量取异丙胺(0.8ml，)用纯化水稀释后慢慢滴加入②的反应液中，立即有黄色沉淀生成，反应45min后取出静置2h，过滤，沉淀用纯化水洗至中性，再用无水乙醇洗两次，烘干(50℃)，得关键中间体1Pt(NH2CH(CH3)2)NH3)ICl，称重1.9g， Pt％＝45.12％，理论Pt％＝45.00％。 
④将关键中间体1Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)ICl(1.9g，4.38mmol)加水搅拌溶解(50℃)； 
⑤称取硝酸银(1.3g，7.65mmol)用适量纯化水溶解后加入反应④中，水浴恒温约50℃反应60min，检查Ag+不过量，取出静置冷却后过滤，滤液2静置过夜； 
⑥将⑤所得滤液2再次过滤，将所得淡黄绿色清亮滤液置250ml烧杯中，称取氯化钾(0.8g，10.7mmol)(用适量纯化水溶解后)加入滤液中，水浴恒温约50℃反应2h，将反应液浓缩后有黄绿色晶体析出，静置10min后过滤，滤液浓缩后再过滤，滤饼用无水乙醇洗2次，得目标化合物Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)Cl2粗品，干燥(50℃)，称重0.90g，产率56.30％。 
⑦将Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)Cl2粗品(0.90g，2.46mmol)加入沸酸水(0.3％HCl)30ml中，不断搅拌使粗品溶解后迅速趁热过滤，将滤液倒入烧杯放在冰水中迅速搅拌，有少量晶体析出，静置30min后过滤，滤液浓缩后再过滤，醇洗2次，干燥(50℃)，称重0.60g，收率66.67％。 
实施例2 
①称取三氯氨铂酸钾(3.0g，10.9mmol)加入纯化水40ml，搅拌溶解后用布氏漏斗过滤，得橙红色澄清滤液1； 
②称取碘化钾(2.9g，17.47mmol)于100ml烧杯中，用适量纯化水溶解后滴加入反应①的滤液1中，水浴恒温加热约45℃，磁力搅拌反应30min； 
③量取异丙胺(0.8ml，)用纯化水稀释后慢慢滴加入②的反应液中，立即有黄色沉淀生成，反应45min后取出静置2.5h，过滤，沉淀用纯化水洗至中性，再用无水乙醇洗两次，烘干(50℃)，得关键中间体Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)ICl，称重2.1g，Pt％＝45.09％，理论Pt％＝45.00％。 
④将Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)ICl(2.1g，4.84mmol)加水搅拌溶解(50℃)； 
⑤称取硝酸银(1.47g，8.65mmol)用适量纯化水溶解后加入反应④中，水浴恒温约50℃反应60min，检查Ag+不过量，取出静置冷却后过滤，滤液2静置过夜； 
⑥将⑤所得滤液2再次过滤，将所得淡黄绿色清亮滤液置250ml烧杯中，称取氯化钾(0.8g，1o.7mmol)(用适量纯化水溶解后)加入滤液中，水浴恒温约50℃反应2h，将反应液浓缩后有黄绿色晶体析出，静置10min后过滤，滤液浓缩后再过滤，滤饼用无水乙醇洗2次，得目标化合物Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)Cl2粗品，干燥(50℃)，称重1.0g，产率60.41％。 
⑦将Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)Cl2粗品(1.0g，2.92mmol)加入沸酸水(0.3％HCl)40ml中，不断搅拌使粗品溶解后迅速趁热过滤，将滤液倒入烧杯放在冰水中迅 
速搅拌，有少量晶体析出，静置40min后过滤，滤液浓缩后再过滤，醇洗2次，干燥(50℃)，称重0.65g，收率65.00％。 
实施例3 
①称取三氯氨铂酸钾(3.0g，10.9mmol)加入纯化水40ml，搅拌溶解后用布氏漏斗过滤，得橙红色澄清滤液1； 
②称取碘化钾(2.9g，17.47mmol)于100ml烧杯中，用适量纯化水溶解后滴加入反应①的滤液1中，水浴恒温加热约45℃，磁力搅拌反应30min； 
③量取异丙胺(0.8ml，)用纯化水稀释后慢慢滴加入②的反应液中，立即有黄色沉淀生成，反应45min后取出静置2h，过滤，沉淀用纯化水洗至中性，再用无水乙醇洗两次，烘干(50℃)，得关键中间体Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)ICl，称重1.9g，Pt％＝45.12％，理论Pt％＝45.00％。 
④将Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)ICl(1.9g，4.38mmol)加水搅拌溶解(50℃)； 
⑤称取硝酸银(1.4g，8.23mmol)用适量纯化水溶解后加入反应④中，水浴恒温约50℃反应60min，检查Ag+不过量，取出静置冷却后过滤，滤液2静置过夜； 
⑥将⑤所得滤液2再次过滤，将所得淡黄绿色清亮滤液置250ml烧杯中，称取 氯化钾(0.8g，10.7mmol)(用适量纯化水溶解后)加入滤液中，水浴恒温约50℃反应2h，将反应液浓缩后有黄绿色晶体析出，静置10min后过滤，滤液浓缩后再过滤，滤饼用无水乙醇洗2次，得目标化合物Pt(NH2CH(CH3)2)NH3)Cl2粗品，干燥(50℃)，称重0.96g，产率64.09％。 
⑦将Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)Cl2粗品(0.96g，2.81mmol)加入沸酸水(0.3％HCl)35ml中，不断搅拌使粗品溶解后迅速趁热过滤，将滤液倒入烧杯放在冰水中迅速搅拌，有少量晶体析出，静置30min后过滤，滤液浓缩后再过滤，醇洗2次，干燥(50℃)，称重0.62g，收率64.58％。 
元素分析(EA)理论值：C(％)10.53；H(％)3.53；N(％)8.19；Pt(％)57.02 
实测值：C(％)11.01；H(％)3.58；N(％)8.23；Pt(％)56.27 
紫外-可见光谱(UV)205nm(C-NH2) 
红外光谱 
Figure BDA0000085238880000051
3208(N-H)1576(s，vNH2)2960，2880(m，vCH2) 
核磁共振1H-NMR(DMSO)δH1.16(d，J＝6.4，6H)，δH2.93(m，H)，δH4.76N-H 13C-NMR(DMSO)δC23.12(-CH3) 
质谱(ESI-MS)[M+Na]+＝365(100％)，[M+Na]+＝707(200％) 
本发明的配合物抗肿瘤活性 
以顺铂和奥沙利铂作为阳性对照，采用MTT方法测定所发明的化合物对白血病HL-60，肝癌SMMC-7721，肺癌A-549，乳腺癌MCF-7，结肠癌SW480肿瘤细胞生长的抑制作用。 
实验方法： 
1.接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔5000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，贴壁细胞提前12小时接种培养。 
2.加入待测化合物溶液(固定浓度40μM初筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50％附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛)，每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。 
3.显色：37摄氏度培养48小时后，每孔加MTT溶液20μl。继续孵育4小时，终止培养，吸弃孔内培养上清液，每孔加200μl的SDS溶液(10％)，过夜孵育(温度37℃)，使结晶物充分融解。 
4.比色：选择595nm波长，酶联免疫检测仪(Bio-Rad 680)读取各孔光吸收值，记录结果，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。 
表2配合物对人的五种癌细胞的体外活性数据 
从表2可见，本发明配合物对人的白血病细胞株HL-60，肝癌细胞株SMMC-7721，乳腺癌细胞株MCF-7和结肠癌细胞株SW480的生长增殖有明显的抑制作用，活性均明显高于奥沙利铂，其中肺癌细胞株A-549和乳腺癌细胞株MCF-7的活性甚至略高于顺铂，白血病细胞株HL-60，肝癌细胞株SMMC-7721，乳腺和结肠癌细胞株SW480的活性与顺铂相当，因此本发明的化合物体外抗肿瘤活性明显优于临床上广泛使用的抗癌药物顺铂和奥沙利铂。 

Claims (10)

1.一种铂(II)配合物，其化学名称为顺式-二氯-氨基，异丙胺基合铂(II)，其结构式为：
Figure FDA0000085238870000011
2.权利要求1所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于：合成工艺技术路线和如下：
Figure FDA0000085238870000012
3.如权利要求2所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于K[Pt(NH3)Cl3]∶KI物质的量比为1∶2。
4.如权利要求2所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于K[Pt(NH3)Cl2I]∶CH3CH(NH2)CH3物质的量比为1∶1。
5.如权利要求2所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)ICl∶AgNO3物质的量比为1∶2。
6.如权利要求2所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于顺式-羟基- 氨基，异丙胺基合铂(II)溶液∶KCl的物质的量比为1∶2。
7.如权利要求2所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于K[Pt(NH3)Cl3]与KI的反应时间为30～60min，反应温度为30～60℃。
8.如权利要求2所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于K[Pt(NH3)Cl2I]与CH3CH(NH2)CH3物质的量反应时间为1-2h，反应温度为30-60℃。
9.如权利要求2所述的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于Pt(NH2CH(CH3)2)(NH3)ICl与AgNO3反应时间为2-4h，反应温度为40-80℃；顺式-羟基-氨基，异丙胺基合铂(II)溶液与KCl反应的温度为40-65℃，反应时间为2-5h。
10.权利要求1所述的铂(II)配合物在制备治疗白血病HL-60、肝癌SMMC-7721、肺癌A-549、乳腺癌MCF-7或结肠癌SW480肿瘤细胞药物中的应用。 
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