CN108659051B - 一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 - Google Patents

一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素‑铂(II)配合物及其合成方法与应用，所述的配合物化学结构式如式1‑式5所示：
Figure DDA0001651631130000011
本发明所述的香豆素衍生物是以天然香豆素为骨架进行修饰，然后再跟金属铂(II)进行反应形成配合物，从而获得活性更好的香豆素铂(II)配合物。所述配合物体外抗肿瘤活性远远大于其他经典的顺铂类抗癌药物，同时也表现出比香豆素配体更优越的体外抗肿瘤活性，该类配合物具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Description

一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物及其合成 方法与应用
技术领域
本发明涉及铂(II)配合物及其合成方法与应用领域，具体涉及一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用。
背景技术
随着经济的发展,生活方式的改变，癌症患病率越来越高，严重威胁着人类的生命和健康。根据世界卫生组织的统计结果，癌症是严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病，已成为人类死亡的第二位病因，也是治疗难度最大的疾病之一。目前，铂类抗癌药物是临床治疗肿瘤最重要的化疗药物，超过临床应用相关化疗药物的50％以上。虽然1978年FDA批准顺铂为临床使用的第一代金属铂类抗肿瘤药物，但因严重的毒副作用而限制了其在临床上的应用。因此，铂类抗肿瘤药物的设计与开发上需要在传统的思路上进行创新和突破。
卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。目前治疗卵巢癌的手段主要有手术治疗、化学治疗、放射治疗等，手术治疗风险较大，化学治疗和放射治疗对正常细胞的杀伤力较大，病人多出现身体不适，而不能进一步治疗。
然而胡桐(Calophyllum lanigerum)中香豆素(+)calanolide A是强大的HIV-1逆转录酶抑制剂，作为艾滋病药物研制，美国FDA已经批准进入三期临床。天然香豆素具有抗癌作用，目前已发现它在卵巢癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中具有一定活性。
以香豆素及其衍生物为配体的铂(II)配合物靶向于卵巢癌的的合成方法和应用，目前还鲜有报道。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种结构新颖、靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物。
本发明的第二个目的是提供上述香豆素-铂(II)配合物的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述香豆素-铂(II)配合物的应用。
本发明的目的之一通过下述技术方案实现：一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如式1-5所示：
Figure BDA0001651631110000021
本发明所述的香豆素衍生物是以天然香豆素为骨架进行修饰，然后再跟金属铂(II)进行反应形成配合物，从而获得活性更好的香豆素铂(II)配合物。从结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体。
本发明的目的之二通过下述技术方案实现：一种如上所述的靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色块状固体；
步骤3：将所述的黄色块状固体经洗涤，干燥，即得。
其中，所述步骤1的极性溶剂为甲醇和二甲基亚砜中的一种或二种组合；所述极性溶剂的用量为：每1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用10～15mL。
其中，所述步骤2的反应温度为70～90℃，反应时间为12～24h。
其中，所述步骤3的洗涤步骤采用水、甲醇和乙醚依次进行洗涤；所述步骤3的干燥条件为：50～65℃，真空干燥。
本发明的目的之三通过下述技术方案实现：一种如上所述的靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。
本发明与传统方法相比，具有以下优点：
本发明以香豆素为活性配体骨架，通过有机合成对该骨架进行修饰获得香豆素衍生物，再与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成了五种具有抗肿瘤活性的配合物，进一步研究发现配合物1-5表现出靶向于卵巢癌SK-OV-3/DDP细胞的生长，其IC50值均小于11μM；而配合物1对卵巢癌SK-OV-3/DDP细胞的抑制效果最为显著，其IC50值仅为1.01±0.27μM，且细胞毒性很小，IC50均大于100μM；其体外抗肿瘤活性远远大于其他经典的顺铂类抗癌药物，同时也表现出比香豆素配体更优越的体外抗肿瘤活性，该类配合物具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明制得的配合物1的核磁共振氢谱图；
图2为本发明制得的配合物1的电喷雾质谱图；
图3为本发明实施例1制得的配合物1的X-射线单晶衍射谱图；
图4为本发明实施例1制得的配合物1的红外谱图；
图5为本发明实施例2制得的配合物2的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例2制得的配合物2的电喷雾质谱图；
图7为本发明实施例2制得的配合物2的X-射线单晶衍射谱图；
图8为本发明实施例2制得的配合物2的红外谱图；
图9为本发明实施例3制得的配合物3的核磁共振氢谱图；
图10为本发明实施例3制得的配合物3的电喷雾质谱图；
图11为本发明实施例3制得的配合物3的X-射线单晶衍射谱图；
图12为本发明实施例3制得的配合物3的红外谱图；
图13为本发明实施例4制得的配合物4的核磁共振氢谱图；
图14为本发明实施例4制得的配合物4的电喷雾质谱图；
图15为本发明实施例4制得的配合物4的X-射线单晶衍射谱图；
图16为本发明实施例4制得的配合物4的红外谱图；
图17为本发明实施例5制得的配合物5的核磁共振氢谱图；
图18为本发明实施例5制得的配合物5的电喷雾质谱图；
图19为本发明实施例5制得的配合物5的X-射线单晶衍射谱图；
图20为本发明实施例5制得的配合物5的红外谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明的权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
以下各实施例中所涉及的配体MeOBC、OHBC、BC、FBC、BrBC为香豆素衍生物的简称，该系列配体的合成参照下述文献进行合成：英文名称：Studies of fluorescent dyes:part 2.Aninvestigation of the synthesis and electronic spectral properties ofsubstituted 3-(2′-benzimidazolyl)coumarins.中文名称：荧光染料的研究：3-(2'-苯并咪唑基)香豆素的合成和光谱性质的研究。
实施例1
准确称量物质的量为1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol MeOBC配体，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1mL的二甲基亚砜溶液中，将MeOBC配体溶解于3mL甲醇中，然后两种溶液混合，在90℃下反应48小时，静置冷却至室温，析出黄色块状固体，固体依次用蒸馏水、甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物1，产率91.3％。
对所得黄色块状晶体进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图4所示。
IR(KBr):3311,3024,2924,1713,1604,1577,1467,1436,1272,1121,1104,1032,953,778,754,537,438cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图1所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.95(d,J＝83.9Hz,1H),9.90(d,J＝247.6Hz,1H),8.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.53(ddd,J＝12.3,7.2,2.5Hz,2H),7.50-7.48(m,2H),7.38-7.34(m,1H),3.99(d,J＝2.3Hz,3H),2.54(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图2所示。
ESI-MS m/z:635.1[M-H]-，其中M为配合物1的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图3所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
因此，可以确定所得黄色块状晶体的配合物1，其结构式如下：
Figure BDA0001651631110000051
实施例2
准确称量物质的量为1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol OHBC配体，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1mL的二甲基亚砜溶液中，将OHBC配体溶解于4mL甲醇中，然后两种溶液混合，在90℃下反应24小时，静置冷却至室温，析出黄色针状固体，固体依次用蒸馏水、甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物2，产率85.3％。
对所得黄色针状固体产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图8所示。
IR(KBr):3325,3005,1702,1606,1577,1515,1435,1290,1142,1092,1018,976,750,730,543,510,438cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图5所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.92(d,J＝84.1Hz,1H),10.62(s,1H),9.86(d,J＝250.1Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.51(ddd,J＝5.5,5.0,1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.31(m,2H),2.54(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图6所示。
ESI-MS m/z:621.0[M-H]-，其中M为配合物2的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图7所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
因此，可以确定所得黄色针状晶体的配合物2，其结构式如下：
Figure BDA0001651631110000061
实施例3
准确称量物质的量为1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol BC配体，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于0.5mL的二甲基亚砜溶液中，将BC配体溶解于3mL甲醇中，然后两种溶液混合，在90℃下反应48小时，冷却至室温，析出黄色颗粒状固体，用甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物3，产率76.22％。
对所得黄色颗粒状固体进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图12所示。
IR(KBr):3328,3302,3005,1712,1605,1572,1434,1319,1140,1106,1024,741,440cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图9所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.95(d,J＝88.0Hz,1H),9.89(d,J＝251.9Hz,1H),8.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.99(ddd,J＝7.4,5.6,1.3Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.55(ddd,J＝8.2,4.7,0.7Hz,1H),7.49(ddd,J＝9.0,5.4,2.8Hz,2H),7.42-7.36(m,1H),2.54(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图10所示。
ESI-MS m/z:605.1[M-H]-，其中M为配合物3的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图11所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
因此，可以确定所得黄色颗粒状晶体的配合物3，其结构式如下：
Figure BDA0001651631110000062
实施例4
准确称量物质的量为2.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol FBC配体，先往混合固体物质中加0.5mL的二甲基亚砜，再加3mL甲醇，搅拌均匀，得到悬浊溶液，在90℃下反应48小时，冷却至室温，析出红棕色颗粒状固体，用甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物4，产率71.5％。
对所得红棕色产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图16所示。
IR(KBr):3319,3235,3006,1706,1609,1575,1509,1420,1235,1132,1023,775,732,618,492,437cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图13所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.94(d,J＝85.7Hz,1H),9.87(d,J＝257.0Hz,1H),8.27-8.20(m,1H),8.09(dt,J＝8.6,5.9Hz,1H),7.74(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.5,7.3,2.4Hz,1H),7.54-7.42(m,3H),2.54(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图14所示。
ESI-MS m/z:623.0[M-H]-，其中M为配合物4的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图15所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
因此，可以确定所得红棕色颗粒状晶体的配合物4，其结构式如下：
Figure BDA0001651631110000071
实施例5
准确称量物质的量为2.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol BrBC配体，先往混合固体物质中加1.0mL的二甲基亚砜，再加4mL甲醇，搅拌均匀，得到悬浊溶液，放入聚四氟乙烯反应釜中，在90℃下反应24小时，冷却至室温，析出黄色块状晶体，用甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物5，产率95.1％。
对所得黄色产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图20所示。
IR(KBr):3393,3288,3021,2925,1720,1594,1400,1314,1133,1062,968,727,589,438cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图17所示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.96(d,J＝77.1Hz,1H),9.87(d,J＝230.2Hz,1H),8.28-8.21(m,1H),7.99-7.90(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.55-7.47(m,2H),2.55(s,6H)。
(3)电喷雾质谱，其谱图如图18所示。
ESI-MS m/z:685.0[M-H]-，其中M为配合物5的分子量。
(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图19所示。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
表1香豆素衍生物配体和实施例中配合物1-5的元素分析结果
Figure BDA0001651631110000081
因此，可以确定所得黄色块状晶体的配合物5，其结构式如下：
Figure BDA0001651631110000082
为了充分说明本发明所述的配合物1-5在生物医药中的用途，下面对配合物1-5进行了抗肿瘤活性实验和体外毒性实验研究。
1.细胞株与细胞培养
本实验选用人宫颈癌细胞HeLa、肝癌细胞Hep-G2、人卵巢癌顺铂耐药株SK-OV-3/DDP、人卵巢癌SK-OV-3以及人正常肝细胞HL-77025种人类细胞株。
所有细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置于含有体积浓度5％CO2温度为37℃孵箱中培养。
2.待测化合物的配制
所用的配体MeOBC、OHBC、BC、FBC、BrBC和配合物1-5的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下配体MeOBC、OHBC、BC、FBC、BrBC和配合物1-5对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.MTT法检测细胞生长抑制实验
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔，边缘孔用无菌PBS填充。
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔。
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入10μL 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h。
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值。
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)、对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值，即OD值，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
Figure BDA0001651631110000091
计算配体MeOBC、OHBC、BC、FBC、BrBC和配合物1-5对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。
其结果如以下表2所示。
表2.各配体和配合物1-5对各种细胞株的IC50值(μM)
Figure BDA0001651631110000101
从上述IC50活性筛选结果看，香豆素衍生物配合物1-5对所选的癌细胞均表现出一定抗肿瘤活性，其中配合物1选择性的抑制卵巢癌顺铂耐药细胞SK-OV-3/DDP的生长，且表现出最高的增殖抑制活性，其IC50为1.01±0.27，其活性明显高于顺铂(IC50＝15.16±1.21μM)和配体MeOBC；而配合物2和配合物3对人宫颈癌细胞HeLa的抑制作用也比较好，其IC50值均小于10μM，比顺铂药物的活性都高。我们所合成的配体以及配合物对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小，IC50均大于100μM，配体的抗肿瘤活性均小于配合物的活性，这是一个有积极意义的结果，表明配合物1-5能较好的抑制癌细胞的生长，同时还具有较低的肝脏毒性，即配合物1-5具有一定的细胞毒性选择性，特别是配合物1，其抗肿瘤活性比顺铂高出十几倍。
综上所述，本发明所述的五种新型的香豆素-铂(II)配合物，其总体表现出了明显的体外抗肿瘤活性和毒性选择性，是一类良好的抗肿瘤铂类药物，具有很好的潜在药用价值，本方法有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (9)

1.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：
Figure FDA0002414890550000011
2.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式2所示：
Figure FDA0002414890550000012
3.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式4所示：
Figure FDA0002414890550000013
4.一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式5所示：
Figure FDA0002414890550000021
5.一种如权利要求1-4任一所述的靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；
步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色块状固体；
步骤3：将所述的黄色块状固体经洗涤，干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1的极性溶剂为甲醇和二甲基亚砜中的一种或二种组合；所述极性溶剂的用量为：每1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用10～15mL。
7.根据权利要求5所述的一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2的反应温度为70～90℃，反应时间为12～24h。
8.根据权利要求5所述的一种靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3的洗涤步骤采用水、甲醇和乙醚依次进行洗涤；所述步骤3的干燥条件为：50～65℃，真空干燥。
9.一种如权利要求1-4任一所述的靶向于卵巢癌的高活性香豆素-铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。
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Application publication date: 20181016

Assignee: Guangxi Dingyao chaohang Biomedical Technology Co.,Ltd.

Assignor: Yulin Normal University

Contract record no.: X2022450000372

Denomination of invention: A Highly Active Coumarin Platinum (II) Complex Targeting Ovarian Cancer and Its Synthesis and Application

Granted publication date: 20200515

License type: Common License

Record date: 20221217