JP2022513215A

JP2022513215A - Ｃ－ｍｅｔ阻害剤としての有機リン置換化合物およびその治療用途

Info

Publication number: JP2022513215A
Application number: JP2021533641A
Authority: JP
Inventors: ジャン，ドン; ペン，ジロン; ニコラスグレコ，マイケル; ジョンコスタンゾ，マイケル; アラングリーン，マイケル
Original assignee: Beta Pharma Inc
Current assignee: Beta Pharma Inc
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2019-12-14
Publication date: 2022-02-07
Also published as: ZA202104000B; AU2019395282A1; MX2021006982A; TW202039500A; SG11202105872RA; CN113412112A; WO2020124060A1; IL283589A; KR20210111779A; EP3893872A1; EP3893872A4; CA3122575A1; BR112021011547A2; US20220064194A1; EA202191541A1

Abstract

本発明は、新規抗癌および／または抗炎症剤として有用な、チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ阻害剤としての[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ][１,２,４]トリアジン、[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジンおよび[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１４日出願の米国仮出願６２／７７９,９６０に基づく、35 U.S.C. § 119(e)下の優先権を主張し、その開示を引用により全体として本明細書に包含させる。

発明の分野
本発明は、あるキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴを介して伝達される疾患、障害または医学的状態の処置または予防のための化合物、組成物および方法の分野に関する。疾患は種々の癌を含む。

発明の背景
ｃ－ＭＥＴ(間葉上皮転換因子)は、独特の受容体チロシンキナーゼであり、その内因性リガンドである肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)のための受容体をコードする、１９０kDa膜貫通ヘテロ二量体癌原遺伝子として存在する。ＨＧＦとｃ－ＭＥＴの結合は、細胞増殖、生存、形態形成、運動性、侵襲、アポトーシスおよび血管形成などの多様な細胞過程の活性化をもたらす。ｃ－ＭＥＴ／ＨＧＦシグナル伝達調節不全は、乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、食道癌、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠芽腫および種々の血液癌などの広範な悪性腫瘍と関連づけられている。その結果、ｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路のターゲティングは、種々の癌処置の有望な標的となり、新規抗癌および／または抗炎症剤としての新規ｃ－ＭＥＴ阻害剤の開発の必要性が続いている。ｃ－ＭＥＴ増幅は、種々の上皮細胞増殖因子を標的とする薬剤に対する獲得耐性の発展と関連している。本発明化合物はｃ－ＭＥＴキナーゼの阻害剤であり、故に、種々の癌処置のための潜在的治療剤を代表する。

最近、数タイプのベンゾ縮合トリアゾール誘導体が、ｃ－ＭＥＴ阻害剤であるとして報告されている(例えばＷＯ２０１１／０７９８０４、ＷＯ２００７／０７５５６７およびＷＯ２０１０／０１９８９９)。新規抗癌および／または抗炎症剤として新規のｃ－ＭＥＴ阻害剤を開発する、喫緊の要望が残っている。

発明の概要
本発明は、構造Ａ、ＢおよびＣに示されるとおり、６－アリールまたは６－ヘテロアリール部分Ｒがリン置換基を含み、Ｗ－Ｈｅｔが縮合二環式ヘテロ環に結合している、[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ][１,２,４]トリアジン、[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジンおよび[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジンなどのリン含有誘導体を提供する。

これら化合物は、ｃ－ＭＥＴ阻害剤として有効であり、種々のタイプの癌などのあるｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路を介して伝達される疾患、障害または医学的状態の処置または予防に有用である。

本発明のある態様は、下に定義する式Ｉ

の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

他の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

他の態様において、本発明は、対象におけるチロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ活性と関連する疾患または障害を処置する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

他の態様において、本発明は、チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ活性と関連する疾患または障害の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。

疾患または障害は、好ましくは胃癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、結腸癌、乳癌、膵臓癌、食道癌、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、黒色腫および他の固形腫瘍からなる群から選択されることがある。

ある実施態様の詳細な記載
ある態様において、本発明は、式(Ｉ)

〔式中、
Ａは非存在(すなわち、直接結合)、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アシル、シアノ、ニトロおよびＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択される１～４個の置換基により場合により置換されており；
Ｌは非存在(すなわち、直接結合)、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｒ^Ｌ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｌは各場合独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｑは非存在(すなわち、直接結合)またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｑは各場合独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシであり；
ＸおよびＹはそれぞれＣまたはＮであり；
ＺはＣＲ^ＺまたはＮであり、ここで、Ｒ^Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシであり；
ＸがＣであり、ＹがＮであるならば、ＷはＯ、ＮＲ^１、ＳまたはＣＲ^５Ｒ^６であり；
ＸがＮであるならば、ＷはＣＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^１はＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は各々独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８または－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９であり、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは各々独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される１～５個の置換基により場合により置換されており；またはそれとは別にＲ^２およびＲ^３はそれらが結合しているリン原子と共に独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄおよびオキソからなる群から選択１～５個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ^４は各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールアルキルであり、水素以外、各々場合により置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は各々独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択され；またはＲ^５およびＲ^６は共にオキソ(＝Ｏ)を形成するかまたはそれらが結合している炭素原子と共に独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基により場合により置換されている３～６員環を形成し；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよび５～１０員ヘテロシクリルから選択され；またはそれとは別に、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している窒素原子と共に４～６員環を形成し、ここで、該４～６員環は場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび－ＯＲ^９からなる群から選択される１～５個の置換基を含んでよく；
Ｂはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、ＣＮ、Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^９)_２、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ^９)_２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＣＯ_２Ｒ^９、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^１２Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１１、－ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^１１および－ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択される１以上、時に好ましくは１～５、時により好ましくは１～３の置換基により置換されており；
Ｒ^９は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールであり；
Ｒ^１０は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、水素以外、各々場合により置換されており；
Ｒ^１１は各場合独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各々場合により置換されており；
Ｒ^１２は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
ここで、特に断らない限り、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により芳香環に縮合していてよく、場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^１３、－ＳＲ^１３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１４からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、特に断らない限り、該アリールおよびヘテロアリールのいずれも場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^１３、－ＳＲ^１３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１４、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ^ｃＲ^ｄから選択される１～５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^１３は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^１４は各場合独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；そして
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

ある実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＺはＮであり、式(II)

の構造を有する。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＺはＣＨであり、式(III)

の構造を有する。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＺはＮであり、式(IV)：

の構造を有する。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ａは、各々独立して場合によりハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群から選択される１以上、時に好ましくは１～４、時により好ましくは１～３の置換基により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンである。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ａは

からなる群から選択され、各々場合によりハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｌは非存在またはＮＲ^１であり、Ｑは非存在またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｌは非存在であり、ＱはＣ(Ｒ^Ｑ)_２である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＬはＮＲ^１であり、ＱはＣ(Ｒ^Ｑ)_２である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＬはＮＲ^１であり、Ｑは非存在である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＬおよびＱは非存在である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ａ、ＬおよびＱは全て非存在である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｂはヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々独立して場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＣＯ_２Ｒ^９、－ＯＲ^９、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ^９は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^１０はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｂは

からなる群から選択され、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＷはＣ(Ｒ^５Ｒ^６)であり、ここで、Ｒ^５およびＲ^６は各々独立してＨ、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

他の実施態様において、本発明は式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の何れかの化合物を提供し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８および－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９からなる群から選択され、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは場合により独立してＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される１～４、時に好ましくは１～３、時に、より好ましくは１～２の置換基により置換されており；そしてここで
Ｒ^４は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６－Ｃ_１０アリールから選択され；またはそれとは別に、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している窒素原子と共に４～６員環を形成し、ここで、該４～６員環は場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび－ＯＲ^９からなる群から選択される１～３個の置換基を含んでよく；
Ｒ^９は各場合独立してＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールであり；
Ｒ^１０は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；そして
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

他の実施態様において、本発明は、式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)：

〔式中、
ｉは１、２、３または４であり；
ｊは１または２であり；そして
Ｒ^Ａは各場合独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アシル、シアノ、ニトロおよびＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択され；
Ｌ^１は結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１またはＣ(Ｒ^Ｌ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｌは各場合独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｑ^１は結合またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｑは各場合独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１は各場合は独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は各々は独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＲ^７Ｒ^８、ＯＲ^４および－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９からなる群から選択され、ここで、アルキルは場合により独立してＣ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される１～３個の置換基により置換されており、
Ｒ^４は各場合独立してＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり；
Ｗ^１は結合またはＣＲ^５Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^５およびＲ^６は各々独立してＨ、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルでありまたはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されている３～６員環を形成し；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよび５～１０員ヘテロシクリルから選択され；またはそれとは別に、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している窒素原子と共に４～６員環を形成し、ここで、該４～６員環は場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび－ＯＲ^９からなる群から選択される１～３個の置換基を含んでよく；
「Ｈｅｔ」はヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリルおよびＣＮからなる群から選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ^９は各場合独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１０は各場合独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１３は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^１４は各場合独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；そして
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。〕
の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

他の実施態様において、本発明は式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｌ^１は非存在またはＮＲ^１であり、Ｑ^１は非存在またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｌ^１は非存在であり、Ｑ^１はＣ(Ｒ^Ｑ)_２である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｌ^１はＮＲ^１であり、Ｑ^１はＣ(Ｒ^Ｑ)_２である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｌ^１はＮＲ^１であり、Ｑ^１は非存在である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｌ^１およびＱ^１は両方非存在である。

他の実施態様において、本発明は式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｈｅｔは

他の実施態様において、本発明は式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８および－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９からなる群から選択され、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは場合により独立してＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されており；ここで、Ｒ^４は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^９はＣ_１－Ｃ_４アルキルである。

他の実施態様において、本発明は、次のものからなる群から選択される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する(化合物リスト１)。

他の態様において、本発明は、ここに記載する実施態様の何れかの式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

他の態様において、本発明は、対象における疾患または障害を処置する方法であって、該対象に治療有効量のここに記載する実施態様の何れかの式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。

他の態様において、本発明は、対象における疾患または障害を処置する方法であって、対象に治療有効量のここに記載する実施態様の何れかの式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

好ましい実施態様において、疾患または障害はチロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ活性と関連する。

時に好ましいある実施態様において、疾患または障害は胃癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、結腸癌、乳癌、膵臓癌、食道癌、結腸直腸癌、卵巣癌、脳癌(例えば、神経膠芽腫)、肝細胞癌、黒色腫、アテローム性動脈硬化症および肺線維症からなる群から選択される。

他の態様において、本発明は、チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ活性と関連する疾患または障害の処置用医薬の製造におけるここに記載する実施態様の何れかの式(Ｉ)～(VIII)の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供し、該疾患または障害は、時々好ましくは胃癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、結腸癌、乳癌、膵臓癌、食道癌、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、黒色腫および他の固形腫瘍、例えば肉腫、線維肉腫、骨腫、神経芽腫、奇形癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、造血悪性腫瘍、悪性腹水などからなる群から選択される。

ある実施態様において、ここに記載する実施態様の何れかの式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグまたはその医薬組成物は、心血管疾患、免疫学的障害、自己免疫性障害、眼障害、癌または癌転移など、例えば、非小細胞肺癌の進行期およびその転移の疾患または障害の処置、進行もしくは発症の遅延または予防にも使用できる。

時々好ましいある実施態様において、ここに記載する実施態様の何れかの式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグまたはその医薬組成物を、１以上のさらなる活性剤、例えば、細胞毒性剤、化学療法剤、ペプチド、抗体、抗原、アジュバントなど、特に、抗癌剤、例えばチェックポイント阻害剤、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３およびＰＤ－１経路アンタゴニスト、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、レチノイドおよび免疫調節剤などの投与と組み合わせて、疾患または障害の処置に使用し得る。

他の態様において、本発明は、チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ活性と関連する疾患または障害の処置に使用するための、ここに記載する実施態様の何れかの式(Ｉ)～(VIII)の何れかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物の使用を提供する。

本明細書におけるあらゆる用語は、特に定義しない限り、当業者により理解される通常の意味を有する。

ここで使用する単数表現は、文脈からそうでないことが明らかでない限り、複数も含む。

特に断らない限り、本開示の全てのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、それらの各定義に記載するとおり置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のフェニルなどのアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載のとおり置換されていてよい。

特定の位置が固定されていない場合、置換基が環構造の何れかの位置に固定されていない単結合は、基本的結合原理に背かず、かつ安定な化合物を形成する限り、該置換基が環構造において、結合位置が固定されていない特定の環構造のあらゆる利用可能な開放された位置で分子の残り部分に結合できることを示す。例えば、

によりあらわされるイソキノリニル基は等価であり、いずれも、１位、３位、４位、５位、６位、７位および８位の何れかで分子の残り部分に結合し得ることを表す。同様に、

により表わされる二価イソキノリニル基は、１位、３位、４位、５位、６位、７位および８位の中の２か所の何れかの組み合わせにより分子の残り部分に結合し得ることを表す。

「アルコキシ」は基－ＯＲ(式中、Ｒはここで定義したアルキルである)を意味する。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、３－メチルヘキシルオキシなどを含む。

「アルキル」は、飽和炭素の１個からの水素の除去により、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素からもたらされる基をいう。アルキル基は、好ましくは１～１０個の炭素原子、時々好ましくは１～６個の炭素原子(「低級アルキル」)および時々さらにより好ましくは１～４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、３－メチルヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。

「アミノ」は－ＮＨ_２基を意味する。

「アリール」は、対応する芳香族炭素環式化合物からの水素原子の除去により形成される、６～１４環炭素原子を有する単環式、二環式または多環式芳香族ラジカルを意味する。単環式アリール基は芳香族であり、一方多環式アリール基は、結合手(ラジカル)が芳香環に位置する限り、部分的飽和でよい。代表例は、フェニル、ナフチル、インダニルなどを含む。アリール基は置換または非置換であり得る。置換されているとき、特に定義しない限り、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロ環式アルコキシル、シクロアルキルチオ、ヘテロ環式アルキルチオおよび－ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択される、好ましくは１個以上、例えば、１～５個、時に好ましくは１～３個の基である。

ここで使用する用語「シアノ」は、－ＣＮをいう。

ここで使用する用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環からの水素原子により、好ましくは３～８個、より好ましくは３～６個の炭素原子を有する、単環式飽和炭素環、からもたらされる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。

ここで使用する用語「ハロアルコキシ」は、－ＯＲ(式中、Ｒは、１～１０個の炭素、時々好ましくは１～６個の炭素および時々より好ましくは１～４個の炭素を含むハロアルキル基である)をいう。

ここで使用する用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子により置換された、Ｃ_１－Ｃ_１０、時々好ましくはＣ_１－Ｃ_６および時々より好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルキル基をいう。ハロアルキル基は、全水素原子がハロゲンにより置換されたアルキル基であり得る。ハロアルキルの代表例は、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ブロモメチル、１－クロロエチル、ペルクロロエチルおよび２,２,２－トリフルオロエチルなどを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香環に１個以上、好ましくは１～４個、時に好ましくは１～３個の窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)および硫黄(Ｓ)から独立して選択されるヘテロ原子を含む、５～１４員単環式、二環式または三環式、時に好ましくは５～１０員単環式または二環式、芳香族ラジカルをいう。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全炭素相対物より芳香族性が低い。故に、本発明の目的で、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有する必要しかない。ヘテロアリール基の説明的例は、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、トリアジニル、ベンゾイソオキサゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,３,５－トリアゾリル、インドリル、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール－４－イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン－３－イル、フタラジン－３－イル、フタラジン－４－イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、フタルイミジル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２,３,３ａ,７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、ピロロ[３,２－ｃ]ピリジニル、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。置換されているとき、特に定義しない限り、置換基は、好ましくは、独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルチオおよび－ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択される１以上の基であり、ここで、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ(Ｏ)－Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり場合により１以上のハロゲンで置換されている。

ここで使用する用語「ヘテロシクリル」は、非芳香環に独立して窒素(Ｎ)、酸素および硫黄(Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)_２)から選択される１以上、好ましくは１～３のヘテロ原子を含む、３～１４員単環式、二環式または多環式、時々好ましくは５～１０員単環式または二環式非芳香族基をいう。本開示のヘテロシクリル基は、親分子部分に、該基の炭素原子または窒素原子を介して結合する。ヘテロシクリル基は、飽和または、例えば、環に１以上の二重結合を含む不飽和であってよい。特に断らない限り、基の結合手は、原子価則が許す限り、該ラジカル内の何れかの環の何れかの原子に位置し得る。特に、窒素原子に結合位置が位置するとき、Ｒｙは非存在である。より具体的に用語ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジニル、２,５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２－オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環と縮合し得る。

ここで使用する用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は－ＯＨをいう。

ここで使用する用語「ニトロ」は－ＮＯ_２をいう。

ここで使用する用語「オキソ」は「＝Ｏ」をいう。

ある基、例えば、アルキル、アルケニル、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリール」が「場合により置換されている」とされるとき、特に定義しない限り、基が、置換が当業者に知られる慣用の結合原則に違反しない限り、独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アシル、シアノ、ニトロおよびＮＲ^ａＲ^ｂ(Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである)などから選択される１～５個、時に好ましくは１～３個の置換基で置換されているかまたは置換されていないことを意味する。用語「場合により置換されている」が基の一覧の前に使用されるとき、列記された各基は、場合により置換されていてよいことを意味する。

当業者には理解されるとおり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどが２以上の基の間にあるとき、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクリレン」などの適切な名称の二価基として解釈されるべきである。時々このような区別はなされないが、当業者には理解されるとおり、例えば、「アリール」は「アリーレン」として解釈されるべきである。

用語「場合により置換されている」は、置換がされていてもされていなくてもよく、該置換がされている場合およびされていない場合を含むことを意味する。１以上の置換基を含むと記載されるあらゆる分子に関して、立体的に現実的および／または合成可能な化合物が含まれることを意図することは当業者には理解される。本明細書で特に断らない限り、可変基が場合により置換されているまたは置換基で置換されているとされるとき、この置換は、該可変基に共有結合した水素のこれら置換基の一つでの置き換えにより生ずると理解される。

純粋な形態または適切な医薬組成物での本発明化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似の有用性を提供する医薬組成物の許容される投与法の何れかにより実施され得る。故に、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体投与形態の形、例えば、錠剤、坐薬、丸剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエアロゾル剤など、好ましくは正確な投与量の簡単な投与に適する単位投与形態で、例えば、経口、経鼻、非経腸(静脈内、筋肉内または皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、脳槽内または直腸であり得る。

組成物は、慣用の医薬担体、添加物および／または希釈剤および活性剤として本発明の化合物を含み、さらに、担体およびアジュバントなどを含み得る。

アジュバントは、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、乳化剤および分散剤(dispensing agent)を含む。微生物の作用の阻止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実になし得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。注射用医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらされ得る。

所望により、本開示の化合物の医薬組成物は、小量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含み得る。

製剤の選択は、薬物投与方法(例えば、経口投与のために、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形の製剤が好ましい)および薬物のバイオアベイラビリティなどの種々の因子による。

非経腸注射に適する組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンおよび無菌注射用溶液または分散剤に再構成するための無菌粉末を含み得る。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適当な混合物、植物油(例えばオリーブ油)および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持され得る。

一つの好ましい投与経路は、処置する疾患状態の重症度により調節され得る、慣用の連日投与レジメンを使用する、経口である。

本発明化合物またその薬学的に許容される塩を、用いる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食習慣、投与方法および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度および宿主の継続中の治療を含む、多様な因子により変わる、治療有効量で投与する。しかしながら、使用する特定投与量は、変わり得る。例えば、投与量は、患者の必要量、処置する状態の重症度および使用する化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存する。特定の患者のための最適な投与量の決定は、当業者に周知である。

組成物は、慣用の医薬担体または添加物および活性剤として本発明の化合物を含み、さらに、他の薬剤および医薬剤を含み得る。本開示の化合物の組成物を、癌を処置している患者で一般に投与される抗癌剤および／または他の因子、例えば手術、放射線および／または化学療法剤と組み合わせて使用できる。

固定用量で製剤化されるならば、このような組み合わせ製品は、上記投与量範囲内の本発明化合物およびその承認投与量範囲内の他の薬学的に活性剤を含む。本発明の化合物は、あるいは、組み合わせ製剤が不適切であるとき、既知の薬学的に許容される薬剤と逐次的に使用され得る。

ここに記載する化合物およびその薬学的に許容される塩または他のその誘導体は、化合物の１以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量が天然で通常みられる原子質量と異なる原子で置換された、同位体標識した形態で存在できる。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ(重水素)、^３Ｈ(トリチウム)、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌを含む。同位体標識された本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または他の誘導体は、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることにより、下記スキームおよび／または実施例および製造に記載する方法により実施して製造され得る。

ここに開示する方法は、本発明の重水素化化合物または他の同位体標識した本発明の化合物単独または医薬組成物の投与による、疾患を処置する方法も含む。これらの状況の一部において、水素原子の重水素などの重い同位体への置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利点(例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少)を提供し得る。さらに、ある同位体標識した化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれたものは、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)などの薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(^３Ｈ)および炭素－１４(^１４Ｃ)同位体も、その検出可能性により、これら実施態様で有用である。

ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与により、化合物または本発明化合物のプロドラッグを提供できる、あらゆる非毒性塩を意味する。塩は、化合物の最終単離または精製中に製造できまたは適当な窒素原子と適当な酸の反応により別に製造され得る。薬学的に許容される塩の形成に一般に用いられる酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硫化水素(hydrogen bisulfide)ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸および関連無機および有機酸を含む。

塩基性付加塩は、化合物の最終単離または精製中に、カルボキシ基と、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適当な塩基またはアンモニアまたは有機一級、二級もしくは三級アミンとの反応により製造され得る。薬学的に許容される塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジンおよびＮ－メチルモルホリンなどの非毒性四級アミンカチオンを含むが、これらに限定されない。

適当な薬学的に許容される塩についてのさらなる情報は、両者とも引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985またはS. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19に見ることができる。

ここで使用する用語「溶媒和物」は、本発明化合物と１個以上、好ましくは１～３個の、有機または無機いずれかの溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば１個以上、好ましくは１～３個の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離可能である。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラートおよびイソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られる。

「プロドラッグ」は、血液中の加水分解などの生理学的条件下、インビボで変換されて、活性親化合物を産生できる化合物をいう。一般的例は、カルボン酸部分を担持する活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形態を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、慣用の方法により製造され得る。特に、本発明において、プロドラッグを、ヘテロシクリル環構造のアミノ基または窒素原子のアシル化によっても形成でき、このアシル基はインビボで加水分解され得る。このようなアシル基は、Ｃ_１－Ｃ_６アシル、好ましくはＣ_１－Ｃ_４アシルおよびより好ましくはＣ_１－Ｃ_２(ホルミルまたはアセチル)基またはベンゾイルを含むが、これらに限定されない。プロドラッグの綿密な記載は、両者とも引用により本明細書に包含させるT. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。

ここで使用する用語「治療有効量」は、意義のある利益を患者に対して示すのに十分である、各活性成分の総量をいう。

ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症なく、合理的な利益／リスク比に見合い、かつ、意図される使用に有効である、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいう。

用語「患者」または「対象」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両者、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、サル、チンパンジーなどを含む。

用語「処置」は、一般に(ｉ)疾患、障害または状態を阻止すること、すなわち、その進展を停止させること；および(ii)疾患、障害または状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害および／または状態の退行をもたらすことをいう。さらに、本発明の化合物を、その予防効果、すなわち、疾患、障害および／または状態の素因があり得るが、またそれを有するとして診断されていない対象が該疾患、障害または状態を生ずることを防止するために用いてもよい。

下記実施例およびスキームは、ここに開示する化合物の一般的合成法を記載する。ここに開示する化合物の合成およびその実施態様は、これら実施例およびスキームに限定されない。下の記載において、当業者は、特定の反応溶媒、加えた試薬、溶媒および反応温度を、本開示の範囲内に入る特定の化合物の合成のために修飾できることを認識する。下記実施例内に中間体をどのように合成するかの記載がない、下記の全ての中間体化合物は、特に断らない限り市販化合物である。

方法
化学合成
ここに記載する化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、市販の出発物質から、当業者に周知の方法により合成され得る。次の一般的合成スキーム１～１１は、大部分の化合物の製造方法を説明する。下記スキームの各々において、ＧおよびＧ’は同一または異なる脱離基であり、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフラートが例であるが、これらに限定されない。さらに、試薬、溶媒、温度、触媒およびリガンドは、説明目的で記載されているものに限定されない。スキームに使用する当業者に周知の特定の略語および頭字語を、明確にするために下に挙げる。

略語および頭字語
次の略語および頭字語を本明細書で使用し得る。
ａｑ.＝水性；
Ｂ_２ｐｉｎ_２＝ビス(ピナコラト)ジボロン；
ｎ－Ｂｕ_３Ｐ＝トリ－ｎ－ブチルホスフィン；
ＣＡＳ＃＝Chemical Abstracts Service Registry Number；
Ｃｏｍｐｄ＝化合物；
ｄ＝日；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド；
ｄｐｐｆ＝１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｘ＝実施例；
ＦＣＣ＝シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー；
ｈ＝時間；
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド[ＬｉＮ(ＳｉＭｅ_３)_２]；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ｍｉｎ.＝分；
Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)；
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２＝[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)；
ｒ.ｔ.＝室温；
ｓａｔｄ.＝飽和溶液；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
キサントホス＝４,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９,９－ジメチルキサンテン(CAS# 161265-03-8)；
ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ＝(ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート(CAS# 63517-29-3)；

一般的合成スキーム

こうして得た化合物を、最終工程でさらに修飾して、所望の化合物を得ることができる。合成化学変換は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびこれらの改定版に記載されている。ここに記載する式IVの化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の適当な方法により精製できる。

次の非限定的実施例は、本発明のある態様をさらに説明する。これらの化合物を、上記一般的合成スキームにより製造した。

実施例１
ジメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ホスフィンオキシド(１)

化合物１をスキーム１２により製造した。

方法Ａ
ジメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ホスフィンオキシド(１)。６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)(５６mg、０.１６mmol; CAS# 956907-14-5)、ジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(３)(１１２mg、０.４０mmol; CAS# 1394346-20-3)および炭酸セシウム(１５６mg、０.４８mmol)を１０mLの１,４－ジオキサン／水(１０：１)中で混合した。反応混合物をＮ_２で脱気し、次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(２０mg、０.０２mmol)を加え、混合物を、撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ－ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配を使用して精製して、４２mgのジメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ホスフィンオキシド(１)を黄褐色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ 415; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 6.27 (s, 2H), 7.52-8.85 (重複m, 10H), 9.41 (s, 1H)

実施例２および３
エチルメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)ベンジル)－ホスフィネート(４)

メチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)ベンジル)－ホスフィン酸(５)

化合物４および５をスキーム１３により製造した。

エチルメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)－ベンジル)ホスフィネート(４)。６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)(５８５mg、１.７mmol; CAS# 956907-14-5)、Ｃｓ_２ＣＯ_３、(１.７ｇ、５.１mmol)、エチルメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンジル)ホスフィネート(６)(１.４ｇ、４.２５mmol; CAS# 1273492-75-3)を１０mLの１,４－ジオキサン／水(１０：１)中で混合した。混合物をＮ_２で脱気し、次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(１４０mg、０.１７mmol)を加え、混合物を、撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ－ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配を使用して精製して、５３７mgのエチルメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)ベンジル)ホスフィネート(４)を黄褐色半固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 459; ¹H NMR (300 MHz, CD₄OD): δ 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.50-8.36 (重複m, 9 H), 8.76-8.84 (m, 1H), 9.32 (s, 1H)

メチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)ベンジル)－ホスフィン酸(５)。エチルメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)ベンジル)ホスフィネート(４)(５３７mg、１.０mmol)の７mLのピリジン溶液に、トリメチルシリルブロマイド(０.４mL、３.０mmol)を室温で撹拌しながら滴下した。２時間後、さらに０.５mLのトリメチルシリルブロマイドを、ＬＣ／ＭＳによりモニターして、変換が完了するまで加えた。計４時間後、混合物を濃縮し、過剰の１ＮＨＣｌ水溶液と２時間撹拌した。沈殿を集め、水で徹底的に洗浄し、次いで熱メタノールで摩砕した。得られた固体を集め、減圧下乾燥させて、４８９mgのメチル(４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)ベンジル)－ホスフィン酸(５)を白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 489; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.24 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 3.20 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 7.45-9.17 (m, 10H), 9.45 (s, 1H)

実施例４
(３－フルオロ－４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(７)

化合物７を、スキーム１４により製造した。

(３－フルオロ－４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ジメチルホスフィンオキシド(７)。２－(４－ブロモ－２－フルオロフェニル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(８)(２００mg、０.６７mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(５３mg、０.６７mmol)およびトリエチルアミン(２.６８mmol)の５mLのＣＨ_３ＣＮ溶液をＮ_２で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３３mmol)を加え、混合物を撹拌し、７時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗生成物(９)を６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)(９２mg、０.２７mmol; CAS# 956907-14-5)およびＣｓ_２ＣＯ_３(２６６mg、０.８１mmol)と、１０mLのジオキサン／Ｈ_２Ｏの９：１混液中で混合し、Ｎ_２で脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(１２４mg、０.１７mmol)を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨの勾配)で精製し、続いて単離生成物をジエチルエーテルで摩砕して、(３－フルオロ－４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチル－ホスフィンオキシド(７)を褐色半固体として得た。MS (m/z) MH⁺ 434; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 6.28 (s, 2H), 7.33-8.44 (重複m, 7H), 8.84-8.53 (m, 1H), 9.25-9.26 (m, 1H)

実施例５
(２－フルオロ－４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチル－ホスフィンオキシド(１０)

化合物１０を、スキーム１５により製造した。

必要な出発物質(２－フルオロ－４－ヨードフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１２)の合成を下のスキーム１６に示す。

方法Ｂ
(４－アミノ－２－フルオロフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１４)。トリエチルアミン(７.５mL、５３.８mmol)を、撹拌中の、４－ブロモ－３－フルオロアニリン(１３)(２.５５ｇ、１３.４mmol)およびジメチルホスフィンオキシド(１.０５ｇ、１３.４mmol)のアセトニトリル(４５mL)中の透明無色溶液に環境温度で加えた。撹拌溶液を、排気(溶媒が沸騰開始するまで)、続いてＮ_２ブランケットの１０回の脱気サイクルに付した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(７９９mg、０.７mmol)を反応混合物に加え、反応系を再び１０回の脱気サイクルに付した。得られた懸濁液を次いでＮ_２下、撹拌しながら加熱還流し、ＵＰＬＣ－ＭＳでモニターした。２日後、さらにジメチルホスフィンオキシド(０.５２ｇ、６.７mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３２４.１mg、０.３mmol)を、Ｎ_２パージ下加え、計６日間、反応物を還流させ続けた。冷却した反応物を減圧下濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１～１０％ＭｅＯＨ(２％濃ＮＨ_４ＯＨ含有)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１.０ｇの(４－アミノ－２－フルオロフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１４)を灰白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 188; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.38-7.28 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 1.58 (d, J = 13.5 Hz, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 163.8 (d, J = 245.0 Hz), 155.1 (d, J = 245.0 Hz), 133.8, 110.0 (d, J = 9.7 Hz), 107.0 (d, J = 103.5 Hz), 99.8 (d, J = 26.3 Hz), 19.0 (d, J = 71.0 Hz)

(２－フルオロ－４－ヨードフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１２)。亜硝酸ナトリウム(１２２mg、１.８mmol)の水(３mL)溶液を、０℃で、５０mLの６ＮＨＣｌ水溶液中、(４－アミノ－２－フルオロフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１４)(３０２mg、１.６mmol)の溶液の液面下に加えた。冷却した時点で橙色の溶液を０℃で５分間撹拌し、次いでヨウ化カリウム(４０１mg、２.４mmol)の水(３mL)溶液を一度に加えた。ガス発生(Ｎ_２)が起こり、反応物は黒色に変わった。その後、反応混合物を室温に温め、５分間撹拌し、２０％ＮａＯＨ水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３１.５mgの(２－フルオロ－４－ヨードフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１２)を白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 299; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 161.5 (d, J = 255.5 Hz), 134.4 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz), 133.5 (t, J = 4.9 Hz), 125.2 (dd, J = 31.4, 20.1 Hz), 120.5 (dd, J = 95.4, 19.9 Hz), 99.5 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz), 16.2 (d, J = 74.0 Hz)

(２－フルオロ－４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ジメチル－ホスフィンオキシド(１０)。６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)(５０mg、０.１５mmol; CAS# 956907-14-5)、ビス(ピナコラト)ジボロン(７４mg、０.３mmol)およびＫＯＡｃ(７４mg、０.７５mmol)の７mLの１,４－ジオキサン中の混合物をＮ_２で１５分間脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(１１mg、０.０１５mmol)を加え、混合物を、２の消費をモニターしながら加熱還流した。３時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗生成物６－((６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(１１)を、(２－フルオロ－４－ヨードフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１２)(３０mg、０.１mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(９８mg、０.３mmol)と、１０mLのジオキサン／Ｈ_２Ｏ(９：１)中で混合し、混合物をＮ_２で脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(８mg、０.０１mmol)を加え、混合物を１００℃で３.５時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ－ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配)で精製して、１７mgの(２－フルオロ－４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチル－ホスフィンオキシド(１０)を黄褐色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 434; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.87 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 3.20 (s, 2H), 6.18 (s, 2H), 7.42-8.17 (m, 8H), 8.92 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)

実施例６
(４－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１５)

化合物１５を、スキーム１７により製造した。

方法Ｃ
６－ブロモ－Ｎ^２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)ピラジン－２,３－ジアミン(１８)。撹拌中のイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメタンアミン(１６)(６３８.７mg、３.５mmol; CAS# 132213-03-7)、３,５－ジブロモピラジン－２－アミン(１７)(２.６ｇ、１０.４mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３.０mL、１７.２mmol)の無水ＤＭＳＯ(１７.５mL)溶液を、１２０℃で、Ｎ_２下、変換が完了するまで加熱した(４日間)。冷却した溶液を次いで水およびＥｔＯＡｃに分配し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、減圧下濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ(２％濃ＮＨ_４ＯＨ含有)の１～１０％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質を沸騰ＥｔＯＡｃから結晶化させて、４３５mgの６－ブロモ－Ｎ^２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)ピラジン－２,３－ジアミン(１８)を黄色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 319

６－ブロモ－１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン(１９)。冷却した亜硝酸ナトリウム(１９１mg、２.８mmol)の水(１.０mL)溶液を、１０mLの酢酸／水(１：１)の混合物中で撹拌し、６－ブロモ－Ｎ^２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)ピラジン－２,３－ジアミン(１８)(５８８mg、１.８mmol)の０℃溶液の液面下に、ピペットで手早く加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１.５時間かけて室温に温めた。濃Ｈ_２ＳＯ_４(５０μL)を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶液を冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約１０に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３０１mgの６－ブロモ－１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン(１９)を白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 330; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.01 (s, 1H), 8.71-8.70 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 147.9, 146.3, 144.3, 141.3, 138.6, 134.2, 127.9, 127.2, 126.9, 125.4, 119.9, 117.6, 114.1, 48.6

(４－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)－フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１５)。速く撹拌している６－ブロモ－１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン(１９)(７４mg、０.２mmol)、ジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(３)(６２mg、０.２mmol)、リン酸三カリウム(２３４mg、１.１mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２(３７mg、０.０５mmol)の１０mLのＴＨＦ／水(９：１)中の混合物を脱気し、次いでＮ_２下３０分間加熱還流した。冷却した反応物を減圧下濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６１mgの黄色油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、４４mgの(４－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチル－ホスフィンオキシド(１５)を灰白色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 404; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.57 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 2H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例７
(３－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ジメチルホスフィンオキシド(２０)

必要な出発物質(ジメチル(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２１)の合成を、下のスキーム１８に示す。

(３－ブロモフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(２３)。トリエチルアミン(３.８mL、２７.３mmol)を、環境温度で、無水アセトニトリル(２３mL)中の１,３－ジブロモベンゼン(１.６ｇ、６.８mmol)およびジメチルホスフィンオキシド(０.５ｇ、６.６mmol)の透明無色溶液に加えた。撹拌中の溶液を、１０回の排気(溶媒が沸騰開始するまで)／Ｎ_２ブランケットサイクルに付して脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４０９mg、０.４mmol)を次いで加え、反応混合物を再び１０脱気サイクルに付した。得られた懸濁液をＮ_２下で撹拌しながら２.５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(３－ブロモフェニル)－ジメチルホスフィンオキシド(６５０mg)を白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 233; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 1.67 (d, J = 13.5 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 139.6 (d, 91.5 Hz), 134.5 (d, 2.3 Hz), 132.7 (d, 10.5 Hz), 131.3 (d, 11.6 Hz), 129.3 (d, 9.2 Hz), 122.6 (d, 14.3 Hz), 18.0 (d, 70.6 Hz)

ジメチル(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２１)。(３－ブロモフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(２３)(６４７mg、２.８mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.４ｇ、５.６mmol)、酢酸カリウム(１.４ｇ、１３.９mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(４５６mg、０.６mmol)の無水ＴＨＦ(１３.９mL)中の混合物を脱気し、２時間加熱還流した。冷却した反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物から再結晶して、３３０mgのジメチル(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２１)を淡褐色結晶粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 281

(３－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(２０)。化合物２０を、実施例６に準ずる方法で、ジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(３)をジメチル(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２１)に置き換えて製造して、化合物２０を灰白色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 404; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.58 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 7.7, 2.6 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.3, 1.5Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 1.77 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例８
ジメチル(３－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２４)

化合物２４を、２から、実施例１に準ずる方法で、ジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－ホスフィンオキシド(３)をジメチル(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)－ホスフィンオキシド(２１)に置き換えて製造して、ジメチル(３－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２４)を白色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 415; (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.59 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 3H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 1.75 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例９
ジメチル((４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)ホスフィンオキシド(２５)

化合物２５を、スキーム１９により製造した。

方法Ｄ
ジメチル((４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)－ホスフィンオキシド(２８)。炭酸カリウム(１.３１ｇ、９.４８mmol)を、(クロロメチル)ジメチルホスフィンオキシド(２６)(７９２mg、６.２６mmol)および４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(２７)(６１４mg、３.１６mmol)の無水ＤＭＦ(３２mL)溶液に一度に加えた。得られたスラリーを、Ｎ_２下撹拌しながら、８０℃で３６時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５５４mg(６２％)のジメチル((４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)－ホスフィンオキシド(２８)を白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 285; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.58 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 1.32 (s, 12H)

ジメチル((４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)ホスフィンオキシド(２５)。６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)(５０mg、０.１４６６mmol; CAS# 956907-14-5)、ジメチル((４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)ホスフィンオキシド(２８)(５０mg、０.１７５９mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１４３mg、０.４３９８mmol)および５.５mLの１,４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ(１０：１)を、磁気撹拌棒および隔壁を備えた１０mL マイクロ波反応チューブに加えた。反応混合物を、１時間、撹拌しながらＮ_２を緩やかに反応混合物にバブリングすることにより脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２(１２mg、０.０１４７mmol)を加え、脱気をさらに１０分間続け、次いで反応チューブを、９０℃で１６時間、CEM Discoverマイクロ波リアクターに装置した。反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を１０mLずつのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９：１)の混合物で３回摩砕した。合わせた摩砕物を減圧下濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５１mg(６９％)のジメチル((４－(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)ホスフィンオキシド(２５)を黄褐色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 419; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.10 (s, 1H), 8.84, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 2H), 8.40-8.20 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.5 Hz, 6H)

実施例１０
((４－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド(２９)

化合物２９を、実施例９に準じて、６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)を６－ブロモ－１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン(１９)に置き換えて製造して、((４－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド(２９)を灰白色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 408; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.25 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 13.4Hz, 6H)

実施例１１
ジメチル(４－((１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)アミノ)フェニル)ホスフィンオキシド(３０)

化合物３０を、スキーム２０により製造した。

方法Ｅ
ジメチル(４－((１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)アミノ)－フェニル)ホスフィンオキシド(３０)。６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)－キノリン(２)(６８mg、０.１９９３mmol; CAS# 956907-14-5)、(４－アミノフェニル)ジメチルホスフィンオキシドヒドロクロライド(３１)(４５mg、０.２１９２mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１３０mg、０.３９８６mmol)および５.５mLの１,４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ(１０；１)を、磁気撹拌棒および隔壁を備えた１０mL マイクロ波反応チューブに加えた。反応混合物を、１時間、撹拌しながらＮ_２を反応混合物にバブリングすることにより脱気した。Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(１８mg、０.０１９９mmol)およびキサントホス(２３mg、０.０３９８mmol)を加え、脱気をさらに１０分間続け、次いで反応チューブを、１２０℃で１６時間CEM Discoverマイクロ波リアクターに装置した。反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物を１０mLずつのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９：１)の混合物で３回摩砕した。合わせた摩砕物を減圧下濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３mg(１５％)のジメチル(４－((１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)アミノ)フェニル)ホスフィンオキシド(３０)を灰白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 430; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.85 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (broad d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.82, (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 1.78 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例１２
(２－フルオロ－４－((１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(３２)

化合物３２を、スキーム２１により製造した。

方法Ｆ
(２－フルオロ－４－((１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(３２)。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(１２４mg、１.３mmol)を、環境温度で、撹拌中の(４－アミノ－２－フルオロフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(１２５mg、０.７mmol)および６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)(２０７mg、０.６mmol)の無水ＴＨＦ(６.１mL)懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、得られた暗褐色溶液を減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をその後沸騰ＥｔＯＡｃから結晶化して、４１mgの(２－フルオロ－４－((１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(３２)を淡黄色粉末として得た。分析用サンプルを、１,４－ジオキサン中過剰の無水４ＮＨＣｌを生成物のＭｅＯＨ溶液に加え、蒸発乾固することにより調製した。残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ジエチルエーテルで希釈し、得られた沈殿を濾過により単離して、３２のＨＣｌ塩を灰白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 448; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.85-8.83 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 1.83 (d, J = 13.7 Hz, 6H)

実施例１３
(３－(３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(３３)

化合物３３を、スキーム２２により製造した。

方法Ｇ
メチル２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)－２－オキソアセテート(３５)。イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液(２.０Ｍ；８.５mL、１７.０mmol)を、撹拌しながら、Ｎ_２下中、室温で、無水ＴＨＦ(７７mL)中の６－ブロモイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(３４)(３.０３ｇ、１５.４mmol)の透明黄色溶液に加えた。得られた不透明黒色懸濁液を、環境温度で２時間撹拌した。乾燥シュウ酸ジメチル(３.６４ｇ、３０.８mmol)の無水ＴＨＦ(１６mL)溶液を、反応混合物に室温で一度に加えた。２０分後、反応混合物を、塩化アンモニウム(１.８ｇ、３４.０mmol)を含む２００mLの飽和ＮａＣｌ水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー中０～５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５９５mgのメチル２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)－２－オキソアセテート(３５)を黄色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 205; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.57-9.56 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO): δ 183.6, 163.3, 145.3, 136.0, 135.7, 122.4, 119.0, 117.7, 116.1, 53.7

メチル２,２－ジフルオロ－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)アセテート(３６)。トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.９５mL、５.８mmol)を、室温で、ｍＮ_２下、撹拌しているメチル２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)－２－オキソアセテート(３５)(４３０mg、１.９mmol)およびＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ(１.３ｇ、５.８mmol)の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(２０mL)懸濁液に加えた。１８時間後、反応は透明褐色溶液となった。反応混合物を１００mLの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくり注加することにより注意深く反応停止させ、次いでさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＣａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４３０mg メチル２,２－ジフルオロ－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)アセテート(３６)を淡黄色結晶固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 227

２,２－ジフルオロ－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)アセトヒドラジド(３７)。メチル２,２－ジフルオロ－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)アセテート(３６)(７９１mg、３.５mmol)のＭｅＯＨ(１２５mL)溶液に、無水ヒドラジン(１.１mL、３５.０mmol)を加え、得られた溶液を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１～１０％ＭｅＯＨ(２％濃ＮＨ_４ＯＨ含有)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２４３mgの２,２－ジフルオロ－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)アセトヒドラジド(３７)を黄色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 227

６－クロロ－３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン(３８)。２,２－ジフルオロ－２－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)アセトヒドラジド(３７)(１８５mg、０.８mmol)および３,６－ジクロロピリダジン(２.４ｇ、１６.３mmol)の２－プロパノール(８２mL)中の混合物を、Ｎ_２下で撹拌しながら１０日間加熱還流し、得られた溶液を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２０３mgの６－クロロ－３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン(３８)を黄色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 321

(３－(３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(３３)。６－クロロ－３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン(３８)(１３３mg、０.４mmol)、ジメチル(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２１)(１２３mg、０.４mmol)、リン酸三カリウム(４３５mg、２.１mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(７２mg、０.１mmol)の１０mLのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(９：１)中の混合物を脱気し、次いでＮ_２下で撹拌しながら１.５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、１５.２mgの(３－(３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(３３)を白色微粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 439; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例１４
(４－(３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(３９)

化合物３９を、６－クロロ－３－(ジフルオロ(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン(３８)から、実施例１３の方法Ｇに準じて、ジメチル(３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(２１)をジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(３)に置き換えて製造して、化合物３９を明桃色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 439; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 8.02-7.87 (m, 4H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例１５
(４－(１－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)エチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(４０)

化合物４０を、実施例６に準じて、イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメタンアミン(１６)を１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)エタン－１－アミン(CAS# 1270475-03-0)に置き換えて製造して、(４－(１－(１－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)エチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(４０)を黄褐色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 418; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.24 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.25-8.15 (重複m, 2H), 8.00-7.90 (重複m, 2H), 7.70-7.55 (重複m, 3H), 7.41 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 6H)

実施例１６
(４－(１－((２,３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(４１)

化合物４１を、実施例６に準じて、イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメタンアミン(１６)(CAS# 132213-03-7)を(２,３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル)メタンアミン(CAS# 55745-74-9)に置き換えて製造して、(４－(１－((２,３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチル－ホスフィンオキシド(４１)を淡褐色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 406; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例１７
(４－(１－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(４２)

化合物４２を、スキーム２３により製造した。

６－ブロモ－３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(４３)。１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニア－ビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(４４)(４.２ｇ、１１.８mmol)を、室温で撹拌中の６－ブロモイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(３４)(５８１mg、２.９５mmol)の無水１,２－ジクロロエタン(２９.５mL)溶液に加えた。得られた懸濁液を５日間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３６０mgの６－ブロモ－３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(４３)を淡黄色固体として得た。分析用サンプルをヘプタンから再結晶して、灰白色粉末を得た。MS (m/z) MH⁺ = 215; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 142.3 (d, J = 270.4 Hz), 136.2 (d, J = 5.1 Hz), 127.4 (d, J = 2.0 Hz), 122.5, 119.2, 112.5 (d, J = 6.0 Hz), 107.2

３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－カルボニトリル(４５)。シアン化亜鉛(１.６１ｇ、１３.７mmol)、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)(１６２mg、０.２９mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１３４mg、０.１５mmol)を、撹拌中の６－ブロモ－３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(２.８８ｇ、１３.４mmol)の無水ＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を、撹拌しながら１０回の排気(溶媒が沸騰開始するまで)／Ｎ_２ブランケットサイクルで脱気し、次いで１２０℃で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで数回摩砕した。ＥｔＯＡｃ不溶性生成物を濾過により単離し、乾燥させて、３.７ｇの３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－カルボニトリル(４５)を褐色粉末として得て、それをさらに精製することなく使用した。MS (m/z) MH⁺ = 162; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.26 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 142.9 (d, J = 273.9 Hz), 136.9 (d, J = 4.5 Hz), 130.7, 124.5 (d, J = 2.2 Hz), 118.7, 117.7, 113.3 (d, J = 6.6 Hz), 98.3

(３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メタンアミン(４６)。３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]－ピリジン－６－カルボニトリル(４５)(３.７ｇ、２３.２mmol)を、ＭｅＯＨ(２００mL)中の濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液(５.０mL)に加えた。活性ラネイＮｉ２８００(Ｈ_２Ｏ中６mLの新たに振盪させたスラリー)を加え、反応混合物をＨ_２(１気圧)下に置き、７日間急速に撹拌した。反応混合物をセライト５４５で吸引濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１～１０％ＭｅＯＨ(２％濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液含有)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４８４mgの(３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メタンアミン(４６)を褐色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 166; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.14 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 1.96 (br s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 142.3 (d, J = 270.4 Hz), 136.2 (d, J = 5.1 Hz), 127.4 (d, J = 2.0 Hz), 122.5, 119.2, 112.5 (d, J = 6.0 Hz), 107.2

６－ブロモ－Ｎ^２－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)ピラジン－２,３－ジアミン(４７)。撹拌中の(３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メタンアミン(４６)(４６８mg、２.８mmol)、３,５－ジブロモピラジン－２－アミン(１７)(２.２ｇ、８.５mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２.５mL、１４.４mmol)の無水ＤＭＳＯ(１４.０mL)溶液を、Ｎ_２下、１２０℃で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１～１０％ＭｅＯＨ(２％濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液含有)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、５４９mgの６－ブロモ－Ｎ^２－((３－フルオロイミダゾ－[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)ピラジン－２,３－ジアミン(４７)を帯黄褐色固体として得た。分析用サンプルは沸騰ＥｔＯＡｃから再結晶して調製して、４７を灰白色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 337; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.29 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 144.1, 143.7, 143.1, 140.5, 137.3, 137.2, 128.6, 125.8, 124.4, 122.1, 120.2, 117.9, 111.7, 111.6, 42

６－ブロモ－１－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]－ピラジン(４８)。冷たい亜硝酸ナトリウム(８０mg、１.２mmol)の水(１.０mL)溶液を、撹拌中の６－ブロモ－Ｎ^２－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)ピラジン－２,３－ジアミン(４７)(１９６mg、０.６mmol)の１０mLの酢酸／Ｈ_２Ｏ(１：１)溶液に０℃で急速に加えた。３０分後、反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、濃Ｈ_２ＳＯ_４(３滴)で処理し、室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ１０に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮して、１４２mgの６－ブロモ－１－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]－ピラジン(４８)を黄色油状物として得た。MS (m/z) MH⁺ = 348

(４－(１－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(４２)。１０mLのＨ_２Ｏ／ＴＨＦ(９：１)の混合物中の６－ブロモ－１－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン(４８)(６０mg、０.２mmol)、ジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(３)(５２mg、０.２mmol)、リン酸三カリウム(１８１mg、０.９mmol)およびＣＨ_２Ｃｌ_２との[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]－ジクロロパラジウム(II)錯体(２８mg、０.０３mmol)の混合物を脱気し、次いでＮ_２下３０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４１mgの黄色油状物を得た。この物質をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物から結晶化して、３４mgの(４－(１－((３－フルオロイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ジメチルホスフィンオキシド(４２)を灰白色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 422; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.57 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例１８
ジメチル(１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)ホスフィンオキシド(４９)

化合物４９を、実施例５の最初の工程に準じて、４－ブロモ－３－フルオロアニリン(１３)を６－((６－ブロモ－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－１－イル)メチル)キノリン(２)に置き換えて製造して、化合物４９を灰白色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ = 339; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 1.84 (d, J = 13.9 Hz, 6H)

実施例１９
ジメチル(４－(１－(１－(キノリン－６－イル)エチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(５０)

化合物５０を、実施例６に準じて、イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメタンアミン(１６)を１－(キノリン－６－イル)エタン－１－アミン(CAS# 151506-20-6)に置き換えて製造して、ジメチル(４－(１－(１－(キノリン－６－イル)エチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(５０)をベージュ色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 429; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.22 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00-7.88 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 6.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 6H)

実施例２０
(４－(１－((６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(５１)

必要な出発物質(６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メタンアミン(５２)の合成を、下記スキーム２４に示す。

５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール(５４)。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(１.０ｇ、６.５mmol)を、室温で、Ｎ_２下撹拌しながら、５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール(１.２ｇ、５.４mmol)のＥｔＯＡｃ(５４.０mL)中の透明褐色溶液に加えた。３０分後に懸濁液となった反応液を１８時間攪拌し続けた。その後、反応混合物を５％ＮａＨＳＯ_３水溶液およびさらなるＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＣａＳＯ_４)、濾過し、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、７４２mgの５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール(５４)を橙色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 229

６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル(５５)。シアン化亜鉛(３８４mg、３.３mmol)、１,１’－フェロセンジイル－ビス(ジフェニルホスフィン)(３７mg、０.０７mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３０mg、０.０３mmol)を、撹拌中の５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール(５４)(７４５mg、３.３mmol)の無水ＤＭＦ(１０.８mL)溶液に加えた。反応混合物を１０回の排気(溶媒が沸騰開始するまで)／Ｎ_２導入サイクルで脱気し、その後Ｎ_２下で撹拌しながら１２０℃で加熱した。２日後、さらにシアン化亜鉛(１９２mg、１.６mmol)を加え、反応物を１２０℃で４日間撹拌した。反応混合物室温に冷却し、蒸発乾固した。残留物をヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７０１mgの６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル(５５)を淡褐色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 176

(６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メタンアミン(５２)。ラネイＮｉ２８００(水中で新たに調製振盪したスラリー６mL)を、６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル(５５)(７０１mg、３.３mmol)の濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液(３０mL)およびＭｅＯＨ(１３０mL)溶液に、Ｎ_２下室温で撹拌しながら加えた。次いで大気圧で反応混合物中にＨ_２を導入拡散させ、室温で３０分間撹拌し、セライト５４５パッドで濾過した。透明無色濾液を減圧下濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１～１０％ＭｅＯＨ(２％濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液含有)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３４０mgの(６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メタンアミン(５２)を灰白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 180; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.83 (br s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 160.3 (d, J = 241.6 Hz), 147.4 (d, J = 13.5 Hz), 127.8 (d, J = 20.7 Hz), 125.2, 119.9 (d, J = 7.1 Hz), 119.2, 100.1 (d, J = 24.2 Hz), 40.6, 40.4

(４－(１－((６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(５１)。化合物５１を、実施例６に準じて、イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメタンアミン(１６)を(６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メタンアミン(５２)に置き換えて製造して、(４－(１－((６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(５１)を灰白色固体として得た。MS (m/z) MH⁺ = 436; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.1Hz, 2H), 8.03-7.97 (m, 3H), 7.40 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 6H)

実施例２１
(４－(１－((６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(５６)

化合物５６を、実施例６に準じて、イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメタンアミン(１６)を(６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メタンアミン(５２)およびジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(３)を(２－フルオロ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシドに置き換えて製造して、(２－フルオロ－４－(１－((６－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)－ジメチルホスフィンオキシド(５６)を淡褐色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ 454; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.79 (d, J = 13.7 Hz, 6H)

実施例２２
(２－フルオロ－４－(１－((２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(５７)

化合物５を、実施例６に準じて、イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－６－イルメタンアミン(１６)を(２－メチル－２－インダゾール－５－イル)メタンアミンおよびジメチル(４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ホスフィンオキシド(３)を(２－フルオロ－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシドに置き換えて製造して、(２－フルオロ－４－(１－((２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド(５７)を黄色粉末として得た。MS (m/z) MH⁺ 436; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.26 (ddd, J = 1.3, 4.1, 11.3 Hz, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.65, 8.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.79 (d, J = 13.7 Hz, 6H)

生化学アッセイ
試薬：
反応緩衝液：２０mM Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.５)、１０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＥＧＴＡ、０.０２％、Ｂｒｉｊ３５、０.０２mg／mL ＢＳＡ、０.１mM Ｎａ_３ＶＯ_４、２mM ＤＴＴおよび１％ＤＭＳＯ。
必要な補因子を各キナーゼ反応物に個々に加えた。

化合物操作：
試験化合物を、特定濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解した。連続希釈を、Integra Viaflo AssistによりＤＭＳＯ中で実施した。

反応法：
１. 基質を新たに調製した反応緩衝液中で調製。
２. 上記基質溶液にあらゆる必要な補因子を送達。
３. キナーゼを基質溶液に送達し、穏やかに撹拌。
４. １００％ＤＭＳＯ中の化合物を、Acoustic technology(Echo550；ナノリットル範囲)によりキナーゼ反応混合物に送達し、２０分間、室温でインキュベート。
５. ^３３Ｐ－ＡＴＰ(比活性１０μCi／μL)を反応混合物に送達して、反応開始。
６. ２時間、室温でインキュベート。
７. 放射活性をフィルター結合方法により検出。
８. キナーゼ活性データを媒体(ＤＭＳＯ)反応と比較して、試験サンプルで残存するキナーゼ活性のパーセントとして表した。ＩＣ_５０値およびカーブフィットをPrism(GraphPadソフトウェア)を使用して得た。

前記実施態様および実施例は説明のためだけに提供し、本発明の範囲を限定することを意図しない。開示される実施態様の種々の変化および修飾が、本開示に基づき当業者には明らかであり、このような変化および修飾は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。引用する全ての文献は、それらを先行文献として認めることなく、引用により全体として本明細書に包含させる。

Claims

式(Ｉ)の化合物：

〔式中、
Ａは非存在(すなわち、直接結合)、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アシル、シアノ、ニトロおよびＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立して選択される１～４個の置換基により場合により置換されており；
Ｌは非存在(すなわち、直接結合)、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｒ^Ｌ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｌは各場合独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｑは非存在(すなわち、直接結合)またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｑは各場合独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシであり；
ＸおよびＹはそれぞれＣまたはＮであり；
ＺはＣＲ^ＺまたはＮであり、ここで、Ｒ^Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシであり；
ＸがＣであり、ＹがＮであるならば、ＷはＯ、ＮＲ^１、ＳまたはＣＲ^５Ｒ^６であり；
ＸがＮであるならば、ＷはＣＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^１はＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は各々独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８または－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９であり、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは各々独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される１～５個の置換基により場合により置換されており；またはそれとは別にＲ^２およびＲ^３はそれらが結合しているリン原子と共に独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄおよびオキソからなる群から選択１～５個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ^４は各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールアルキルであり、水素以外、各々場合により置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は各々独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択され；またはＲ^５およびＲ^６は共にオキソ(＝Ｏ)を形成するかまたはそれらが結合している炭素原子と共に独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基により場合により置換されている３～６員環を形成し；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよび５～１０員ヘテロシクリルから選択され；またはそれとは別に、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している窒素原子と共に４～６員環を形成し、ここで、該４～６員環は場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび－ＯＲ^９からなる群から選択される１～５個の置換基を含んでよく；
Ｂはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリル、ＣＮ、Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^９)_２、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ^９)_２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＣＯ_２Ｒ^９、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^１２Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１１、－ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^１１および－ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択される１～５個の置換基により置換されており；
Ｒ^９は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールであり；
Ｒ^１０は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、水素以外、各々場合により置換されており；
Ｒ^１１は各場合独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各々場合により置換されており；
Ｒ^１２は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
ここで、特に断らない限り、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により芳香環に縮合していてよく、場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^１３、－ＳＲ^１３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１４からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、特に断らない限り、該アリールおよびヘテロアリールの何れも場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^１３、－ＳＲ^１３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１４、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ^ｃＲ^ｄから選択される１～５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^１３は各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^１４は各場合独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；そして
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
ＸがＮであり、ＹがＣであり、ＺがＮであり、式(II)

の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
ＸがＣであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、式(III)

の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
ＸがＣであり、ＹがＮであり、ＺがＮであり、式(IV)

の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ａがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群から選択される１～４個の置換基で置換されている、請求項１～４の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ａが

からなる群から選択され、各々場合によりハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルおよびＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、請求項１～４の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｌが非存在またはＮＲ^１であり、Ｑが非存在またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２である、請求項１～６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｌが非存在であり、ＱがＣ(Ｒ^Ｑ)_２である、請求項１～６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
ＬがＮＲ^１であり、ＱがＣ(Ｒ^Ｑ)_２である、請求項１～６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
ＬがＮＲ^１であり、Ｑが非存在である、請求項１～６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
ＬおよびＱが非存在である、請求項１～６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ａ、ＬおよびＱが全て非存在である、請求項１～４の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｂがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々場合により独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＣＯ_２Ｒ^９、－ＯＲ^９、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ^９が水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが各々独立して水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１２の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｂが

からなる群から選択され、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている、請求項１～１２の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
ＷがＣ(Ｒ^５Ｒ^６)であり、ここで、Ｒ^５およびＲ^６が各々独立してＨ、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１４の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｒ^２およびＲ^３が独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８および－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９からなる群から選択され、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルが場合により独立してＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ^４が水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６－Ｃ_１０アリールから選択され；またはそれとは別に、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している窒素原子と共に４～６員環を形成し、ここで、該４～６員環が場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび－ＯＲ^９からなる群から選択される１～３個の置換基を含んでよく；
Ｒ^９が各場合独立してＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールであり；
Ｒ^１０が各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが各々独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；そして
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが独立して水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１５の何れかに記載の化合物。
式(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)：

〔式中、
ｉが１、２、３または４であり；
ｊが１または２であり；そして
Ｒ^Ａが各場合独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アシル、シアノ、ニトロおよびＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択され；
Ｌ^１が結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１またはＣ(Ｒ^Ｌ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｌが各場合独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｑ^１が結合またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２であり、ここで、Ｒ^Ｑが各場合独立して水素、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１が各場合が独立してＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３が各々が独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＮＲ^７Ｒ^８、ＯＲ^４および－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９からなる群から選択され、ここで、アルキルが場合により独立してＣ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^９、－ＳＲ^９、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^１０、－ＮＲ^ａＲ^ｂおよび－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される１～３個の置換基により置換されており、
Ｒ^４が各場合独立してＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり；
Ｗ^１が結合またはＣＲ^５Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^５およびＲ^６が各々独立してＨ、ハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルでありまたはＲ^５およびＲ^６がそれらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されている３～６員環を形成し；
Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよび５～１０員ヘテロシクリルから選択され；またはそれとは別に、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している窒素原子と共に４～６員環を形成し、ここで、該４～６員環が場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび－ＯＲ^９からなる群から選択される１～３個の置換基を含んでよく；
「Ｈｅｔ」がヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクリルおよびＣＮからなる群から選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ^９が各場合独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１０が各場合独立してＨまたはＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１３が各場合独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^１４が各場合独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；そして
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが独立して水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｌ^１が非存在またはＮＲ^１であり、Ｑ^１が非存在またはＣ(Ｒ^Ｑ)_２である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｌ^１が非存在であり、Ｑ^１がＣ(Ｒ^Ｑ)_２である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｌ^１がＮＲ^１であり、Ｑ^１がＣ(Ｒ^Ｑ)_２である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｌ^１がＮＲ^１であり、Ｑ^１が非存在である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
ＬおよびＱ^１が両方非存在である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｈｅｔが

からなる群から選択され、各々場合により独立してハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている、請求項１７～２２の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
Ｒ^２およびＲ^３が独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８および－ＯＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^９からなる群から選択され、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルが場合により独立してＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基により置換されており；ここで、Ｒ^４が水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^９がＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１７～２３の何れかに記載の化合物。
化合物リスト１から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
次の群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
請求項１～２６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
対象における疾患または障害を処置する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１～２６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
対象における疾患または障害を処置する方法であって、該対象に請求項２７に記載の医薬組成物を含む、方法。
疾患または障害がチロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ活性と関連する、請求項２８または２９に記載の方法。
疾患または障害が胃癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、結腸癌、乳癌、膵臓癌、食道癌、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、黒色腫、肉腫、線維肉腫、骨腫、神経芽腫、奇形癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、造血悪性腫瘍、悪性腹水、アテローム性動脈硬化症および肺線維症からなる群から選択される、請求項２８～３０の何れかに記載の方法。
チロシンキナーゼｃ－ＭＥＴ活性と関連する疾患または障害の処置に使用するための、請求項１～２６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは請求項２７に記載の医薬組成物。