CN107629089B - 高活性的他克林-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高活性的他克林‑铂(II)配合物及其合成方法和应用，涉及医药技术领域。旨在提供六种结构新颖的高活性的他克林‑铂(II)配合物，其化学结构式如下式1‑6所示：本发明所述的高活性的他克林‑铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是高活性的他克林-铂(II)配合物及其合成方法和应用。
背景技术
1978年FDA批准顺铂为临床使用的第一代金属铂类抗肿瘤药物(Rosenberg,B.；etal.Nature,1965,205:698-699.)，但因严重的毒副作用而限制了其在临床上的应用。随着经济的发展,生活方式的改变，癌症患病率越来越高，严重威胁着人类的生命和健康。虽然，目前已合成的铂类抗肿瘤药物都具有一些抗肿瘤活性，但是疗效优于顺铂的药物鲜有发现，因此，铂类抗肿瘤药物的设计与开发上需要在传统的思路上进行创新和突破。
此外，他克林是美国FDA批准上市的用于治疗轻到中度老年痴呆的第一个乙酰胆碱酯酶抑制剂(Parnetti,L.；et al.Drugs,1997,53:752-768.)。目前已在美国、德国、委瑞内拉、法国、西班牙、意大利、墨西哥、加拿大、瑞士、新西兰、瑞典、阿根廷、澳大利亚、智利等国上市，是世界上使用最广的治疗AD的临床药物之一(李加荣,等.中国药物化学杂志,2003,13:51-56.)。从结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体；且还尚未见有以他克林及其衍生物的铂(II)配合物的合成方法和应用的相关报道。
发明内容
针对上述不足，本发明旨在提供六种结构新颖的高活性的他克林-铂(II)配合物。
为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是这样的：高活性的他克林-铂(II)配合物，其化学结构式如下式1-6所示：
一种如上所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，所述配合物1的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将他克林和二氯·二甲基亚砜合铂(II)(二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II))按照物质的量之比为2：1～0.5：1称取混合，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤2：将混合溶液于37～75℃条件下反应8～24h，得反应液；
步骤3：将所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得黄色目标产物配合物。
其合成路线如下：
其中，步骤1所述的极性溶剂为甲醇、乙腈或乙醇分别与二甲基亚砜的混合液。
其中，所述的极性溶剂的用量为：每1mmol二氯·二甲基亚砜合铂(II)使用20～80ml极性溶剂。在具体的溶解步骤中，可将二氯·二甲基亚砜合铂(II)和他克林分别用极性溶剂溶解，混合在一起反应；也可将他克林和二氯·二甲基亚砜合铂(II)混合后再加极性溶剂。
所述的步骤2的产率为80.6％～97.3％。
上述步骤1～3合成的产物一般以固体(黄色晶体)的形式大量生成，如果步骤1中溶剂对产物的溶解性较好或极性溶剂加入的量较大时，则反应后的黄色溶液可能呈澄清状态，此时可将反应后溶液通过减压蒸馏以除去部分溶剂(40％～80％)，使产物主要以沉淀形式析出，取出析出的黄色沉淀后再进行下一步操作。
一种如上所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，所述配合物2～6的合成方法包括以下步骤：
步骤S1：将配合物1和菲罗啉或联吡啶衍生物按物质的量为1～1：1.5分别称取，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤S2：所得混合溶液于50～90℃条件下反应6～36h；
步骤S3：所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到目标产物配合物。
其中，所述的极性溶剂为甲醇、丙酮、乙腈和乙醇中的一种或几种。
其中，步骤S1所述极性溶剂的用量为：每1mmol的配合物1使用35～110mL的极性溶剂。在具体的溶解步骤中，可将配合物1和菲罗啉或联吡啶衍生物分别用极性溶剂溶解，混合在一起反应；也可将配合物1和菲罗啉或联吡啶衍生物混合后再加极性溶剂。
其中，步骤3和步骤S3所述洗涤具体均为：依次用水、甲醇、乙醚进行洗涤。
其中，步骤3和步骤S3所述干燥具体均为：在40～60℃条件下的真空干燥。
所述步骤S2的产率为86.3％～98.6％。
上述步骤S1～S3合成的产物一般以固体(黄色晶体)的形式大量生成，如果前序步骤S1中溶剂对产物的溶解性较好或极性溶剂加入的量较大时，则反应后的黄色溶液可能呈澄清状态，此时可将反应后溶液通过减压蒸馏以除去部分溶剂(45％～65％)，使产物主要以沉淀形式析出，取出析出的黄色沉淀后再进行下一步操作。
一种如上所述的高活性的他克林-铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。
本发明所述合成方法中涉及的他克林(简称配体H-L，下同)可参考现有文献(Broichhagen,J.；et al.Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53:7657-7660.)进行制备；另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.；et al.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备，在本申请中简写cis-PtCl2(DMSO)2。
本发明以他克林为活性配体，与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成了一种具有抗肿瘤活性的配合物1，再与第二配体菲罗啉或联吡啶衍生物进行配位合成对胃癌均有显著抗肿瘤活性的配合物2-6，研究发现配合物1表现出靶向于抑制肝癌Hep-G2细胞的生长，其IC50值为6.51±0.71μM；而配合物2-6对胃癌细胞的抑制效果尤为显著，其其IC50值小于10μM，其体外抗肿瘤活性远远大于经典的金属基抗癌药物顺铂，同时也表现出比他克林配体更优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
与现有技术相比，本发明提供了六种新的他克林-铂(II)配合物1-6，以及它的合成方法和应用；并考察了它对NCI-H460、Hep-G2、SK-OV-3和MGC80-3等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明配合物1表现出靶向于抑制肝癌Hep-G2细胞的生长，其IC50值为6.51±0.71μM；而配合物2-6对胃癌细胞的抑制效果尤为显著，其其IC50值小于10μM，且细胞毒性很小(IC50均大于53.26±0.51μM)，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明制得的配体L的核磁共振氢谱图；
图2为本发明制得的配体L的核磁共振碳谱图；
图3为本发明制得的配体L的电喷雾质谱图；
图4为本发明实施例1制得的配合物1的红外谱图；
图5为本发明实施例1制得的配合物1的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例1制得的配合物1的核磁共振碳谱图；
图7为本发明实施例1制得的配合物1的电喷雾质谱图；
图8为本发明实施例1制得的配合物1的X-射线单晶衍射谱图；
图9为本发明实施例2制得的配合物2的红外谱图；
图10为本发明实施例2制得的配合物2的核磁共振氢谱图；
图11为本发明实施例2制得的配合物2的电喷雾质谱图；
图12为本发明实施例3制得的配合物3的红外谱图；
图13为本发明实施例3制得的配合物3的核磁共振氢谱图；
图14为本发明实施例3制得的配合物3的电喷雾质谱图；
图15为本发明实施例4制得的配合物4的红外谱图；
图16为本发明实施例4制得的配合物4的核磁共振氢谱图；
图17为本发明实施例4制得的配合物4的电喷雾质谱图；
图18为本发明实施例5制得的配合物5的红外谱图；
图19为本发明实施例5制得的配合物5的核磁共振氢谱图；
图20为本发明实施例5制得的配合物5的核磁共振碳谱图；
图21为本发明实施例5制得的配合物5的电喷雾质谱图；
图22为本发明实施例6制得的配合物6的红外谱图；
图23为本发明实施例6制得的配合物6的核磁共振氢谱图；
图24为本发明实施例6制得的配合物6的核磁共振碳谱图；
图25为本发明实施例6制得的配合物6的电喷雾质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
以下各实施例中所涉及的配体H-L为他克林的简称，该配体H-L的合成参照现有技术进行合成(Broichhagen,J.；et al.Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53:7657-7660.)，对所得白色固体进行鉴定：
(1)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图1所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),6.40(s,2H),2.82(s,2H),2.55(s,2H),1.81(d,J＝5.2Hz,4H).
(2)核磁共振碳谱谱图，其谱图如图2所示。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.65,148.73,146.54,128.46,128.12,123.06,122.40,117.47,109.34,33.89,24.12,23.08,22.99.
(3)电喷雾质谱，其谱图如图3所示。
ESI-MS m/z:199.1[M+H]+，其中M为配体H-L的分子量。
(4)元素分析结果，如下述表1所示。
表1配体H-L和实施例中配合物1-6的元素分析结果
实施例1
准确称量物质的量为1.0mmol的1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与H-L，将H-L溶解于42mL的甲醇中，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于3mL的二甲基亚砜溶液中，两种溶液混合，在55℃下反应12小时，浓缩蒸发除去55％的溶剂后，冷却至室温静置，析出黄色固体，抽滤，固体经依次用水、甲醇、乙醚进行洗涤，分离出固体，真空干燥后得到目标的配合物1(产率97.3％)。
对所得黄色块状晶体进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图4所示。
IR(KBr):3886,3783,3437,3397,2927,2382,1611,1552,1493,1443,1415,1118,1021,977,777,687,592,441cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图5所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),3.42(s,6H),3.16(s,2H),2.76(s,2H),2.54(s,2H),1.78(s,2H)。
(3)核磁共振碳谱谱图，其谱图如图6所示。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.86,147.96,139.34,136.64,131.44,131.29,129.24,113.05,107.93,49.19,46.32,27.55,22.04,21.86,21.35。
(4)电喷雾质谱，其谱图如图7所示。
ESI-MS m/z:504.9[M－H]—，其中M为配合物1的分子量。
(5)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图8所示。
(6)元素分析结果，如上述表1所示。
因此，可以确定所得黄色块状晶体的配合物1，其结构式如下：
实施例2
称取各1mmol的配合物1和4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶，溶解于65mL的乙醇中，在55℃下反应24小时，浓缩蒸发除去50％的溶剂后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，经依次用水、甲醇、乙醚进行洗涤，干燥，得到红棕色固体产物(产率91.6％)。
对所得红棕色产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图9所示。
IR(KBr):3781,3694,3411,2928,2860,1614,1552,1493,1444,1414,1170,1122,924,520cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图10所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝5.2Hz,1H),9.19(d,J＝6.0Hz,2H),9.11(d,J＝4.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.14–7.02(m,2H),2.79(s,2H),2.54(s,2H),2.52(s,3H),2.46(s,2H),2.43(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图11所示。
ESI-MS m/z:576.1[M－Cl]+，其中M为配合物2的分子量。
(4)元素分析结果，如上述表1所示。
因此，可以确定所得红棕色配合物2，其结构式如下：
实施例3
准确称量物质的量为1.0mmol的配合物1与1.0mmol的4,7-二苯基-1,10-菲罗啉，将它们溶解于35mL的80v/v％甲醇和乙腈(甲醇和乙腈的体积比为4:1)混合溶液中，在80℃下反应36小时，浓缩蒸发除去45％的溶剂后，冷却至室温静置，抽滤，固体经依次用水、甲醇、乙醚进行洗涤，干燥，得到黑色固体目标产物(产率86.3％)。
对所得黑色产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图12所示。
IR(KBr):3957,3783,3696,3634,3429,2932,2379,1607,1557,1494,1420,1154,909,768,706,617,524cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图13所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),9.72(s,1H),9.49(s,1H),9.37(s,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,2H),7.86(d,J＝3.7Hz,1H),7.71(s,6H),7.71(s,2H),7.65(s,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.59(s,2H),3.42(s,2H),2.55(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图14所示。
ESI-MS m/z:724.2[M－Cl]+，其中M为配合物3的分子量。
(4)元素分析结果，如上述表1所示。
因此，可以确定所得黑色配合物3，其结构式如下：
实施例4
准确称量物质的量为1.0mmol的配合物1与1,10-菲罗啉，将1,10-菲罗啉溶解于15mL的乙醇混合溶液中，将1.0mmol的配合物1溶解于25mL的60％(体积)丙酮和甲醇(体积比为3:2)中，两种溶液混合，在90℃下反应6小时，浓缩蒸发除去65％的溶剂后，冷却至室温静置，抽滤，固体经依次用水、甲醇、乙醚进行洗涤，析出红棕色配合物1(产率89.1％)。
对所得红棕色产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图15所示。
IR(KBr):3913,3429,2928,2866,1607,1552,1495,1427,1333,1148,1065,840,713,653,595cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图16所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.62(d,J＝8.6Hz,1H),9.01(s,1H),8.98(s,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,2H),8.14(s,1H),7.84(s,1H),7.48(s,1H),7.36(s,2H),3.85(s,2H),3.52(s,2H),2.81(s,2H),2.57(s,2H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图17所示。
ESI-MS m/z:572.1[M－Cl]+，其中M为配合物4的分子量。
(4)元素分析结果，如上述表1所示。
因此，可以确定所得红棕色配合物4，其结构式如下：
实施例5
称取0.5mmol的配合物1与菲罗啉溶解于110mL的丙酮中，在50℃条件下回流反应36小时，反应后得到红棕色目标产物，冷却，过滤，依次以水、甲醇、乙醚洗涤，过滤，干燥，最终得到红棕色固体产物(产率98.6％)。
对所得红棕色产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图18所示。
IR(KBr):3781,3386,1607,1553,1490,1434,1369,1072,847,741,718,655cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图19所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J＝8.7Hz,1H),8.99(s,4H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.29(s,3H),8.20(s,2H),8.19(s,2H),8.06(s,2H),7.80(s,2H),2.44(s,8H)。
(3)核磁共振碳谱谱图，其谱图如图20所示。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ150.89,147.72,143.26,131.50,130.85,130.26,130.05,128.51,127.24,126.63,125.89,125.54,124.81,124.28,124.19,123.63,40.41。
(4)电喷雾质谱，其谱图如图21所示。
ESI-MS m/z:812.2[M－Cl]+，其中M为配合物5的分子量。
(5)元素分析结果，如上述表1所示。
因此，可以确定所得红棕色配合物5，其结构式如下：
实施例6
称取1mmol的配合物1与和2-氨甲基吡啶，各，将配合物1溶解于58mL的95％(体积)乙醇和乙氰的混合液(乙醇和乙醇的体积比为19:1)中，将2-氨甲基吡啶溶解于16mL的丙酮溶液中，两种溶液混合，在70℃下反应24小时，浓缩蒸发除去50％的溶剂后，冷却至室温，静置，析出红棕色固体，分离出固体，干燥，红棕色目标产物，产率为85.2％。
对所得红棕色产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图22所示。
IR(KBr):3783,3429,3037,3000,2937,1611,1550,1490,1440,1378,1321,1166,1126,1165,782,603,532,432cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图23所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.22(s,1H),7.03(d,J＝6.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.43(s,2H),4.37(s,2H),2.75(s,2H),2.61(s,2H),2.54(s,2H)。
(3)核磁共振碳谱谱图，其谱图如图24所示。
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.34,163.25,146.25,140.38,138.80,136.05,132.29,129.71,128.82,124.02,121.82,111.74,107.89,51.57,40.42,26.92,21.55,21.48,21.39。
(4)电喷雾质谱，其谱图如图25所示。
ESI-MS m/z:500.1[M－Cl]+，其中M为配合物6的分子量。
(5)元素分析结果，如上述表1所示。
因此，可以确定所得红棕色配合物6，其结构式如下：
为了充分说明本发明所述的配合物1-6在制药中的用途，下面对配合物1-6进行了抗肿瘤活性实验和毒性实验研究。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺癌细胞NCI-H460、肝癌细胞Hep-G2、人卵巢癌SK-OV-3、人胃癌细胞MGC80-3以及人正常肝细胞HL-7702等5种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配体H-L和配合物1-6的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下配体H-L和配合物1-6对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算配体L和配合物1对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示：
表2.配体H-L和配合物1-6对各种细胞株的IC50值(μM)
从IC50活性筛选结果来看，配合物1-6对所选的癌细胞均表现出一定的增殖抑制活性，其中配合物1选择性的抑制肝癌细胞Hep-G2的生长，且表现出最高的增殖抑制活性，其IC50分别为6.51±0.71μM，其活性明显高于顺铂(IC50＝15.16±1.21μM)和配体H-L；而配合物2-6则对人胃癌细胞MGC80-3的抑制作用最明显，比顺铂药物的活性分提高了1.6-29.0倍，尤其是配合物5对该细胞株的抑制作用最好，IC50低至0.52±0.34μM。另一方面，配合物1对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小，IC50均大于53.26±0.51μM，这是一个有积极意义的结果，表明配合物1-6能较好的抑制癌细胞的生长，同时还具有较低的肝脏毒性，即配合物1-6具有一定的细胞毒性选择性。
综上所述，本发明所述的六种新型的他克林-铂(II)配合物，总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进等。均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.高活性的他克林-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如下式1-6所示：
2.一种如权利要求1所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述配合物1的合成方法包括以下步骤：
步骤1：将他克林和二氯·二甲基亚砜合铂(II)按照物质的量之比为2：1～0.5：1称取混合，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤2：将混合溶液于37～75℃条件下反应8～24h，得反应液；
步骤3：将所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得黄色目标产物配合物。
3.根据权利要求2所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，步骤1所述的极性溶剂为甲醇、乙腈或乙醇分别与二甲基亚砜的混合液。
4.根据权利要求2所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述的极性溶剂的用量为：每1mmol二氯·二甲基亚砜合铂(II)使用20～80mL极性溶剂。
5.一种如权利要求1所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述配合物2～6的合成方法包括以下步骤：
步骤S1：将配合物1和菲罗啉或联吡啶衍生物按物质的量比为1：1～1.5分别称取，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤S2：所得混合溶液于50～90℃条件下反应6～36h；
步骤S3：所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到目标产物配合物。
6.根据权利要求5所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述的极性溶剂为甲醇、丙酮、乙腈和乙醇中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，步骤S1所述极性溶剂的用量为：每1mmol的配合物1使用35～110mL的极性溶剂。
8.根据权利要求2或5所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，步骤3和步骤S3所述洗涤具体均为：依次用水、甲醇、乙醚进行洗涤。
9.根据权利要求2或5所述的高活性的他克林-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，步骤3和步骤S3所述干燥具体均为：在40～60℃条件下的真空干燥。
10.一种如权利要求1所述的高活性的他克林-铂(II)配合物在制备抗肺癌、肝癌、卵巢癌或胃癌药物中的应用。
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