CN117551138A - 靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物及合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物及其合成方法和应用。本发明以4’‑(3,5‑二溴苯基)‑2,2’:6’,2”‑三联吡啶为活性配体,合成双核铂配合物。所述靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物对卵巢癌耐药株细胞SK‑OV‑3CR抑制作用都较好,均高于顺铂药物,克服了临床用药的耐药性,具有潜在的药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。所述靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物能靶向抑制SKO3cisR的生长,具有很好的抗癌活性和肿瘤靶向性,表现出优越的体内外抗肿瘤活性,具有潜在的药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症一般采用放射治疗、手术、化疗等多种方法进行治疗,但仅手术治疗和放射治疗是局部治疗的重要手段之一,然而铂类药物在化疗时,抑制肿瘤细胞生长的同时,对机体内正常繁殖的各类细胞同样也有不同程度的毒性作用。故近年来发展起来靶向性非铂药物的开发和治疗展现了较为美好的前景(Guo,Z.;et al.Chem.Soc.Rev.,2013,42::202-224.),但目前尚在临床试用阶段,临床使用需要进一步深入观察和积累,因此离大规模临床推广使用还有较大的差距。
目前,临床上顺铂及衍生物产生严重的不良反应,包括肾毒性和耐药性等。因此,迫切需要研究者去开发出一种靶向、高效、低毒的铂类抗癌配合物。
近年来,大量的三联吡啶衍生物金属配合物陆陆续续被报道,且该类配合物具有很好的抗癌活性,然而具有靶向性的该类配合物还是欠缺的。
发明内容
本发明目的之一是提供靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物。
本发明提供的一种靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物,其化学式为[Pt(tpy3)Cl][Pt(DMSO)Cl3](tpy3Pt),其化学结构式如下式所示:
本发明的另一个目的是提供上述靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物的合成方法。
具体地,所述双核铂配合物tpy3Pt的合成方法:取配体4’-(3,5-二溴苯基)-2,2’:6’,2”-三联吡啶(tpy3)、金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2、无水CH3OH和丙酮,在45-80℃下进行配位反应3天,过滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,即得到双核铂配合物tpy3Pt。
本发明的双核铂配合物的合成温度必须在45-80℃,如果超过80℃,管子全烧糊,产率低,如低于45℃,几乎没有产品生成,产率极低,很难分离,此优化条件后,反应体系在80℃下反应,其体系所得到的目标产物产率最高。
本发明的反应必须含有是丙酮和甲醇的混合溶液,总体积在1.5-10.0mL之间,过低杂质很多,过高产率极低,而且其中当混合溶液含3.5mL的无水CH3OH和0.5mL丙酮时,是产率为最高时的反应条件。若没有丙酮,几乎没有产品生成;若无甲醇,副产物比较多,很难分离和处理。
本发明的反应天数为3天,产品才比较纯,容易分离。超过3天,产品的质量不再增加。
本发明的第三个目的提供上述双核铂配合物tpy3Pt的应用。
具体地,双核铂配合物tpy3Pt在制备靶向治疗卵巢癌药物中的应用。进一步涉及双核铂配合物tpy3Pt在制备靶向治疗耐药株的卵巢癌药物中的应用。
与现有技术相比,本发明以三联吡啶衍生物tpy3-tpy4为活性配体,合成三种靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物[Pt(tpy3)Cl][Pt(DMSO)Cl3](tpy3Pt)和[Pt(tpy4)Cl]Cl·CH3OH(tpy4Pt),并考察了它们对人卵巢癌SK-OV-3(SKO3)及耐顺铂株SK-OV-3/DDP(SKO3cisR)和正常HL-7702细胞的活性和毒性实验。实验结果发现,tpy3Pt-tpy4Pt靶向抑制人卵巢癌SKO3cisR的增殖,其IC50值为1.04-3.27μM,尤其是tpy3Pt,其抗癌活性低至1.04±0.19μM,其活性远大于配体tpy4、cis-Pt(DMSO)2Cl2、tpy4Pt和临床药物顺铂,且它们对正常HL-7702细胞的抑制作用很小(>45.0μM),说明双核铂配合物tpy3Pt能靶向抑制SKO3cisR的生长,具有很好的抗癌活性和肿瘤靶向性。总之,双核铂配合物tpy3Pt表现出优越的体内外抗肿瘤活性,具有克服顺铂耐药性的能力,具有潜在的药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的双核铂配合物tpy3Pt的X-射线单晶结构图;
图2为本发明实施例1制得的配合物tpy4Pt的X-射线单晶结构图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不局限于这些实施例。
本发明所述合成方法中涉及的金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.;et al.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备;配体tpy3-tpy4参照文献的合成方法合成得到(K.Czerwińska,B.Machura,S.Kula,S.Krompiec,K.Erfurt,C.Roma-Rodrigues,A.R.Fernandes,L.S.Shul’pina,N.S.Ikonnikov and G.B.Shul’pin,Dalton Trans.,2017,46,9591-9604.)。
实施例1
在15.0mL的高温耐压管中,加入0.1mmol的配体tpy3-tpy4、金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2、3.5mL的无水CH3OH和0.5mL丙酮,在80℃下进行配位反应3.0天,过滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,即得到块状晶体tpy3Pt-tpy4Pt。其中,tpy3Pt的产率为81.1%,tpy4Pt的产率为90.4%。
制备tpy3Pt,采用0.2mmol金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2。制备tpy4Pt,采用0.1mmol金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2。
双核铂配合物tpy3Pt的合成方法:取配体4’-(3,5-二溴苯基)-2,2’:6’,2”-三联吡啶(tpy3)、金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2、无水CH3OH和丙酮,在45-80℃下进行配位反应3天,过滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,即得到双核铂配合物tpy3Pt。
双核铂配合物tpy4Pt的合成方法:取配体4’-2,2’:6’,2”-三联吡啶、金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2、无水CH3OH和丙酮,在45-80℃下进行配位反应3天,过滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,即得到双核铂配合物tpy4Pt。
合成路线如下:
对所得产物进行鉴定:
(1)配合物tpy3Pt的X-射线单晶结构图,其谱图如图1所示。
(2)配合物tpy3Pt的红外光谱图结果。
IR(KBr):3919,3431,3102,3068,3025,2920,2002,1635,1607,1548,1477,1435,1417,1398,1352,1313,1295,1240,1157,1127,1113,1053,1033,1010,974,929,902,862,839,800,783,752,746,721,704,678,662,631,468,444,420,412cm-1.
(3)元素分析结果,如表1所示。
(4)配合物tpy4Pt的X-射线单晶结构图,其谱图如图2所示。
(5)配合物tpy4Pt的红外光谱图结果。
IR(KBr):4114,3298,3104,3064,2692,2482,1992,1893,1620,1607,1565,1477,1463,1432,1396,1369,1301,1277,1267,1229,1167,1117,1104,1094,1054,1043,1033,987,872,841,794,785,752,714,693,662,629,488,442cm-1.
(6)元素分析结果,如表1所示。
表1实施例中配合物tpy3Pt-tpy4Pt的元素分析结果
因此,可以确定所得配合物tpy3Pt-tpy4Pt,其结构式如下:
为了充分说明本发明所述的三种靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物tpy3Pt-tpy4Pt在制药中的用途,发明人对其进行了体内外抗肿瘤活性实验。
一、靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物tpy3Pt-tpy4Pt对三种人细胞株的增殖抑制活性实验
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人卵巢癌SK-OV-3(SKO3)及耐顺铂株SK-OV-3/DDP(SKO3cisR)和正常HL-7702细胞等3种人源细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt%小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内,置37℃含体积浓度5% CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的所有化合物纯度均需≥95.0%,将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成40μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1.0%),测试该浓度下各个化合物对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(CCK-8法)
(1)细胞消化、计数、配制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液,96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液;
(2)将96孔细胞培养板置于37℃,5%CO2培养箱中培养24h;
(3)用完全培养基稀释药物至所需浓度,每孔加入100μL相应的含药培养基,同时设立阴性对照组;
(4)将96孔细胞培养板置于37℃,5% CO2培养箱中培养48h;
(5)进行CCK-8染色,λ=450nm,测定OD值;
a)每孔加入10μL CCK-8,在培养箱继续培养2h;
b)摇床10min轻轻混匀;
c)在λ=450nm下测试,在酶标仪读出每孔的OD值,根据测得的光密度值(OD值),来判断活细胞数量,OD值越大,细胞活性越强。利用公式:
计算各个化合物对所选细胞生长的抑制率,再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2.化合物对各种细胞株的IC50值(μM)
从表2的IC50活性筛选结果可以看出,tpy3Pt-tpy4Pt靶向抑制人卵巢癌SKO3cisR的增殖,其IC50值为1.04-3.27μM,尤其是tpy3Pt,其抗癌活性低至1.04±0.19μM,其活性远大于配体tpy4、cis-Pt(DMSO)2Cl2、tpy4Pt和临床药物顺铂,且它们对正常HL-7702细胞的抑制作用很小(>45.0μM),说明双核铂配合物tpy3Pt能靶向抑制SKO3cisR的生长,具有很好的抗癌活性和肿瘤靶向性。总之,双核铂配合物tpy3Pt表现出优越的体内抗肿瘤活性,具有克服顺铂耐药性的能力,具有潜在的药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (6)
1.一种靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物,其特征是,,其化学结构式如下所示:
2.权利要求1所述的靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物的合成方法,其特征是,取配体4’-(3,5-二溴苯基)-2,2’:6’,2”-三联吡啶、金属盐cis-Pt(DMSO)2Cl2、无水CH3OH和丙酮,在45-80℃下进行配位反应3天,过滤,在45℃的真空干燥箱中干燥,,即得。
3.根据权利要求2所述的靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物的合成方法,其特征是,所述无水CH3OH和丙酮的混合溶液的总体积在1.5-10.0mL。
4.根据权利要求3所述的靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物的合成方法,其特征是,所述无水CH3OH为3.5mL,所述丙酮为0.5mL。
5.权利要求1所述的靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物在制备靶向治疗卵巢癌药物中的应用。
6.权利要求1所述的靶向卵巢癌耐药细胞的双核铂配合物在制备靶向治疗耐药株的卵巢癌药物中的应用。
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