CN104513240A - 一种异白叶藤碱类衍生物的制备方法及用途 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及一类5-去甲基异白叶藤碱8位和11位衍生物,结构如通式(I)所示。本发明还公开了这类异白叶藤碱衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。本发明通过体外抗肿瘤活性测试,结果显示,所述化合物对MCF-7,HCT-116,DU-145细胞株有较好的抑制活性,部分化合物GI50值与阳性药阿霉素相当,可以进一步开发制备新型抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及一类5-去甲基异白叶藤碱8位、11位衍生物,本发明还公开了这些5-去甲基异白叶藤碱8位、11位衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
异白叶藤碱是从西非国家药用植物白叶藤中提取分离得到的,异白叶藤碱具有抗疟活性和舒张血管的作用,同时还有微弱的抗肿瘤活性,药物化学科研工作者对其抗疟活性的构效关系研究得相对比较透彻,但是对其抗肿瘤活性的研究相对比较少,而直接从植物中提取分离异白叶藤碱来进行研究,相对而言成本较高,所以本发明旨在设计一条较为合理的合成路线,合成制备了一系列5-去甲基异白叶藤碱8位、11位取代的衍生物,并揭示其在制备抗肿瘤药物方面的用途。
发明内容
本发明解决的技术问题是寻找了制备方便、具有抗癌活性的异白叶藤碱为母核的候选新药化合物。本发明公开了一系列具有抗肿瘤活性的5-去甲基异白叶藤碱8位、11位衍生物,提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物或其可药用盐。
通式(I)所示具有抗肿瘤活性的5-去甲基异白叶藤碱8位、11位的衍生物:
其中R1选自OCH3,或选H;n选自C2-C4直链或者支链碳链;R2选自氨基、二甲氨基、吗啡啉-4-基、N-甲基哌嗪-4-基、哌啶-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、羧基、羟基。
本发明的部分化合物为:
3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丙基-1-胺
4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基-1-胺
11-(3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
4-(4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉
11-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(哌啶-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基)-8-甲氧基-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)-N,N-二甲基丙基-1-胺
4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)-N,N-二甲基丁基-1-胺
4-(4-(8-甲氧基-11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉
本发明提供的通式(I)所示化合物能够对人乳腺癌细胞(MCF-7)、前列腺癌细胞(DU-145)和人结肠癌细胞(HCT-116)在内的肿瘤细胞抑制其细胞增殖的活性,可以应用于抗肿瘤药物的制备。
下面是本发明中通式(I)所示化合物的制备方法。
通式(I)中所示化合物的制备,都需经过关键中间体6。关键中间体6制备方法如反应一所示。化合物1在盐酸,亚硝酸钠,碘化钾的条件下制备得到化合物2,化合物2和5-取代吲哚在醋酸钯,双(二苯膦基)甲烷,醋酸钾,水,110℃条件下生成化合物3,化合物3经钯碳催化剂,水合肼,甲醇回流还原制备得到化合物4,化合物4在多聚甲醛,三氟乙酸,乙腈回流条件下缩合制备得到化合物5,化合物5在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,经过钠氢拔氢,与二卤代烃,制备得到关键中间体6,关键中间体6再去衍生化即可制备通式(I)类化合物。
反应一:
下面是本发明部分化合物的药理实验数据。
实验设备与试剂
仪器 超净工作台
恒温CO2培养箱
酶联免疫检测仪
倒置生物显微镜
试剂 青、链霉素混合液
胰蛋白酶消化液
PBS
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株 人乳腺癌细胞MCF-7
前列腺癌细胞DU-145
人结肠癌细胞HCT-116
实验方法
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液,96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔4×103个细胞);
2.96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养24小时;
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度,每孔加入100μL相应的含药培养基,同时设立阴性对照组,溶媒对照组,阳性对照组;
4.96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养72小时;
5.MTT法:
1)将96孔板进行MTT染色,λ=490nm,测定OD值。
2)每孔加入20μLMTT(5mg/mL),在培养箱继续培养4小时;
3)弃去培养基,每孔加入150μL DMSO溶解,摇床10分钟轻轻混匀;λ=490nm,酶标仪读出每孔的OD值。
CCK-8法:
1)将96孔板进行CCK-8染色,λ=450nm,测定OD值:
2)每孔加入10μL CCK-8,在培养箱继续培养2小时;
3)λ=450nm,酶标仪测定每孔的OD值,计算抑制率。
6.计算抑制率。
应用SPSS19.0计算IC50。
实验结果
体外抗肿瘤活性评价显示,通过对5-去甲基异白叶藤碱8位、11位进行改造,所得衍生物对受试细胞系表现出了较好的抑制活性。实验数据也进一步证实本发明专利提供了一种制备异白叶藤碱类抗癌药物的有效方法。
对抑制活性较好实施例1,2,6,7,8又进一步测试了体外GI50
MCF-7(μM) | DU 145(μM) | HCT 116(μM) | |
阿霉素 | 0.65 | 1.32 | 0.69 |
实施例1 | 1.93 | 4.31 | 5.90 |
实施例2 | 1.30 | 3.91 | 4.43 |
实施例6 | >5 | - | - |
实施例7 | >5 | 8.50 | 15.2 |
实施例8 | 3.03 | 7.00 | 13.05 |
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述,但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丙基-1-胺的制备方法
1)2-硝基碘苯制备
将1.38g(10mmol,1equiv)2-硝基苯胺溶于5mL浓盐酸之中,加热至100℃,保持10分钟,使其溶解,然后用冰盐浴将其冷却至0℃,将0.83g(12mmol,1.2equiv)亚硝酸钠溶于3mL水中,在冰盐浴条件下缓慢滴入其中,滴毕,保持0℃,搅拌30分钟后,将碘化钾溶液(2.5g/5mL)滴入反应液中,滴毕,将反应液升温至70℃反应2到3小时。将反应液冷却至室温,加入15mL乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,依次用稀盐酸,氢氧化钠溶液,饱和亚硫酸钠溶液,饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得黄色固体2.82g,产率98.5%。
2)2-(2-硝基苯基)-1H-吲哚
在封管中依次加入299mg(1.2mmol,1.2equiv)2-硝基碘苯,117mg(1.0mmol,1equiv)吲哚,19.2mg(0.05mmol,0.05equiv)双(二苯基膦)甲烷(dppm),11.3mg(0.05mmol,0.05equiv)醋酸钯,294mg(3mmol,3equiv)醋酸钾,加入3mL水,于110℃油浴下加热回流24小时。将封管冷却至室温,加入5mL 1N盐酸溶液,用5mL乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得红色油状液体173mg,产率72.6%。
3)2-(1H-吲哚-2-基)苯胺
将423mg(1.78mmol,1equiv)2-(2-硝基苯基)-1H-吲哚溶于6mL甲醇之中,加入20mg钯碳,0.72mL(14.3mmol,8equiv)水合肼,于75℃油浴中回流5小时,点板监控。待反应完成后,将反应液冷却,旋干,用乙酸乙酯15mL萃取三次,合并萃取液,饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得固体226mg,产率61.0%。
4)11H-吲哚[3,2-c]喹啉
将186mg(0.89mmol,1equiv)2-(2-氨基苯基)-1H-吲哚溶于无水乙腈,加入80mg(2.67mmol,3equiv)多聚甲醛,再滴入催化当量的三氟乙酸,于80℃油浴中,回流反应3小时。将反应液冷却至室温,向反应液中加入20mL水,再15mL乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用饱和碳酸氢钠溶液,饱和氯化钠溶液依次洗涤,用无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得产物150mg,产率77.3%。
5)11-(3-氯丙基)吲哚[3,2-c]喹啉
将115mg(0.53mmol,1equiv)11H-吲哚[3,2-c]喹啉溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺之中,加入研成粉末的140mg(2.7mmol,5equiv)氢氧化钾,于室温下搅拌反应30分钟后,滴入250mg(1.6mmol,3equiv)1-溴-3-氯丙烷,室温下搅拌3小时。向反应液中加入20mL水,用乙酸乙酯40mL萃取,萃取液依次用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析分离,得油状液体80mg,产率51.3%。
6)11-(3-叠氮丙基)吲哚[3,2-c]喹啉
将80mg(0.27mmol,1equiv)11-(3-氯丙基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于5mL二甲亚砜之中,加入27mg(0.41mmol,1.5equiv)叠氮钠,于100℃油浴反应12小时。将反应液冷却,加入20mL水,用60mL二氯甲烷萃取,萃取液用水,饱和氯化钠溶液依次分别洗2次,无水硫酸钠干燥,低温旋干,得71mg油状物,产率87.3%。
7)3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丙基-1-胺
将80mg(0.27mmol,1equiv)11-(3-氯丙基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于5mL二甲亚砜之中,加入27mg(0.41mmol,1.5equiv)叠氮钠,于100℃油浴反应12小时。将反应液冷却,加入20mL水,用60mL二氯甲烷萃取,萃取液用水,饱和氯化钠溶液依次分别洗2次,无水硫酸钠干燥,低温旋干,得71mg油状物,产率87.3%。
黄色固体,m.p.114-116℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.55(d,J=8.1Hz,1H),8.32(d,J=7.5Hz,1H),8.26(d,J=7.8Hz,1H),7.74-7.65(m,3H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),4.92(t,J=7.3Hz,2H),2.90(t,J=6.7Hz,2H),2.20(quint,J=7.1Hz,2H),ppm;13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ151.7,149.8,145.2,143.2,135.5,132.8,131.1,130.9,127.7,126.2,126.1,125.0,122.6,120.0,115.6,48.2,45.2,38.2ppm;MS(ESI)[M+H]+276.1。
实施例2
4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基-1-胺的制备方法
将170mg(0.55mmol,1equiv)11-(4-氯丁基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于5mL二甲亚砜之中,加入54mg(0.83mmol,1.5equiv)叠氮钠,于100℃油浴反应12小时。将反应液冷却,加入20mL水,用60mL二氯甲烷萃取,萃取液用水,饱和氯化钠溶液依次分别洗2次,无水硫酸钠干燥,低温旋干,得158mg油状物叠氮物,产率91.1%。
将158mg(0.5mmol,1equiv)11-(4-叠氮丁基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于4.5mL四氢呋喃和1.5mL水的混合溶剂中,加入262mg(1.0mmol,2equiv)三苯基膦,于室温下搅拌12小时。将反应液旋干,加入20mL水,用20mL乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得134mg产物,产率92.7%。
黄色固体,m.p.102-104℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.40(d,J=8.3Hz,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.71(t,J=7.5Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.41-7.36(m,1H),4.74(t,J=7.6Hz,2H),2.77(t,J=7.0Hz,2H),2.07(quint,J=7.8Hz,2H),1.67(quint,J=7.3Hz,2H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.9,144.6,140.2,138.8,130.9,127.6,125.8,125.7,121.8,121.6,121.2,119.8,117.9,115.3,109.6,45.6,41.8,30.9,27.3ppm;IR(KBr)3021,2968,2932,2891,1629,1602,1503,1467,1441,1415,1361,1334,1249,1207,1134,1016,753cm-1;MS(ESI)[M+H]+290.2。
实施例3
11-(3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基)-吲哚[3,2-c]喹啉的制备方法
将38mg(0.55mmol,2equiv)1,2,4-1H-三氮唑溶于2mL干燥DMF,加入13mg(0.55mmol,2equiv)钠氢,拔氢,室温搅拌30分钟后,将80mg(0.27mmol,1equiv)11-(3-氯丙基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于2mLDMF滴入反应液中,室温反应3小时。向反应液中加入20mL水中,用20mL乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得产物32mg,产率36.2%。
黄色固体,m.p.58-60℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),8.18(d,J=3.9Hz,1H),8.11-8.08(m,2H),7.71(t,J=7.4Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.40(m,3H),4.87(t,J=7.5Hz,2H),4.31(t,J=6.3Hz,2H),2.69-2.60(m,2H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.3,146.9,143.7,143.5,129.9,128.2,126.4,126.3,121.9,121.2,120.0,109.3,46.6,42.9,29.7ppm;MS(ESI)[M+H]+276.1。
实施例4
11-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-吲哚[3,2-c]喹啉的制备方法
将30mg(0.42mmol,2equiv)1H-咪唑溶于3mL干燥DMF,加入11mg(0.42mmol,2equiv)钠氢,拔氢,室温搅拌30分钟后,将66mg(0.21mmol,1equiv)11-(4-氯丁基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于3mL DMF滴入反应液中,室温反应3小时。向反应液中加入20mL水中,用20mL乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得产物22mg,产率30.9%。
黄色固体,m.p.76-80℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),8.24(d,J=7.9Hz,1H),8.17(t,J=8.3Hz,2H),7.69(t,J=7.2Hz,1H),7.60-7.35(m,5H),7.00(s,1H),6.78(s,1H),4.61(t,J=6.6Hz,2H),3.82(t,J=6.9Hz,2H),1.99-1.92(m,2H),1.90-1.82(m,2H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ146.7,144.4,140.0,138.6,130.9,129.7,127.7,126.0,125.9,121.7,121.4,121.2,119.9,118.6,117.7,115.3,109.3,46.5,44.9,28.5,26.9ppm;MS(ESI)[M+H]+341.3。
实施例5
11-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基)-吲哚[3,2-c]喹啉的制备方法
将45mg(0.65mmol,2equiv)1,2,4-1H-三氮唑溶于3mL干燥DMF,加入15mg(0.65mmol,2equiv)钠氢,拔氢,室温搅拌30分钟后,将102mg(0.3mmol,1equiv)11-(4-氯丁基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于3mLDMF滴入反应液中,室温反应3小时。向反应液中加入20mL水中,用20mL乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得产物51mg,产率49.9%。
黄色固体,m.p.54-58℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.31(d,J=8.6Hz,2H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),7.94(s,2H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=6.7Hz,1H),7.54(s,2H),7.44-7.38(m,1H),4.78(s,2H),4.14(s,2H),2.06(s,4H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.1,147.0,144.2,143.0,140.0,138.7,130.5,127.8,126.1,126.0,121.7,121.5,121.3,119.9,117.7,115.4,109.4,49.0,44.9,27.2,26.7ppm;MS(ESI)[M+H]+342.0。
实施例6
4-(4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉的制备方法
将80mg(0.26mmol,1equiv)11-(4-氯丁基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于5mL乙腈之中,加入106mg(0.52mmol,2equiv)碳酸钠和50mg(0.52mmol,2equiv)吗啡啉,于80℃油浴之中回流过夜。将反应液直接旋干,制沙,柱层析分离,得产物40mg,产率42.9%。
黄色固体,m.p.66-70℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.32(d,J=8.3Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.66-7.52(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),4.80(t,J=7.7Hz,2H),3.70(t,J=4.4Hz,4H),2.44-2.39(m,6H),2.17-2.06(m,2H),1.77-1.67(m,2H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.7,144.4,140.1,138.9,130.8,127.6,125.8,125.7,121.8,121.6,121.2,119.8,117.9,115.3,109.6,66.9,58.1,53.7,54.5,27.5,23.8ppm;MS(ESI)[M+H]+360.3。
实施例7
11-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉的制备方法
将80mg(0.26mmol,1equiv)11-(4-氯丁基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于5mL乙腈之中,加入106mg(0.52mmol,2equiv)碳酸钠和52mg(0.52mmol,2equiv)4-甲基哌嗪,于80℃油浴之中回流过夜。将反应液直接旋干,制沙,柱层析分离,得产物33mg,产率34.2%。
黄色固体,m.p.132-134℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.71(t,J=7.1Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.41-7.36(m,1H),4.71(t,J=7.8Hz,2H),2.47-2.39(m,10H),2.30(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.65(m,2H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.7,144.4,140.1,138.9,130.8,127.6,125.8,125.7,121.8,121.6,121.2,119.8,117.9,115.3,109.6,66.9,58.1,53.7,54.5,27.5,23.8ppm;MS(ESI)[M+H]+373.4。
实施例8
11-(4-(哌啶-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉的制备方法
将80mg(0.26mmol,1equiv)11-(4-氯丁基)吲哚[3,2-c]喹啉溶于5mL乙腈之中,加入106mg(0.52mmol,2equiv)碳酸钠和50mg(0.52mmol,2equiv)哌啶,于80℃油浴之中回流过夜。将反应液直接旋干,制沙,柱层析分离,得产物38mg,产率40.9%。
黄色固体,m.p.132-134℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.47(d,J=8.2Hz,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.66-7.52(m,3H),7.40(t,J=7.3Hz,1H),4.78(t,J=7.8Hz,2H),2.41-2.36(m,6H),2.13-2.03(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.64-1.56(m,4H),1.46-1.43(m,2H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.4,144.0,139.6,138.3,130.3,127.0,125.2,125.1,121.2,120.6,119.2,117.4,116.2,114.7,109.0,58.0,54.1,45.0,27.2,25.4,23.9,23.7ppm;MS(ESI)[M+H]+358.4。
实施例9
11-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基)-8-甲氧基吲哚[3,2-c]喹啉的制备方法
将69mg(0.9mmol,3equiv)1,2,4-1H-三氮唑溶于3mL干燥DMF,加入24mg(0.9mmol,3equiv)钠氢,拔氢,室温搅拌30分钟后,将103mg(0.3mmol,1equiv)11-(4-氯丁基)-8-甲氧基吲哚[3,2-c]喹啉溶于3mL DMF滴入反应液中,室温反应3小时。向反应液中加入20mL水中,用20mL乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得产物52mg,产率46.7%。
黄色固体,m.p.143-150℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.30(d,J=8.6Hz,2H),8.30(d,J=1.8Hz,2H),7.76-7.60(m,3H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(dd,J=8.9Hz,2.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.14(s,2H),3.98(s,3H),2.05(s,4H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.4,152.1,145.9,143.8,143.0,139.0,135.0,130.2,127.8,126.0,122.2,121.2,117.7,115.7,115.1,110.3,101.9,56.0,48.9,45.1,27.3,26.8ppm;MS(ESI)[M+H]+372.3。
实施例10
3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)-N,N-二甲基丙基-1-胺的制备方法
将3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丙基-1-胺100mg(36.3mmol,1equiv)溶于5mL EtOH和2.5mL AcOH之中,加入37%HCHO溶液2mL,室温条件下搅拌2小时,后加入氰基硼化钠再室温反应3小时,点板监测。将反应液旋干,加入20%氢氧化钠溶液中和,用乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,以饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得51mg浅黄色固体,产率56.2%。
黄色油状物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.29(dd,J=8.4Hz,J=1.0Hz,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.71-7.49(m,4H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),4.78(t,J=7.3Hz,2H),2.39(t,J=6.6Hz,2H),2.27(s,6H),2.14(quint,J=6.8Hz,2H),ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ152.3,146.9,143.7,143.5,129.9,128.2,126.4,126.3,121.9,121.2,120.0,109.3,46.6,42.9,29.7ppm;MS(ESI)[M+H]+304.1。
实施例11
4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)-N,N-二甲基丁基-1-胺的制备方法
将4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基-1-胺123mg(0.42mmol,1equiv)溶于5mL EtOH和2.5mL AcOH之中,加入37%HCHO溶液2mL,室温条件下搅拌2小时,后加入氰基硼化钠81mg(1.28mmol,3equiv),再室温反应3小时,点板监测。将反应液旋干,加入20%氢氧化钠溶液中和,用乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,以饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得87mg浅黄色固体,产率49.7%。
浅黄色油状液体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),7.38-7.33(m,1H),4.69-4.63(m,2H),2.32(t,J=6.8Hz,2H),2.22(s,6H),2.01(q,J=7.5Hz,2H),1.66(q,J=7.41Hz,2H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.9,144.4,140.1,138.8,130.8,127.5,125.7,125.6,121.7,121.1,119.7,117.9,115.2,109.5,58.9,45.5,45.3,29.7,27.5,24.9ppm;MS(ESI)[M+H]+318.3。
实施例12
4-(4-(8-甲氧基-11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉的制备方法
将11-(4-氯丁基)-8-甲氧基-11H-吲哚[3,2-c]喹啉100mg(0.29mmol,1equiv)溶于10mL无水MeCN之中,加入吗啡啉77mg(0.88mmol,3equiv),无水碳酸钠94mg(0.88mmol,3equiv),于80℃油浴之中,回流过夜反应。将反应液旋干,加入20mL水,乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离,得产物53mg,产率47.0%。
黄色液体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.32(d,J=8.3Hz,1H),7.76-7.63(m,3H),7.18(dd,J=8.9Hz,J=2.4Hz,1H),4.76(t,J=7.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.71(t,J=4.5Hz,4H),2.41(t,J=6.6Hz,6H),2.08(m,2H),1.71(m,2H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.3,146.2,144.0,139.0,135.0,130.4,127.6,125.7,122.1,121.5,117.9,115.5,115.2,110.4,101.8,66.9,58.0,56.0,53.6,45.5,27.4,23.7ppm;MS(ESI)[M+H]+390.3。
Claims (4)
1.异白叶藤碱类抗肿瘤活性的化合物,其特征在于,有通式(1)所示结构:
其中R1选自OCH3,或选H;n选自C2-C4直链或者支链碳链;R2选自氨基、二甲氨基、吗啡啉-4-基、N-甲基哌嗪-4-基、哌啶-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-1,2,4-三氮唑-1-基、羧基、羟基。
2.根据权利要求1的异白叶藤碱类抗肿瘤活性的化合物,其特征在于,具有下述结构的化合物:
3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丙基-1-胺
4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基-1-胺
11-(3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(1H-咪唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
4-(4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉
11-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(哌啶-1-基)丁基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
11-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基)-8-甲氧基-11H-吲哚[3,2-c]喹啉
3-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)-N,N-二甲基丙基-1-胺
4-(11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)-N,N-二甲基丁基-1-胺
4-(4-(8-甲氧基-11H-吲哚[3,2-c]喹啉-11-基)丁基)吗啡啉。
3.根据权利要求2的异白叶藤碱类抗肿瘤活性的化合物,其特征在于,具有下述结构的化合物:
4.根据权利要求1的异白叶藤碱类抗肿瘤活性化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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2015
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