CN110330533B - 2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲基‑8‑羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物及其制备方法和应用。该2‑甲基‑8‑羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物的制备方法为：取2‑甲基‑8‑羟基喹啉、托酚酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂置于混合溶剂中，溶解后调节体系的pH≥9，所得混合液于加热条件下反应，反应物冷却，有晶体析出，即得；其中，所述的混合溶剂为甲醇和乙醇的组合物。申请人的试验表明，该配合物对胃癌MGC‑803细胞株具有显著的增殖抑制活性，明显强于顺铂，其IC50值仅为顺铂的三分之一，且其对人正常细胞HL‑7702的毒性相对顺铂更低。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
铂类药物在临床抗瘤药物中一直占据着重要的地位，其对诸如膀胱癌、结肠癌以及非小细胞肺癌等许多恶性实体瘤有显著疗效[Kelland L.The resurgence ofplatinum-based cancer chemotherapy[J].Nature Reviews Cancer,2007,7(8):573-584；Fricker S P.Metal based drugs:from serendipity to design[J].DaltonTransactions,2007(43):4903-4917.]。其中，以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物对多种癌症类型(如睾丸癌、子宫癌，膀胱癌、肺癌、前列腺癌等)有良好的治愈效果。然而，顺铂等铂类药物存在水溶性低、较严重的毒性和胃肠道反应，以及获得性耐药性等副作用，其临床应用受到明显限制(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)。因此，设计合成具有高选择性的高效低毒的铂类抗肿瘤药物的研发是当前的研究热点。
托酚酮，又称环庚三烯酚酮，主要存在于植物和海洋生物以及真菌的次级代谢产物中。托酚酮类化合物是具有七元芳环和各种侧基分子修饰的天然产物，具有一定的消炎、杀菌等功效。目前尚未见有将托酚酮和2-甲基-8-羟基喹啉为配体引入到铂配合物中以实现所得配合物对胃癌MGC80-3细胞株的高选择性抑制活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种对胃癌MGC80-3细胞株具有显著抑制活性的2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物及其制备方法，以及该配合物的应用。
本发明所述的2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取2-甲基-8-羟基喹啉、托酚酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂置于混合溶剂中，溶解后调节体系的pH≥9，所得混合液于加热条件下反应，反应物冷却，有晶体析出，即得目标产物；其中，所述的混合溶剂为甲醇和乙醇的组合物。
上述制备方法中，所述的2-甲基-8-羟基喹啉和托酚酮直接从市场上购买获得，所述的二氯·二(二甲基亚砜)合铂为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂，可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Trans.Met.Chem.，1998)进行制备。
上述制备方法中，所述2-甲基-8-羟基喹啉、托酚酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，二氯·二(二甲基亚砜)合铂的量可相对过量一些。
上述制备方法中，在混合溶剂的组成中，甲醇和乙醇的体积比优选为1-4：1，更优选为1-2：1。所述混合溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜。具体地，以0.05mmol的2-甲基-8-羟基喹啉为基准计算，全部原料所用混合溶剂的总用量通常为4-10mL。在具体溶解的步骤中，可将各原料分别用混合溶剂中的某一种组分溶解，然后再混合在一起反应；也可将所有原料混合在一起后再加混合溶剂溶解。
上述制备方法中，可以采用现有常用的碱性物质(如氨水、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾等)来调节体系的pH值，优选是采用三乙胺或氨水调节体系的pH值；更优选是采用三乙胺调节体系的pH＝9.4-10。
上述制备方法中，反应需要在加热且低于或等于80℃条件下进行，当反应温度超过80℃时，反应物冷却、静置后无目标产物生成。优选地，控制反应在50-70℃条件下进行，更优选控制反应在55-65℃条件下进行，在此优选条件下，反应的时间通常控制在48-72h，根据需要也可适当延长反应时间。
本发明还包括上述2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，它含有上述2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物，申请人的体外试验结果表明，该配合物具有选择性抑制活性，特别是对胃癌MGC80-3细胞株具有极为显著的抑制活性，显著高于顺铂，同时其对正常细胞的毒性远低于顺铂，有望用作抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
取2-甲基-8-羟基喹啉(0.0079g，0.05mmol)、托酚酮(0.0061g，0.05mmol)、二氯·二(二甲基亚砜)合铂(Pt(DMSO)2Cl2，0.0211g，0.05mmol)加入到聚四氟乙烯内胆中，然后加入5mL混合溶剂(由甲醇和乙醇按1.5：1的体积比组成)，搅拌溶解，然后用三乙胺调节体系的pH＝9.45，之后将内胆置于水热反应釜中，密封后再将反应釜转移至烘箱中加热到60℃恒温反应72h，取出，缓慢冷却至室温，有橙红色块状晶体析出，收集晶体，用乙醇洗涤，干燥，得到橙红色固体产物(产率30％)。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外光谱、质谱和X单晶衍射分析，具体数据如下：
(1)元素分析，Anal.Elemental analysis calcd(％)for C17H13NO3Pt:C,43.04；H,2.76；N,2.95％。Found:C,42.89；H,3.01；N 2.87％。
(2)红外光谱，IR(KBr，cm-1):1590cm-1，1515cm-1，1571cm-1，1435cm-1，1341cm-1，1290cm-1，1216cm-1，820cm-1，724cm-1，601cm-1。
(3)质谱，ESI+m/z:C17H13NO3PtNa，497.04[M+Na+]。
(4)X射线单晶衍射分析，选取0.29×0.24×0.18mm尺寸的晶体，在296K条件下，用Agilent Super-Nova衍射仪，用石墨单色化的Mo Kα射线
做入射光源，分别在一定的θ范围内以
扫描方式收集衍射点用于结构解析和修正。非氢原子用直接法解出,并对它们的坐标及其各向异性热参数进行用全矩阵最小二乘法修正。混合加氢，氢原子采用各向同性热参数；非氢原子采用各向异性热参数。晶体结构的解析和结构修正分别由SHELX97(Sheldrick,1990)和SHELXL97(Sheldrick,1997)程序包完成。详细的晶体测定数据如下述表1所示，确定其晶体结构如图1所示。
表1配合物的晶体学参数
因此，可以确定本实施例所得橙红色固体产物即为目标产物2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物，其化学结构式如下：
对比例1-6
重复实施例1，不同的是，反应在常温条件下进行。结果没有晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
重复实施例1，不同的是，反应在85℃条件下进行。结果没有晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
重复实施例1，不同的是，将混合溶剂改为单独的甲醇或单独的乙醇。结果没有晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
重复实施例1，不同的是，将混合溶剂改为单独的乙腈。结果没有晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
重复实施例1，不同的是，将混合溶剂中的甲醇改为乙腈。结果没有晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
重复实施例1，不同的是，调节体系的pH＝8.6。结果没有晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
实施例2
重复实施例1，不同的是：
1)混合溶剂的组成中，甲醇和乙醇的体积比为4：1；
2)用氨水调节所得溶液的pH＝9.58；
3)反应在75℃条件下进行。
反应完成后，缓慢冷却至室温，橙红色块状晶体析出，产率为13％。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外光谱、质谱和X单晶衍射分析，确定所得橙红色固体产物即为目标产物2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物。
实施例3
重复实施例1，不同的是：
1)混合溶剂的组成中，甲醇和乙醇的体积比为1：1，混合溶剂的总用量改为10mL；
2)用5w/w％氢氧化钠溶液调节所得溶液的pH＝10.0；
3)反应在50℃条件下进行。
反应完成后，缓慢冷却至室温，橙红色块状晶体析出，产率为16％。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外光谱、质谱和X单晶衍射分析，确定所得橙红色固体产物即为目标产物2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物。
实验例：2-甲基-8-羟基喹啉与托酚酮混配铂配合物(以下简称配合物)的体外抗肿瘤活性实验
1.细胞的接种与培养
本实验所选定的肿瘤细胞株分别为：膀胱癌T-24细胞株、胃癌MGC80-3细胞株、宫颈癌Hela细胞株、非小细胞肺癌A549细胞株、大细胞肺癌NCI-H460细胞株和正常肝细胞HL-7702。所选用的肿瘤细胞株使用含10％的胎牛血清、1％青链霉素双抗的DMEM培养基来培养，并置于37℃、5％CO2的恒定条件下培养，待细胞长至培养瓶面积的80-90％，再用消化液消化，传代3-5次后，取状态较好且处于细胞对数期的细胞用于实验。
2.细胞生长抑制实验(MTT法)
选取生长状况较好并处于对数生长期的细胞，磷酸缓冲溶液(PBS)清洗两次，胰蛋白酶消化，加入含有10％的新牛血清和1％的青链霉素的培养液，打匀成为细胞的悬液，加入到96孔板中，每个孔加入体积180μL、约含细胞数量为1×105个的细胞悬液。孔板四周加入等体积的PBS缓冲溶液。待细胞贴壁并生长至50-70％的孔面积后，分别向每个孔中加入20μL量的不同浓度药物(配合物本发明实施例1制备，其它药物为直接购买所得)到测试孔中，每个浓度设置5个平行试验，孔中助溶剂DMSO最终浓度≤1％，同时设置空白对照组。将细胞分别在37℃，5％CO2气氛中温育48小时。培养完成后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为5mg/mL)；在37℃，5％CO2气氛中孵育4～6h后，将培养液弃掉，向每个加药和空白组的各孔加入DMSO 150μL，在震荡器上震荡反应10～15min，使细胞中的蓝紫色结晶甲瓒充分溶解；用酶标仪以570nm/630nm双波长测定去除本底光吸收值后的吸光度(OD)值。初筛中，配合物对肿瘤细胞的抑制率较好的配合物，选用5个合适浓度梯度做相应细胞株的IC50值，所有实验重复3次后取平均值，结果如下述表2所示。
表2配合物对不同肿瘤细胞株的半抑制率浓度(IC50，μM)
由表2可知，对于这5株癌细胞，单纯的托酚酮以及2-甲基-8-羟基-喹啉配体的活性都不高，与铂离子配位之后，活性得到了很大的提高。配合物对胃癌MGC-803细胞株和膀胱癌T24细胞株具有较高的活性，特别是对MGC80-3细胞株的活性极为显著，且对人肝正常细胞HL7702的毒性较低。相比顺铂而言，配合物表现出更优良的抗癌活性，对人体正常细胞具有更低的毒性。
Claims (8)
1.下述式(I)所示结构的化合物：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取2-甲基-8-羟基喹啉、托酚酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂置于混合溶剂中，溶解后调节体系的pH≥9，所得混合液于加热条件下反应，反应物冷却，有晶体析出，即得目标产物；其中，所述的混合溶剂为甲醇和乙醇的组合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂中，甲醇和乙醇的体积比为1-4：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：调节体系的pH＝9.4-10。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应在加热且低于或等于80℃条件下进行。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应在50-70℃条件下进行。
7.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物。
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