CN111153916A - 白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及白叶藤碱锌(II)配合物及其合成方法和应用。白叶藤碱锌(II)配合物的化学式为[Zn(T1)Cl2]。其合成方法是白叶藤碱衍生物与二甲基吡啶胺在溶剂的存在下反应生成黄色固体粉末T1配体；所述T1配体和等物质的量的氯化锌(II)在极性溶剂的存在下配位反应得到黄色的目标产物白叶藤碱锌(II)配合物。所述配合物白叶藤碱锌(II)配合物表现出优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及配合物，具体涉及一种白叶藤碱锌(II)配合物。同时，本发明还涉及该配合物的合成方法和应用。
背景技术
白叶藤碱类化合物具有δ-咔啉或苯并δ-咔啉结构，在自然界比较稀少，是一类重要的生物碱。此类化合物及其衍生物具有广泛的生理活性，如抗菌、抗病毒、抗毒覃碱疟、抗高血糖、抗锥体虫、抗炎、解热、突触前α-肾上腺受体阻断等。从目前的报道来看，未曾有以白叶藤碱及衍生物为配体报道的金属配合物。
乳腺癌是目前女性最常见的癌症，也是中国女性第六大主要的癌症死因(杜建姝.世界最新医学信息文摘,2019,19:371-372)。受生活方式、生殖观念的改变等因素影响，我国乳腺癌的发病率逐年上升，因此，开发新型的低毒、高效靶向于药物仍然是当今研究的一个热点之一。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种白叶藤碱锌(II)配合物。
具体地，一种白叶藤碱锌(II)配合物，其锌配合物的化学式为[Zn(T1)Cl2](T1-Zn)，其化学结构式如下式所示：
本发明的目的之二在于提供白叶藤碱锌(II)配合物合成方法。
具体地，所述白叶藤碱锌(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)白叶藤碱衍生物(SM)与二甲基吡啶胺在溶剂的存在下反应生成黄色固体粉末T1配体；
(2)T1配体和等物质的量的氯化锌(II)在极性溶剂的存在下配位反应得到黄色的目标产物T1-Zn。
本发明合成路线如下：
步骤(1)中，白叶藤碱衍生物(SM)与二甲基吡啶胺的摩尔比为1:1-1.5。
步骤(1)中，白叶藤碱衍生物(SM)与二甲基吡啶胺在45-60℃下反应8-10小时。
步骤(2)中，配位反应温度35-90℃，反应时间4-72h。
步骤(2)中，极性溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜的其中一种溶剂或者两两混合溶剂，其中混合溶液中的两种溶液为任意比。
本发明的目的之三在于提供所述白叶藤碱锌(II)配合物的应用。具体地，提供所述白叶藤碱锌(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。更具体地，提供所述白叶藤碱锌(II)配合物在制备治疗靶向乳腺癌的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明首次以一种新型的药根碱衍生物T1配体，并以之为活性配体合成其锌配合物[Zn(T1)Cl2](T1-Zn)，经考察了它对人宫颈癌细胞HeLa、人乳腺癌细胞(MCF-7和MDA-MB-231)、人卵巢癌耐药株SK-OV-3/DDP细胞和人正常肝HL-7702细胞的活性和毒性实验，实验结果发现配合物T1-Zn对人乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用最好，其IC50值为5.34±1.01μM，其体外抗肿瘤活性远远大于T1配体(28.16±1.19μM)和临床经典的金属基抗癌药物顺铂(11.24±0.47μM)；此外，配合物T1-Zn对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50＞100μM)，体现出很好的靶向抑制人乳腺癌的增殖。总之，配合物T1-Zn表现出优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的T1核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的T1核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1制得的配合物T1-Zn的电喷雾质谱图；
图4为本发明实施例1制得的T1-Zn的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例1制得的T1-Zn的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
本发明所述合成方法中涉及的原料白叶藤碱衍生物SM，参照考现有文献(Gu,L.-Q.；et al.J.Med.Chem.,2005,48:7315-7321.)进行制备。
实施例1
(1)配体T1的合成与表征：
在25.0mL的圆底烧瓶中，称取1.0mol的白叶藤碱衍生物SM与1.50mol二甲基吡啶胺，溶解于含有5.0毫升苯酚溶液中，在50.0℃下反应4小时后，得到黄色固体粉末T1配体，产率88.4％。
对所得T1进行鉴定：
(1)核磁共振氢谱图，如图1所示。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.60(d,J＝8.2Hz,1H),8.49(d,J＝4.9Hz,2H),8.36-8.25(m,2H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(br dd,J＝7.5,12.1Hz,2H),7.56-7.49(m,3H),7.46-7.35(m,3H),7.09(dd,J＝5.5,6.8Hz,2H),4.96(s,4H)。
(2)核磁共振碳谱图，如图2所示。
13C NMR(101MHz,CHCl3-d)δ158.70,158.23,149.40,147.90,142.56,136.60,136.51,130.55,129.75,127.93,125.38,124.63,124.19,123.42,123.10,122.21(d,J＝3.7Hz,1C),122.13,112.12,59.21。
(3)元素分析结果，如表1所示。
表1实施例中化合物T1和T1-Zn的元素分析结果
因此，可以确定所得黄色目标产物为化合物T1，其结构式如下：
(2)配合物T1-Zn的合成与表征：
称取T1配体1.0mmol和等物质的量的氯化锌(II)，溶解于1mL的二甲基亚砜和5mL甲醇中，在35℃下进行配位反应72h，用5.0mL乙醚3次，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物T1-Zn。产率为：93.6％。
对所得T1-Zn进行鉴定：
(1)电喷雾质谱，其谱图如图3所示。
ESI-MS m/z:514.8[M-Cl]+，其中M为化合物T1-Zn的分子量。
(2)核磁共振氢谱图，如图4所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),8.47(d,J＝4.5Hz,2H),8.22(dd,J＝24.4,8.0Hz,2H),7.78(ddd,J＝8.3,6.6,1.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.72–7.67(m,4H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(dd,J＝7.5,4.8Hz,2H),4.90(s,4H).
(2)核磁共振碳谱图，如图5所示。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.49,158.04,149.52,147.76,147.36,142.50,137.37,136.46,131.63,129.87,128.55,126.01,124.76,124.63,124.33,123.04,122.98,122.79,122.23,112.78,59.01,40.49,40.32,40.15,39.99,39.82,39.65,39.48.
(4)元素分析结果，如表1所示。
因此，可以确定所得黄色目标产物为配合物T1-Zn，其结构式如下：
实施例2
称取T1配体1.0mmol和等物质的量的氯化锌(II)，溶解于10mL的甲醇和二甲基亚砜的混合溶液(v:v＝1：1)中，在90℃下进行配位反应4h，用5.0mL乙醚3次，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物T1-Zn。产率为：83.6％。
实施例3
称取T1配体1.0mmol和等物质的量的氯化锌(II)，溶解于30mL的二甲基亚砜中，在45℃下进行配位反应36h，用5.0mL乙醚3次，在40℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物T1-Zn。产率为：79.8％。
为了充分说明本发明所述的1种靶向乳腺癌白叶藤碱锌(II)配合物T1-Zn在制药中的用途，申请人对其进行了体外抗肿瘤活性实验。
靶向乳腺癌白叶藤碱锌(II)配合物T1-Zn对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验
1.细胞株与细胞培养
本实验选用人宫颈癌HeLa细胞、人卵巢癌顺铂耐药SK-OV-3/DDP细胞、人乳腺癌细胞(MCF-7和MDA-MB-231)以及人正常肝HL-7702细胞等5种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2.待测化合物的配制
所用的配体T1和配合物T1-Zn的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下各个化合物对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算各个化合物对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2.配体T1和配合物T1-Zn对各种细胞株的IC50值(μM)
从IC50活性筛选结果来看，配合物T1-Zn对人宫颈癌HeLa细胞、人卵巢癌顺铂耐药SK-OV-3/DDP细胞、人乳腺癌细胞MCF-7和人乳腺癌细胞MDA-MB-231四种受测的人肿瘤细胞株的增殖抑制活性明显高于金属盐ZnCl2、配体T1和顺铂，体现了配体T1与锌中心原子的协同效应。其中，配合物T1-Zn对人乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用最好，其IC50值为5.34±1.01μM，其体外抗肿瘤活性远远大于T1配体(28.16±1.19μM)和临床经典的金属基抗癌药物顺铂(11.24±0.47μM)；此外，配合物T1-Zn对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50＞100μM)，体现出很好的靶向抑制人乳腺癌的增殖。总之，配合物T1-Zn表现出优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (9)
1.一种白叶藤碱锌(II)配合物，其特征是，其化学式为[Zn(T1)Cl2](T1-Zn)，化学结构式如下式所示：
2.权利要求1所述的白叶藤碱锌(II)配合物的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)白叶藤碱衍生物与二甲基吡啶胺在溶剂的存在下反应生成黄色固体粉末T1配体；
(2)所述T1配体和等物质的量的氯化锌(II)在极性溶剂的存在下配位反应得到黄色的目标产物T1-Zn。
3.根据权利要求2所述的白叶藤碱锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，白叶藤碱衍生物与二甲基吡啶胺的摩尔比为1:1-1.5。
4.根据权利要求2或3所述的白叶藤碱锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，白叶藤碱衍生物与二甲基吡啶胺在45-60℃下反应8-10小时。
5.根据权利要求4所述的白叶藤碱锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，白叶藤碱衍生物与二甲基吡啶胺在50℃下反应9小时。
6.根据权利要求2或3所述的白叶藤碱锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，配位反应温度35-90℃，反应时间4-72h。
7.根据权利要求2或3所述的白叶藤碱锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，极性溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜的其中一种溶剂或者两两混合溶剂；其中，所述混合溶剂中的两种溶液为任意比。
8.权利要求1所述白叶藤碱锌(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述白叶藤碱锌(II)配合物在制备治疗靶向乳腺癌的药物中的应用。
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