CN115340577B - 一种铂(ii)配合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一种铂(ii)配合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115340577B CN115340577B CN202210129701.XA CN202210129701A CN115340577B CN 115340577 B CN115340577 B CN 115340577B CN 202210129701 A CN202210129701 A CN 202210129701A CN 115340577 B CN115340577 B CN 115340577B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- platinum
- complex
- pyridoxal
- dimethyl sulfoxide
- transferring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000032798 delamination Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- -1 dichloro dimethyl sulfoxide pyridoxal benzoyl hydrazine platinum (II) Chemical compound 0.000 abstract description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WYPACRNLVDCJBY-UHFFFAOYSA-N C(C)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)NN Chemical compound C(C)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)NN WYPACRNLVDCJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
本发明涉及一种铂化合物的合成及其在肿瘤治疗中的应用。一种二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物，合成方法如下：取吡哆醛溶于醇类，转移至反应器/容器中，加入二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配合物，加热搅拌4小时，得到浅黄色沉淀，过滤收集沉淀。将上述沉淀溶于醇类，转移至反应器/容器中，缓慢加入苯甲酰肼的的乙醇溶液，加热搅拌4小时，将溶液转移至试管中，在上层缓慢加入正己烷，使正己烷和醇类有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物。所述铂(II)配合物具有抗肿瘤活性可以用于肿瘤治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种铂(II)配合物及其合成方法，尤其是涉及一种二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
自1965年发现顺铂以来，铂类抗癌药物的应用和研究取得了快速发展。顺铂作为一种广谱抗癌药物，在某些实体肿瘤的治疗中表现出极大的优势，特别是在宫颈、卵巢、睾丸、颈部和头部的治疗中。但由于其存在获得性或固有耐药、毒性严重、水溶性低等副作用，极大地限制了其临床应用。许多癌症最初对顺铂治疗有反应，但当肿瘤复发时，经常发生多药耐药性。成功克服或规避癌症的多药耐药性一直是壹个具有挑战性的工作。因此，本领域技术人员研究了非经典抗肿瘤铂(II)配合物，不仅对肿瘤细胞株的抗增殖活性高于顺铂，而且对顺铂耐药细胞株也有很好的抑制效果。目前还未见有二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物在各种类型肿瘤的治疗中相关应用的公开报道。
发明内容
本发明针对技术不足，提出一种具有显著的体外抗肿瘤活性的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物，克服了现有铂类药物抗肿瘤活性低以及容易产生多药耐药性的缺陷，具有较好的潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。
本发明同时提供了该铂(II)配合物的合成方法。
本发明采用的技术方案：
一种二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物，其在药学上可接受的化合物结构如下式(I)所示：
所述的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物合成方法，步骤如下：
1)取吡哆醛溶于醇类，转移至反应器/容器中，加入二氯·二-二甲基亚砜合铂(II)配合物，加热搅拌3-5小时，得到浅黄色沉淀，过滤收集所述浅黄色沉淀；
2)将上述浅黄色沉淀溶于醇类，转移至反应器/容器中，缓慢加入苯甲酰肼的乙醇溶液，加热搅拌3-5小时，将溶液转移至试管中，在上层缓慢加入正己烷，使正己烷和醇类有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物。
发明有益效果：
1、本发明提供了一种新的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物，申请人对所得二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物的体外抗肿瘤活性研究表明，它们对肺癌细胞(NCI-H460和A549)以肺癌耐顺铂细胞细胞(NCI-H460/DDP和A549/DDP)都具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。
2、本发明二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物合成方法，克服了现有铂类药物抗肿瘤活性低以及容易产生多药耐药性的缺陷，工艺简单，容易实现。
附图说明
图1所示为本发明二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物化学单晶结构；
图2所示为二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物合成路线；
图3所示为A549细胞周期分布；
图4所示为经过顺铂干预后的A549细胞周期分布；
图5所示为经过铂(II)配合物干预后的A549细胞周期分布；
图6所示为经过顺铂干预后的A549细胞凋亡情况；
图7所示为A549细胞凋亡情况；
图8所示为经过铂(II)配合物干预后的A549细胞凋亡情况。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本发明提出了一种二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物，其在药学上可接受的化合物结构如下式(I)所示：
实施例2
一种实施例1所述的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物合成方法，步骤如下：
1)取吡哆醛溶于醇类，转移至反应器/容器中，加入二氯·二-二甲基亚砜合铂(II)配合物，加热搅拌3-5小时，得到浅黄色沉淀，过滤收集所述浅黄色沉淀；
2)将上述浅黄色沉淀溶于醇类，转移至反应器/容器中，缓慢加入苯甲酰肼的乙醇溶液，加热搅拌3-5小时，将溶液转移至试管中，在上层缓慢加入正己烷，使正己烷和醇类有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物。其合成路线图2所示。
具体的，步骤1)中，取吡哆醛溶于醇类，转移至反应器/容器中，加入二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配合物，加热搅拌4小时，得到浅黄色沉淀，过滤收集沉淀。
吡哆醛与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配合物的物质的量之比为化学计量比为1:1；所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的吡哆醛或二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配合物用15mL的溶剂来溶解。
步骤2)中，将上述沉淀溶于醇类，转移至反应器/容器中，缓慢加入苯甲酰肼的的乙醇溶液，加热搅拌4小时，将溶液转移至试管中，在上层缓慢加入正己烷，使正己烷和醇类有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物。溶解配体的溶剂为乙醇；所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的苯甲酰肼用6mL的溶剂来溶解。溶解配体的溶剂也可采用甲醇。
利用本发明二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物为活性成分制备的抗肿瘤药物，可以用于肺癌的治疗。生物活性高，生物利用度高，克服了现有铂类药物抗肿瘤活性低以及肿瘤细胞耐药性的缺点。
下面结合实验室试验例对本发明技术方案作进一步的详述。以下各实施例中，涉及的简称代表的意思如下：
铂(II)配合物：表示二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物，即本发明式(I)示化合物；DMSO：二甲基亚飒。
实施例3
取1mmol的吡哆醛溶于10ml甲醇，转移至反应器/容器中，加入1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配合物，加热搅拌4小时，得到浅黄色沉淀，过滤收集沉淀。将上述沉淀溶于甲醇，转移至反应器/容器中，缓慢加入1mmol的苯甲酰肼的甲醇溶液，加热搅拌4小时，将溶液转移至试管中，在上层缓慢加入正己烷，使正己烷和醇类有明显分层，静置数日，收集分层处析出晶体，即得二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物。
图1所示为二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物单晶结构。
产率56.7％。元素分析：C17H21Cl2N3O4PtS。计算值：C,32.44；H,3.36；N,6.68；O,10.17。测试值：C,32.49；H,3.42；N,6.58；O,10.11。质谱分析：628.03[M]+。X射线单晶衍射分析：配合物晶体结构数据和部分键长键角分别如下述表1-表3所示：
表1：铂(II)配合物晶体结构数据
表2：铂(II)配合物的键长
表3：配合物的键角
实施例4
本实施例的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物合成方法，和实施例3的不同之处在于：溶剂为乙醇，进而提高了产率。
取1mmol的吡哆醛溶于10ml乙醇，转移至反应器/容器中，加入1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配合物，加热搅拌4小时，得到浅黄色沉淀，过滤收集沉淀。将上述沉淀溶于乙醇，转移至反应器/容器中，缓慢加入1mmol的苯甲酰肼的乙醇溶液，加热搅拌4小时，将溶液转移至试管中，在上层缓慢加入正己烷，使正己烷和醇类有明显分层，静置数日，分层处析出晶体，收集晶体，即得二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物。产率76.4％。表征数据结果如实施例3。
为说明本发明二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物具有抗癌细胞活性，申请人对上述实施例3、实施例4制得的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物进行了体外增殖抑制活性实验：
1)细胞株与细胞培养
肿瘤细胞株Bel-7402、NCI-H460和Hela均来自于the American Type CultureCollection((Rockville MD,USA)，细胞在37℃体积浓度为5％孵箱中，用加有10％胎牛血清和100μgmL-1链霉素，100单位每毫升青霉素的培养基培养。
2)细胞生长抑制实验(MTT法)
注：MTT全称为3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazoliumbromide，汉语化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：噻唑蓝，是一种黄颜色的染料。
将二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物以DMSO助溶后，使用完全培养基依次稀释成五个梯度，20倍于终浓度的工作液，各梯度之间除药物浓度不同外，助溶剂DMSO等含量均一致。再用直径为0.22um的微孔滤膜过滤除菌置于4℃保存。将对数期的细胞株NCI-H460、NCI-H460/DDP、A549、A549/DDP和MRC-5，以每孔0.18ml分别接种于96孔板，细胞浓度约为0.4～0.5×105孔，培养12h待细胞贴壁后，分别加入不同浓度的受试化合物，每孔20ul，使终浓度分别为0μM，0.005μM，0.01μM，0.05μM，0.1μM，0.5μM和1μM每个梯度设4个复孔，其中DMSO终浓度小于0.5％，同时设置相应的阴性对照组(培养液中只有细胞和等量DMSO，无药物)，每组也设置4个复孔，药物作用72h后，倾去培养液，加入100ul DMSO，平板震荡器震荡10min，使结晶物充分溶解，空白对照组调零，用酶标仪以550nm/655nm双波长测定去除底光吸收值后的吸光度(A)值，以Bliss法分别计算化合物对肿瘤细胞株SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、A549、A549/DDP和MRC-5的IC50值，所有实验重复3次。实验结果见表4，可以看出二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物对肿瘤细胞株SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、A549和A549/DDP的细胞活性明显高于顺铂。同时，二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物对正常肺MRC-5细胞的毒性比顺铂小得多。
表4：二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物的抗肿瘤活性
注：SK-OV-3为人卵巢癌细胞；SK-OV-3/DDP为人卵巢癌顺铂耐药性细胞；A549为人肺腺癌细胞；A549/DDP为人肺腺癌顺铂耐药性细胞；MRC-5为人胚肺成纤维细胞。
对实施例3、实施例4制得的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物抑制细胞周期周期实验：
细胞流式仪测试2μM的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物或顺铂作用A549细胞12h后，PI染色的细胞；结果如图3～5所示，铂(II)配合物相对于空白对照，G2/M期的细胞所占的百分比升高了20.98％，而G0/G1期的细胞所占的百分比降低了31.3％，说明配体可能通过抑制细胞周期停留在G2/M期，从而影响细胞增殖；铂(II)配合物相对于顺铂，G2/M期的细胞所占的百分比升高了13.18％，而G2/M期的细胞所占的百分比降低了4.45％，说明铂(II)配合物抑制细胞周期的能力明显强于顺铂。
对实施例3、实施例4制得的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物促进细胞凋亡实验：
细胞流式仪测试2μM的二氯·二甲基亚砜·吡哆醛缩苯甲酰肼合铂(II)配合物或顺铂作用A549细胞12h后，PI和Annexin V-FITC双染色的细胞；结果如图6～8所示，铂(II)配合物相对于空白对照，细胞凋亡(早期凋亡和晚期凋亡之和)数量从7.78％增加到38.6％，细胞存活率明显减少，说明铂(II)配合物可以促进细胞凋亡；铂(II)配合物相对于顺铂，细胞凋亡(早期凋亡和晚期凋亡之和)数量从14.26％增加到38.6％，说明铂(II)配合物促进细胞凋亡的能力高于顺铂。
以上各实施例仅用于说明本发明，不应当构成对本发明专利要求保护范围的限定。可以预见，本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
1.一种具有抗肿瘤活性的铂(II)配合物，其化合物结构如下式（I）所示：
（I）。
2.一种如权利要求1所述的铂(II)配合物合成方法，其特征是，步骤如下：
1）取吡哆醛溶于醇类，转移至反应器/容器中，加入二氯双（二甲基亚砜）铂(II)配合物，加热搅拌3-5小时，得到浅黄色沉淀，过滤收集所述浅黄色沉淀；
2）将上述浅黄色沉淀溶于醇类，转移至反应器/容器中，缓慢加入苯甲酰肼的乙醇溶液，加热搅拌3-5小时，将溶液转移至试管中，在上层缓慢加入正己烷，使正己烷和醇类有明显分层，静置，分层处析出晶体，收集晶体，即得所述铂(II)配合物。
3. 根据权利要求2所述的铂(II)配合物合成方法，其特征在于：步骤1）中，吡哆醛与二氯双（二甲基亚砜）铂(II)配合物的物质的量之比为化学计量比为1：1；1 mmol的吡哆醛用10~20mL的溶剂来溶解。
4.权利要求1所述的铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210129701.XA CN115340577B (zh) | 2022-02-11 | 2022-02-11 | 一种铂(ii)配合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210129701.XA CN115340577B (zh) | 2022-02-11 | 2022-02-11 | 一种铂(ii)配合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115340577A CN115340577A (zh) | 2022-11-15 |
| CN115340577B true CN115340577B (zh) | 2024-02-13 |
Family
ID=83947766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210129701.XA Active CN115340577B (zh) | 2022-02-11 | 2022-02-11 | 一种铂(ii)配合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115340577B (zh) |
-
2022
- 2022-02-11 CN CN202210129701.XA patent/CN115340577B/zh active Active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Harnessing chemoselective imine ligation for tethering bioactive molecules to platinum(IV) prodrugs;Daniel Yuan Qiang Wong等;《Dalton Trans.》;第41卷;第6104–6111页 * |
| SuzukieMiyaura cross-coupling reaction of aryl bromides catalyzed by palladium(II) pyridoxal hydrazone complexes;Devaraj Pandiarajan等;《Journal of Organometallic Chemistry》;第708-709卷;第18-24页 * |
| Synthesis, crystal structures and vapor adsorption properties of Hg(II) and Cd(II) coordination polymers derived from two hydrazone Schiff base ligands;Dong-Mei Chen等;《Inorganica Chimica Acta》;第494卷;第181-186页 * |
| 抗肿瘤潜在药物酞腆类铂配合物的合成;李根容等;《河北化工》;第4-6页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115340577A (zh) | 2022-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108774270B (zh) | 靶向于人肺癌耐药细胞的索拉非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用 | |
| CN110950914B (zh) | 一种铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN113072591B (zh) | 铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN111116667B (zh) | 基于8-羟基喹啉衍生物和1-苯基吡唑铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用 | |
| CN114149470B (zh) | 一种亚硝酰钌(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN111205311A (zh) | 新型高抗肿瘤活性白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN108558952B (zh) | 一种2-苯基吡啶双核钯(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN111153916A (zh) | 白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| US20120130067A1 (en) | Sterol Derivatives and Their Synthesis and Use | |
| CN115340577B (zh) | 一种铂(ii)配合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN107573318A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的新型棉酚席夫碱类衍生物及其合成方法 | |
| CN102250150A (zh) | 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用技术领域 | |
| CN107827934B (zh) | 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用 | |
| CN107501303B (zh) | 一种布洛芬与喹啉-8-甲醛席夫碱构筑的铜(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN105601650A (zh) | 二乙烯三胺基斑蝥酰亚胺二聚体衍生物的结构、制备和用途 | |
| CN109666047B (zh) | 一种钌荧光探针及其制备方法、应用和应用产物 | |
| CN108148080B (zh) | 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN109627210B (zh) | 一种镓荧光探针及其制备方法、应用和应用产物 | |
| CN110172075B (zh) | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN110256501B (zh) | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 | |
| CN115969834B (zh) | 一种螺环缩酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN110156842B (zh) | 一种靶向于肺癌耐药株的香豆素-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN111138474B (zh) | 一种三环己基锡2-溴噻吩-5-甲酸酯配合物及其制备方法与应用 | |
| CN111138475B (zh) | 一种三(2-甲基-2-苯基丙基)锡3-甲基苯并呋喃甲酸酯配合物及其制备方法与应用 | |
| CN108822038B (zh) | 一种高活性的离子型比生群衍生物及其合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |