CN114409707B - 8-羟基喹啉-n-氧化物锰配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种8‑羟基喹啉‑N‑氧化物锰配合物及其合成方法和应用。所述的8‑羟基喹啉‑N‑氧化物锰配合物的合成方法,在高温耐压管中,分别称取配体8‑羟基喹啉‑N‑氧化物和金属盐MnCl2·4H2O,溶解于甲醇或含甲醇的极性溶剂溶液中,在50‑100℃下进行配位反应,反应完成后抽滤,真空干燥箱中干燥,即得到棕色的目标产物8‑羟基喹啉‑N‑氧化物锰配合物。本发明所述的8‑羟基喹啉‑N‑氧化物锰配合物表现出优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性,克服了顺铂的耐药性,具有潜在的药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及铂类高活性配合物以及合成方法,特别涉及一种8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法。本发明还涉及该8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
自从顺铂和衍生物被发现具有抗肿瘤活性以来,金属类抗肿瘤药物得到了飞速的发展,同时一些非铂类金属的抗癌化合物也相继被证明具有一定的抗肿瘤活性。与铂类金属药物相比,非铂类金属抗肿瘤药物的发展虽然相对缓慢,但是也取得了一定的成果。此外,锰在体内含量很少,但起着非常重要的作用,它对生长、发育和内分泌系统均有影响,参与造血过程和脂肪代谢,影响氮的平衡,维持正常的脑功能。锰元素被认为是一种抗癌元素,缺锰不仅使胃癌发病率上升,而且也使肝癌发病率上升;近期科学家们研究发现,锰配合物在金属抗癌方面也取得不是的成果。同时,虽然目前有大量的8-羟基喹啉抗癌金属配合物被报道,但是未曾有8-羟基喹啉-N-氧化物(HNQ)锰配合物的相关报道。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物,其具有优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性,克服了顺铂耐药性,其具有潜在的药用价值。
为实现本发明的第一个目的,本发明提供了以下的技术方案:8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物[Mn(HNQ)2(CH3OH)2Cl2],其化学结构式如式1所示:
本发明的第二个目的是提供上述8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法。
为实现本发明的第二个目的,本发明提供了以下的技术方案:8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,在高温耐压管中,分别称取配体8-羟基喹啉-N-氧化物(HNQ)和金属盐MnCl2·4H2O,溶解于含甲醇或含甲醇的极性溶剂溶液中,在50-100℃下进行配位反应,反应完成后抽滤,真空干燥箱中干燥,即得到棕色的目标产物8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物。
本发明合成路线如下:
本发明中,配位反应时间为10-48h。真空干燥温度为40-50℃。配体8-羟基喹啉-N-氧化物(HNQ)和金属盐MnCl2·4H2O的摩尔比为2﹕1。
本发明中,所述极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和丙酮中的一种或两种的组合。
本发明中,甲醇的量为1.5mL-10.0mL。
本发明中,所加的溶剂总体积不能超过高温耐压管体积的三分之二。
本发明的第三个目的是提供上述8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的应用。
具体涉及8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
1.本发明提供了8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物[Mn(HNQ)2(CH3OH)2Cl2],经实验证明它对非小细胞肺癌A549及顺铂耐药株A549/DDP和人正常肝HL-7702细胞的活性和毒性实验,实验结果发现,相对于A549细胞,该配合物对人非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用,其IC50值为0.02±0.01μM(达到nM级别),其体外抗肿瘤活性远远大于HNQ配体、MnCl2·4H2O(>100μM)、8-羟基喹啉-N-氧化物镧系金属配合物(0.025–0.097μM)和临床经典的金属基抗癌药物顺铂(79.36±2.02μM)。此外,该配合物对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50>100μM),体现出很好的靶向抑制非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP的增殖。可见,该配合物表现出优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性,克服了顺铂的耐药性,具有潜在的药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
2.本发明提供的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法中,采用甲醇或者含甲醇的极性溶剂。经发明人研究发现,若采用乙醇、乙腈等是无法得到目标化合物的。
3.本发明提供的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法中,采用的极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和丙酮或它们两种的混合,而不采用水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)。这是因为若采用水,产物出现大量乳状液,反应产物少,导致反应失败;而采用DMF或DMSO,产物全部溶解在里面,因为沸点大,故处理难度大,成本高。
4.经发明人研究发现,在配位反应中温度过低,所得产物全是配体几乎没有目标产物生成,而温度过高,则产物全部变黑而变质。此外,反应48小时后不再有产物生成。因此,本发明配位反应条件控制为50-100℃下反应10-48h。
附图说明
下面结合附图中的具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明,但不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明实施例1制得的配合物1的X-单晶结构图;
图2为本发明实施例1制得的配合物1的电喷雾质谱图;
图3为本发明实施例1制得的配合物1的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1
于15.0mL的高温耐压管中,分别称取2.0mmol配体HNQ和1.0mmol MnCl2·4H2O,加入10.0mL甲醇溶液,在80℃下反应24小时,抽滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,即得到棕色的配合物1。产率为:88.2%。
对所得配合物1进行鉴定:
(1)配合物1的单晶结构图,其谱图如图1所示。
(2)电喷雾质谱,其谱图如图2所示。
ESI-MS m/z:535for[M+Na]+,其中M为配合物1的分子量。
(3)红外光谱图,其谱图如图3所示。
IR(KBr):3346,3075,1664,1598,1528,1459,1402,1283,1196,1152,1046,822,748,667,571cm-1.
(4)元素分析结果,如表1所示。
表1实施例中配合物1的元素分析结果
因此,可以确定所得棕色配合物1为8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物,其结构式如下:
实施例2
于15.0mL的高温耐压管中,分别称取2.0mmol配体HNQ和1.0mmol MnCl2·4H2O,加入1.5mL甲醇溶液和5.0mL二氯甲烷,在100℃下反应48小时,抽滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,即得到棕色的目标配合物1。产率为:60.1%。
实施例3
于15.0mL的高温耐压管中,分别称取2.0mmol配体HNQ和1.0mmol MnCl2·4H2O,加入5.0mL甲醇溶液和5.0mL二氯甲烷-丙酮混合溶液(v:v=5:1),在50℃下反应10小时,抽滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,即得到棕色的目标配合物1。产率为:73.5%。
为了充分说明本发明的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物在制药中的用途,发明人对其进行了体外抗肿瘤活性实验。
一、8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物对3种人细胞株的增殖抑制活性实验
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人非小细胞肺癌A549及顺铂耐药株A549/DDP和人正常肝HL-7702细胞等2种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt%小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内,置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的混合物纯度均需≥95%,将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1%),测试该浓度下各个化合物对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞,经胰蛋白酶消化后,用含10%小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液,以每孔190μL接种于96孔培养板中,使待测细胞密度至1000~10000孔(边缘孔用无菌PBS填充);
(2)5%CO2,37℃孵育24h,至细胞单层铺满孔底,每孔加入一定浓度梯度的药物10μL,每个浓度梯度设4个复孔;
(3)5%CO2,37℃孵育48小时,倒置显微镜下观察;
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS,即0.5%MTT),继续培养4h;
(5)终止培养,小心吸去孔内培养液,每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀,振荡器混匀后,在酶标仪用波长为570nm,参比波长为450nm测定各孔的光密度值;
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO),对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值),来判断活细胞数量,OD值越大,细胞活性越强。利用公式:
计算各个化合物对所选细胞生长的抑制率,再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2.8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物对各种细胞株的IC50值(μM)
从IC50活性筛选结果来看,8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物对人非小细胞肺癌A549及顺铂耐药株A549/DDP的增殖抑制活性明显高于金属盐MnCl2·4H2O、配体HNQ、phen和临床药物顺铂,体现了配体HNQ与Mn中心原子的协同效应;相对于A549细胞,8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物对人非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP有很好的抑制作用,其IC50值为0.02±0.01μM(达到nM级别),其体外抗肿瘤活性远远大于HNQ配体、MnCl2·4H2O(>100μM)、8-羟基喹啉-N-氧化物镧系金属配合物(0.025–0.097μM)(Yang,Y.;et al.Dalton Trans.,2021,50,5828–5834.)和临床经典的金属基抗癌药物顺铂(79.36±2.02μM);此外,8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50>100μM),体现出很好的靶向抑制非小细胞肺癌顺铂耐药株A549/DDP的增殖。总之,8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物表现出优越的体内外抗肿瘤活性和靶向性,克服了顺铂的耐药性,具有潜在的药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
以上所述为本发明的部分实施方式,并不限制于本发明。对本领域技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下做出的若干改进和变型,也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物,其特征在于,其化学结构式如式1所示:
式1。
2.权利要求1所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,其特征在于,在高温耐压管中,分别称取配体8-羟基喹啉-N-氧化物和金属盐MnCl2·4H2O,溶解于甲醇或含甲醇的极性溶剂溶液中,在50-100℃下进行配位反应,反应完成后抽滤,真空干燥箱中干燥,即得到棕色的目标产物8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物。
3.根据权利要求2所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,其特征在于,所述配位反应时间为10-48h。
4.根据权利要求2所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,其特征在于,真空干燥温度为40-50℃。
5.根据权利要求2所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,其特征在于,所述配体8-羟基喹啉-N-氧化物和金属盐MnCl2·4H2O的摩尔比为2﹕1。
6.根据权利要求2所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,其特征在于,所述极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和丙酮中的一种或两种的组合。
7.根据权利要求2-6任一项所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,其特征在于,甲醇的量为1.5mL-10.0mL。
8.根据权利要求2所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物的合成方法,其特征在于,所加的甲醇或含甲醇的极性溶剂溶液总体积不超过高温耐压管体积的三分之二。
9.权利要求1所述的8-羟基喹啉-N-氧化物锰配合物在制备抗肺癌药物中的应用。
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