CN114573598B - 具有体内外高活性的白叶藤锌(ii)配合物及合成方法和应用 - Google Patents
具有体内外高活性的白叶藤锌(ii)配合物及合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物，化学式为[Zn(BQTC)]Cl2，属于医药领域，主要解决的是现有技术的肺癌顺铂类药物耐药性的技术问题。其合成方法具体如下：1,4,7‑三叔丁氧羰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷、7‑羟基庚酸、1‑乙基‑3(3‑二甲基丙胺)碳二亚胺和吡啶反应得到化合物1；化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH，反应生成黄色化合物2；化合物2中加入HCl/二氧六环溶液和CH2Cl2，反应生成黄色配体BQTC；配体BQTC和氯化锌配位反应得白叶藤锌(II)配合物。所述白叶藤碱锌配合物靶向抑制人肺腺癌耐顺铂株A549R的生长，体内抑瘤实验显示，白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)对荷人肺腺癌耐顺铂株A549R的裸鼠模型具有良好的抑瘤效果，抑制率高达55.9％，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地说，它涉及具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物及其合成方法。本发明还涉及所述白叶藤锌(II)配合物的应用。
背景技术
顺铂类药物在临床癌症化疗上取得非常明显地成效，但是其耐药性制约了它的疗效和长期使用(Guo,Z.；et al.Chem.Soc.Rev.,2013,42:202–224.)。因此，急需开发一种克服顺铂耐药性的非铂类抗肿瘤药物。此外，锌元素拥有良好的配位几何环境和灵活多变的配位数，作为人体中含量仅次于铁的必要的微量元素，参与DNA及RNA聚合酶的合成，对维持体内蛋白质的结构和功能有着至关重要的作用，且锌配合物也体现出良好的抗癌活性。因此，迫切需要开发出一种高效、低毒的锌金属抗癌配合物。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物。
本发明的目的之二是提供具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物的合成方法。
本发明的目的之三是提供具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物在制备抗肺癌药物中的应用。
本发明的第一个目的，通过下述技术方案实现：具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物，化学式分别为[Zn(BQTC)]Cl2(Zn(BQTC))，其化学结构式如下式所示：
本发明的第二个目的，通过下述技术方案实现：具有体内外高活性的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)分别称取1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、7-羟基庚酸、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)和吡啶(pyridine)，反应得到黄色化合物1；
(2)分别称取化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH，溶解于二甲基乙酰胺溶液(DMA)中反应生成黄色化合物2；
(3)化合物2中加入HCl/二氧六环溶液(HCl/dioxane)和CH2Cl2(DCM)，反应生成黄色配体BQTC；
(4)称取配体BQTC和氯化锌(II)，溶解于有机溶剂中，在45-80℃下进行配位反应12-72h，得黄色的目标产物白叶藤锌(II)配合物Zn(BQTC)。
本发明的合成路线如下：
所述步骤(1)中，1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、7-羟基庚酸和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)的摩尔比为1:1.2:2。反应条件为在70.0℃下反应16.0小时。
所述步骤(2)中，化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH的摩尔比为1:1.2:5。反应条件为在100.0℃下反应3.0小时。
所述步骤(3)中，化合物2和HCl/二氧六环溶液摩尔比为1:5。反应条件为在25.0℃下反应16.0小时。
所述步骤(4)中，配体BQTC和氯化锌(II)的摩尔比为1:1。
所述步骤(4)中，有机溶剂为甲醇，或者甲醇与二氯甲烷的混合溶液、或甲醇与三氯甲烷的混合溶液。所述有机溶剂的用量为1.0-15.0mL。
本发明的第三个目的，通过白叶藤锌(II)配合物Zn(BQTC)在制备抗肿瘤药物中的应用予以实现。具体地，白叶藤锌(II)配合物Zn(BQTC)在制备抗肺腺癌药物中的应用。
有益效果
与现有技术相比，本发明自合成新型的白叶藤衍生物BQTC，并以之为活性配体，合成靶向于人肺腺癌耐顺铂株的新型白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)，并考察了它对人肺腺癌A549及耐顺铂株A549R和正常HL-7702细胞的活性和毒性实验，实验结果发现改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)靶向抑制人肺腺癌耐顺铂株A549R的生长，其IC50值分别为0.01±0.01μM，其活性远大于配体BQTC，且对人肺腺癌A549和正常HL-7702细胞的抑制作用很小。而改性前的Zn(TC)对人肺腺癌A549及耐顺铂株A549R和正常HL-7702细胞的抑制作用均较小，其IC50值均大于或等于16.20±1.15μM。说明改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)能靶向抑制人肺腺癌耐顺铂株A549R的增殖。更为重要的是，体内抑瘤实验显示，改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)对荷人肺腺癌耐顺铂株A549R的裸鼠模型具有良好的抑瘤效果，抑制率高达55.9％，远远高于改性前的Zn(TC)(31.2％)和临床药物顺铂的抑制作用(33.5％)。总之，改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)表现出优越的体内外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的化合物1的电喷雾质谱图；
图2为本发明实施例1制得的化合物2的电喷雾质谱图；
图3为本发明实施例1制得的化合物BQTC的电喷雾质谱图；
图4为本发明实施例1制得的化合物BQTC的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例1制得的化合物BQTC的核磁共振碳谱图；
图6为本发明实施例1制得的化合物Zn(BQTC)的电喷雾质谱图；
图7为本发明实施例1制得的化合物Zn(BQTC)的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例1制得的化合物Zn(BQTC)的核磁共振碳谱图；
图9为本发明实施例1制得的化合物Zn(TC)的电喷雾质谱图；
图10为本发明实施例1制得的化合物Zn(TC)的核磁共振氢谱图；
图11为本发明实施例1制得的化合物Zn(TC)的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明的权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
本发明的白叶藤碱衍生物BQ参照考现有文献(Qin,Q.-P.；et al.Chem.Commun.,2020,56,3999–4002.)进行制备。
实施例1
配体BQTC的合成：
分别称取1.00mol的1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、1.20mol7-羟基庚酸、2.00mol 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、5.0mL吡啶(pyridine)，在70.0℃下反应16.0小时后，得到黄色化合物1，产率为28.8％；然后，分别称取1.00mol的化合物1、1.20mol化合物BQ和5.00mol NaH，溶解于5.0mL二甲基乙酰胺溶液(DMA)中，在100.0℃下反应3.0小时后，得到黄色化合物2，产率为32.5％；最后，在1.00mol化合物2中加入5.00mol HCl/dioxane溶液(HCl/二氧六环)和5.0mL CH2Cl2(DCM)，在25.0℃下反应16.0小时后，过柱子，得到黄色配体BQTC，产率为53.5％。
对所得产物进行鉴定：
(1)化合物1的电喷雾质谱，其谱图如图1所示。
ESI-MS m/z:601.5[M+H]+，其中M为化合物1的分子量。
(2)化合物2的电喷雾质谱，其谱图如图2所示。
ESI-MS m/z:818.6[M+H]+，其中M为化合物2的分子量。
(3)化合物BQTC的电喷雾质谱，其谱图如图3所示。
ESI-MS m/z:518.2[M+H]+，其中M为化合物BQTC的分子量。
(4)化合物BQTC的核磁共振氢谱图，如图4所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(br d,J＝7.9Hz,1H),8.67(br s,4H),8.49(brt,J＝7.2Hz,2H),8.10(br t,J＝7.6Hz,1H),8.05–7.92(m,2H),7.86(br t,J＝7.7Hz,1H),7.70(br t,J＝7.3Hz,1H),5.23(br t,J＝6.1Hz,2H),3.58(br s,2H),3.47–3.34(m,3H),3.29–2.92(m,14H),2.09–1.95(m,3H),1.62(br dd,J＝7.3,14.7Hz,4H),1.48(br d,J＝6.5Hz,3H),1.04–0.70(m,1H).
(5)化合物BQTC的核磁共振碳谱图，如图5所示。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.94,151.50,142.73,138.12,135.20,134.42,133.55,127.64,125.45(br d,J＝9.9Hz,1C),123.89,120.46(br s,1C),119.91,116.87,113.69,75.46,63.28,49.07,43.12(br s,1C),29.63,28.89,25.57,24.97.
(6)元素分析结果，如表1所示。
表1实施例中化合物BQTC的元素分析结果
因此，可以确定所得黄色配体BQTC，其结构式如下：
目标配合物的合成：
在15.0mL的高温耐压管中，分别称取1.0mmol配体BQTC和1.0mmol的氯化锌(II)固体，加入3.0mL的甲醇溶液，在68℃下进行配位反应24h，产物用2.5mL甲醇-乙醚混合溶液(v:v＝1:1)洗涤3次，在45℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物Zn(BQTC)，产率：80.2％。
在15.0mL的高温耐压管中，分别称取1.0mmol 1,4,7,10-四氮杂环十二烷(TC)和1.0mmol的氯化锌(II)固体，加入3.0mL的甲醇溶液，在68℃下进行配位反应24h，产物用2.5mL甲醇-乙醚混合溶液(v:v＝1:1)洗涤3次，在45℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物Zn(TC)，产率：87.9％。
(1)化合物Zn(BQTC)的电喷雾质谱，其谱图如图6所示。
ESI-MS:m/z＝633.90for[M-Cl+(H2O)]+，其中M为化合物Zn(BQTC)的分子量。
(2)化合物Zn(BQTC)的核磁共振氢谱图，如图7所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝8.0Hz,1H),8.32(dd,J＝14.7,8.3Hz,1H),8.13(dq,J＝14.8,8.6,7.8Hz,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.5Hz,2H),7.80–7.75(m,1H),7.65(dq,J＝13.7,7.5,6.9Hz,2H),5.16–5.06(m,2H),3.57(dp,J＝11.3,5.6,5.0Hz,2H),3.40(dd,J＝12.5,6.9Hz,2H),3.20(s,6H),3.16–3.09(m,4H),3.03(s,4H),1.97(dq,J＝13.7,6.9Hz,2H),1.57(dq,J＝14.2,7.2Hz,4H),1.44(p,J＝7.5Hz,2H).
(3)化合物Zn(BQTC)的核磁共振碳谱图，如图8所示。
13C NMR(126MHz,DMSO)δ174.95,158.79,151.18,143.04,138.34,135.13,134.17,133.61,127.57,125.63,124.05,121.03,119.82,118.60,116.84,113.68,75.43,44.05,40.07,39.87,39.72,38.85,34.06,33.65,29.58,28.91,25.57,25.00.
(4)化合物Zn(TC)的电喷雾质谱，其谱图如图9所示。
ESI-MS:m/z＝273.00for[M-Cl]+，其中M为化合物Zn(TC)的分子量。
(5)化合物Zn(TC)的核磁共振氢谱图，如图10所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.21(s,4H),2.66(s,16H).
(6)化合物Zn(TC)的核磁共振氢谱图，如图11所示。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ44.09,40.32,40.15,39.99,39.82,39.65.
(7)元素分析结果，如表2所示。
表2实施例中化合物Zn(BQTC)的元素分析结果
因此，可以确定所得黄色Zn(BQTC)和Zn(TC)，其结构式如下：
实施例2
在15.0mL的高温耐压管中，分别称取1.0mmol配体BQTC和1.0mmol的氯化锌(II)固体，加入3.0mL甲醇和0.5mL二氯甲烷溶液，在45℃下进行配位反应72h，产物用2.5mL甲醇-乙醚混合溶液(v:v＝1:1)洗涤3次，在45℃的真空干燥箱中干燥，即得到黄色的目标产物Zn(BQTC)，产率：50.1％。
实施例3
在15.0mL的高温耐压管中，分别称取1.0mmol配体BQTC和1.0mmol的氯化锌(II)固体，加入1.0mL甲醇和5.5mL三氯甲烷溶液，在45℃下进行配位反应12h，产物用2.5mL甲醇-乙醚混合溶液(v:v＝1:1)洗涤3次，在45℃的真空干燥箱中干燥，即分别得到黄色的目标产物Zn(BQTC)，产率：70.5％。
为了充分说明白叶藤锌(II)配合物Zn(BQTC)在制药中的用途，申请人对其进行了体内外抗肿瘤活性实验。
一、白叶藤锌(II)配合物Zn(BQTC)和Zn(TC)对三种人细胞株的增殖抑制活性实验
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺腺癌A549及耐顺铂株A549R和正常HL-7702细胞等3种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的所有化合物纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下各个化合物对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算各个化合物对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表3所示。
表3.化合物对各种细胞株的IC50值(μM)
从IC50活性筛选结果来看，实验结果发现改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)靶向抑制人肺腺癌耐顺铂株A549R的生长，其IC50值分别为0.01±0.01μM，其活性远大于配体BQTC、顺铂、改性前的配合物Zn(TC)和文献报道的所有白叶藤碱配合物(最低为0.2±0.2μM；Qin,Q.-P.；et al.Chem.Commun.,2020,56,3999–4002；Qin,Q.-P.；etal.Bioorg.Med.Chem.,2021,30,115948；Qin,Q.-P.；et al.Medicinal ChemistryResearch,2021,30,1419–1426.)，且对人肺腺癌A549和正常HL-7702细胞的抑制作用很小；而改性前的Zn(TC)对人肺腺癌A549及耐顺铂株A549R和正常HL-7702细胞的抑制作用均较小，其IC50值均大于或等于16.20±1.15μM；说明改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)能靶向抑制人肺腺癌耐顺铂株A549R的增殖。总之，改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)表现出优越的体外抗肿瘤活性和靶向性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
二、荷瘤裸鼠的体内抑瘤实验
收集处于对数生长期的人肺腺癌耐顺铂株A549R，用无血清培养基细胞调制成5×107个/mL活细胞浓度悬液。用1.0mL注射器抽取0.2mL悬液，约含1×107个活细胞，然后接种于裸小鼠右腋窝皮下,待皮下肿瘤长至约1cm3时，作为皮下移植瘤模型制作的瘤源，在裸小鼠身上传代。人肺腺癌耐顺铂株A549R在裸鼠身上传4代待其生长稳定后，选取肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤鼠，颈椎脱位处死，用75％医用酒精消毒动物皮肤，剖离组织块，除去坏死部分，将瘤组织剪成1.5mm3左右小块，用套管针接种于裸鼠右腋窝皮下。用电子游标卡尺测量移植瘤瘤径，待肿瘤体积生长至100-300mm3时，将动物随机分组。
荷人肺腺癌耐顺铂株A549R瘤裸小鼠随机分成溶媒组、加药组和顺铂阳性对照组，每组7只动物。于分组当天开始腹腔注射给药，化合物每两天给药，顺铂隔天给药。每隔三天用电子游标卡尺测瘤径，量体重。于第13天颈椎脱位处死、剖离肿瘤、称重、拍照、计算抑瘤率。
肿瘤体积计算公式：V＝a×b2/2，其中a为长径，b为短径；
相对肿瘤体积RTV＝Vt/V0，其中Vt为每次测量时的体积，V0为分组时的体积；
相对肿瘤增值率T/C％＝(TRTV/CRTV)×100％；
肿瘤生长抑制率(％)＝(溶媒组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/溶媒组组平均瘤重×100％。
表4.配合物Zn(BQTC)和Zn(TC)对荷A549R瘤裸的体内抑瘤结果
从表4中体内抑瘤实验显示，改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)对荷人肺腺癌耐顺铂株A549R的裸鼠模型具有良好的抑瘤效果，抑制率高达55.9％，远远高于改性前的Zn(TC)(31.2％)和临床药物顺铂的抑制作用(33.5％)。总之，改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)表现出优越的体内外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
综上所述，本发明所述的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)表现出优异的体外和体内抗肿瘤活性和选择性，以及良好的细胞毒性选择性，表明本发明为所合成新型抗肿瘤铂配合物的设计思路和合成方法是切实可行的。改性后的白叶藤碱锌配合物Zn(BQTC)所表现出的抗肿瘤活性使其具有了良好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (9)
1.白叶藤锌(II)配合物，其特征是，其化学结构式如下：
2.权利要求1所述的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)分别称取1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、7-羟基庚酸、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺和吡啶，反应得到如下式所示的黄色化合物1，
(2)分别称取化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH，溶解于二甲基乙酰胺溶液中反应生成如下式所示的黄色化合物2，
(3)化合物2中加入HCl/二氧六环溶液和CH2Cl2，反应生成如下式所示的黄色配体BQTC，
(4)称取配体BQTC和氯化锌(II)，溶解于有机溶剂中，在45-80℃下进行配位反应12-72h，得黄色的目标产物白叶藤锌(II)配合物Zn(BQTC)。
3.根据权利要求2所述的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷、7-羟基庚酸和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺的摩尔比为1:1.2:2；反应条件为在70.0℃下反应16.0小时。
4.根据权利要求2所述的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，化合物1、白叶藤碱衍生物BQ和NaH的摩尔比为1:1.2:5；反应条件为在100.0℃下反应3.0小时。
5.根据权利要求2所述的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中，化合物2和HCl/二氧六环溶液摩尔比为1:5；反应条件为在25.0℃下反应16.0小时。
6.根据权利要求2所述的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(4)中，配体BQTC和氯化锌(II)的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求2所述的白叶藤锌(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤(4)中，有机溶剂为甲醇，或者甲醇与二氯甲烷的混合溶液、或甲醇与三氯甲烷的混合溶液；所述有机溶剂的用量为1.0-15.0mL。
8.权利要求1所述的白叶藤锌(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述的白叶藤锌(II)配合物在制备抗肺腺癌药物中的应用。
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Application publication date: 20220603 Assignee: Guangxi Junlang Agricultural Technology Co.,Ltd. Assignor: Yulin Normal University Contract record no.: X2023980045979 Denomination of invention: Zinc (II) complex with high activity in vitro and in vivo from Baiyeteng, synthesis method and application Granted publication date: 20230505 License type: Common License Record date: 20231106 |
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