CN102086208B

CN102086208B - 4β-鬼臼毒素脒类化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102086208B
Application number: CN 201010584474
Authority: CN
Inventors: 刘映前; 赵永龙; 杨柳; 冯岗; 严则义; 李文群
Original assignee: Lanzhou University
Current assignee: Lanzhou University
Priority date: 2010-12-10
Filing date: 2010-12-10
Publication date: 2013-01-02
Anticipated expiration: 2030-12-10
Also published as: CN102086208A

Abstract

本发明公开一系列新的4β-鬼臼毒素脒类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备杀虫剂中的应用。本发明的4β-鬼臼毒素脒类化合物具有下式所示的化学结构式：

式中：取代基R₁为甲基或苯基；R₂为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵(或氨水)、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯中的任一个。

Description

4β-鬼臼毒素脒类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一系列新的4β-鬼臼毒素脒类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备杀虫剂中的应用。

背景技术

鬼臼毒素是一类主要从小檗科鬼臼属植物中分离得到的具有显著生物活性的先导分子，因其具有抗肿瘤、抗病毒、杀虫及抑菌等多种生物活性而备受关注(Ying-Qian Liu，et al.Current Bioactive Compounds，2007，3，37-66)。尤其以其为先导分子经糖醚化得到的VP-16和VM-26已被FDA批准上市，对小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌等众多肿瘤细胞有较好的治疗效果(①M.Gordaliza，et al.Current Pharmaceutical Design，2000，6，1811-1839；②Philippe Meresse，et al.Current Medicinal Chemistry，2004，11，2443-2466)。

近年来，人们发现鬼臼毒素对多种农林害虫具有拒食、毒杀及生长发肓抑制作用。为了进一步寻找高效低毒的鬼臼毒素衍生的杀虫剂，其大量的化学结构修饰结构、杀虫构效关系及机理研究等方面已经被相继报道(①高蓉等，农药学学报，2000，12，1-6；②Hui Xu，et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2009，19，5415-5418；③CN200910021487.0(2009)、CN200510037723.X(2005))，并证实了鬼臼毒素是一类具有开发价值的天然源农药分子。本发明在掌握了鬼臼毒素结构与杀虫活性关系基础上，设计合成了一系列结构新颖的鬼臼毒素脒类化合物，可望通过这种结构优化方式提高其杀虫活性。

发明内容

本发明的目的在于提供为了一系列结构新颖的鬼臼毒素脒类化合物，可望通过这种结构优化方式提高其杀虫活性。

本发明所述的一系列4-鬼臼毒素脒类化合物具有式(1)所示的化学结构：

式1

其中C-4位构型为β构型，取代基R₁为甲基或对甲基苯基；R₂为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵、氨水、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯中的任一种。

本发明制备方法按如式2所示的化学反应式进行：

本发明所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，将1mmol 4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素溶于10mL四氢呋喃，加入2.2mmol～3.0mmol的胺类亲核试剂和1.2mmol～1.6mmol的磺酸迭氮组成的混合溶液中，所用胺类亲核试剂为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵、氨水、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯的任一个，所用的磺酸迭氮为甲基磺酸迭氮或苯基磺酸迭氮，氮气保护下，加入0.05～0.1mmol的碘化亚铜，在室温搅拌，充分反应反应结束后，用氯仿稀释，过滤，水洗，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥即可得所需产物。也可再将所得产物经过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。本发明所采用的分离柱是层析用硅胶柱，硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。

式2

本发明所述的原料4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素的制备可参见文献Hitoshi SAITO，YoshioNISHIMURA，Shinichi KONDO，KeiKo KOMUBO，and Tomio TAKEUCHI Bull.Chem.Soc.Jpn.，1998，61，2493-2497，其具体的方法是将1mmol鬼臼毒素溶于20mL干燥的二氯甲烷，加入1.5mmol的炔丙醇，在-20～0℃滴入1.5mmol三氟化硼乙醚，反应2h。反应后加入10mL的吡啶，搅拌0.5h。水洗，用二氯甲烷反复萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。

经生物活性实验证明，本发明的4β-鬼臼毒素脒类化合物对农林害虫椰心叶甲具有较好的拒食活性，且所有化合物的毒杀活性高于母体鬼臼毒素，而部分化合物的毒杀活性高于已上市的植物源农药川楝素。由于本发明的化合物所具有的这些品质，可用其制备更为优良的植物源杀虫剂。本着试验还表明，本发明制备工艺简单、产品纯度高。

具体实施方式

实施例1：化合物(1)4β-O-(N¹，N¹-二甲基-N²-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

4β-(2-炔丙基)鬼臼毒素的合成：将1mmol鬼臼毒素溶于20mL干燥的二氯甲烷，加入1.5mmol的炔丙醇，在-20～0℃滴入1.5mmol三氟化硼乙醚，反应2h。反应后加入10mL的吡啶，搅拌0.5h。水洗，用二氯甲烷反复萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。

将1mmol 4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素溶于10mL四氢呋喃，加入1.2mmol～1.6mmol的甲基(或苯基)磺酸迭氮和2.2mmol～3.0mmol胺类亲核试剂，氮气保护下，加入0.05～0.1mmol的碘化亚铜，在室温搅拌1-2h。反应结束后，用氯仿稀释，过滤，水洗，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品，其反应式如式3示。

式3

产物的检测数据如下：产率：92％；白色固体，熔点：103-105℃；IR cm^-1：3421，2927，1776，1566，1503，1483，1267，1124，1038，932，770，574；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.88(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.23(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，4.5Hz，2H，OCH₂O)，4.61(d，J＝6.0Hz，1H，H-1)，4.38(m，1H，11a-H)，4.23-4.08(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH₃)，3.74(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.33(m，2H，1″-H)，3.28-3.10(m，2H，2，3-H)，3.03(s，3H，CH₃SO₂)，2.86(s，6H，N(CH₃)₂)，1.26(m，2H，2″-H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.8，165.8，152.6，148.4，147.5，137.2，135.3，132.0，131.7，110.6，109.6，108.2，106.8，101.5，80.2，66.41，60.71，56.2，45.4，43.9，41.1，39.2，38.3，38.2，31.7；HRMS(C₂₈H₃₄N₂O₁₀S)：理论值m/z：613.1826[M+Na]⁺，实测值m/z：613.1819[M+Na]⁺.

实施例2：化合物(2)4β-O-(N¹，N¹-二乙基-N²-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

实验步骤与实施例1同，仅以二乙胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：87％；白色固体，熔点97-99℃；IR cm^-1：3420，2927，1777，1560，1552，1483，1268，1124，1037，933，786，574；¹HNMR：(400MHz，CDCl₃)δ：6.89(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，6.3Hz，2H，OCH₂O)，4.64(d，J＝8.0Hz，1H，H-1)，4.38(m，1H，11a-H)，4.25-4.11(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH₃)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.49(m，2H，1″-H)，3.36-3.14(m，2H，2，3-H)，3.04(s，3H，CH₃SO₂)，2.85(m，4H，N(CH ₂CH₃)₂)，1.23(m，2H，2″-H)，1.18(m，6H，N(CH₂ CH ₃)₂)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.8，164.4，152.6，148.4，147.5，137.2，135.3，132.0，131.7，110.6，109.6，108.2，106.9，101.5，80.1，66.5，60.7，56.2，45.4，43.9，41.1，39.2，38.3，38.2，31.7，14.0；HRMS(C₃₀H₃₈N₂O₁₀S)：理论值m/z：641.2139[M+Na]⁺，实测值m/z：641.2134[M+Na]⁺。反应式如式4示。

式4

实施例3：化合物(3)4β-O-(N¹，N¹-二异丙基-N²-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

实验步骤与实施例1同，仅以二异丙胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：65％；白色固体，熔点100-102℃；IR cm^-1：3421，2926，1776，1588，1547，1484，1266，1120，1043，933，800，518；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.94(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.23(s，2H，H-2′，6′)，5.93(ABq，J＝1.0，4.4Hz，2H，OCH₂O)，4.83(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.42(m，1H，11a-H)，4.30-4.09(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH₃)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.26(m，2H，1″-H)，3.24-3.18(m，2H，2，3-H，)，3.03(s，3H，CH₃SO₂)，2.87(m，4H，N[CH(CH₃)₂]₂)，1.42-1.16(m，13H，2″-H and N[CH(CH₃)₂]₂)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.9，152.5，148.4，147.0，137.2，135.1，131.8，129.7，110.3，109.6，108.1，101.4，68.1，67.5，60.7，56.2，48.1，43.9，43.7，41.2，38.2，33.3，30.9，29.6，29.3，22.6，20.4，20.2，20.1；HRMS(C₃₂H₄₂N₂O₁₀S)：理论值m/z：647.2633[M+Na]⁺，实测值m/z：647.2639[M+Na]⁺。反应式如式5示。

式5

实施例4：化合物(4)4β-O-(N¹，N¹-二正丁基-N²-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

实验步骤与实施例1同，仅以二丁胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：76％；白色固体，熔点80-82℃；IR cm^-1：3422，2932，1776，1589，1551，1484，1268，1125，1038，966，773，592；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.93(s，1H，H-5)，6.49(s，1H，H-8)，6.36(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，5.0Hz，2H，OCH₂O)，4.83(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.62(m，1H，11a-H)，4.20-4.08(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH₃)，3.74(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.27(m，2H，1″-H)，3.25-3.09(m，2H，2，3-H，)，2.99(s，3H，CH₃SO₂)，1.61-1.30(m，9H，2″-H and N[(CH ₂ ) ₂CH₃]₂)，0.92(m，6H，N[(CH₂)₂ CH ₃]₂)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.8，164.5，152.6，148.4，146.9，137.2，135.1，132.0，129.4，110.5，109.6，108.1，75.0，68.0，67.5，60.7，56.2，49.4，49.1，43.9，43.7，41.1，38.2，31.7，30.9，28.7，20.2，20.0，13.7；HRMS(C₃₄H₄₆N₂O₁₀S)：理论值m/z：675.2946[M+Na]⁺，实测值m/z：675.2939[M+Na]⁺。反应式如式6示。

式6

实施例5：化合物(5)4β-O-(N-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

实验步骤与实施例1同，仅以氯化铵代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：95％；白色固体，熔点107-109℃；IR cm^-1：34181，3333，2928，1774，1585，1505，1482，1273，1124，1037，932，787，586；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.82(s，1H，H-5)，6.55(s，1H，H-8)，6.32(s，2H，H-2′，6′)，5.99(ABq，J＝1.0，4.4Hz，2H，OCH₂O)，4.70(d，J＝6.0Hz，1H，H-1)，4.59(m，1H，11a-H)，4.30-4.11(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH₃)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.34(m，2H，1″-H)，2.98-2.95(m，2H，2，3-H)，2.57(s，3H，CH₃SO₂)，1.26(m，2H，2″-H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.7，166.6，152.6，148.7，147.7，137.2，135.2，132.3，131.9，110.9，109.8，108.2，106.7，101.5，80.2，75.2，66.4，60.7，56.2，45.4，41.9，41.1，38.1；HRMS(C₂₆H₃₀N₂O₁₀S)：理论值m/z：585.1513[M+Na]⁺，实测值m/z：585.1524[M+Na]⁺。反应式如式7示。

式7

实施例6：化合物(6)4β-O-(N¹，N¹-二环己基-N²-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

实验步骤与实施例1同，仅以二环己胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：57％；白色固体，熔点111-113℃；IR cm^-1：3448，2931，1778，1541，1504，1481，1269，1127，1038，932，767，515；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.93(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，4.2Hz，2H，OCH₂O)，4.89(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.57(m，1H，11a-H)，4.42-4.27(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH₃)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.47(m，2H，1″-H)，3.28-3.19(m，2H，2，3-H)，3.03(s，3H，CH₃SO₂)，2.89-2.61(m，2H，cyclohexyl-CH)，1.78-1.24(m，17H，2″-H and cyclohexyl-CH)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.9，163.4，152.5，148.3，146.9，137.1，135.1，131.8，129.7，110.3，109.7，108.0，101.4，80.2，75.09，68.3，67.6，60.7，56.2，43.8，41.2，38.2，33.4，30.9，26.4，25.6，25.4，24.9；HRMS(C₃₈H₅₀N₂O₁₀S)：理论值m/z：749.3078[M+Na]⁺，实测值m/z：749.3084[M+Na]⁺。反应参见式8示。

式8

实施例7：化合物(7)4β-O-(N¹-哌啶-N²-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

式9

实验步骤与实施例1同，仅以六氢吡啶代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：68％；白色固体，熔点93-95℃；IR cm^-1：3478，2934，1776，1548，1504，1483，1265，1125，1036，931，765，531；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.94(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.23(s，2H，H-2′，6′)，5.94(ABq，J＝1.0，5.2Hz，2H，OCH₂O)，4.61(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.54(m，1H，11a-H)，4.37-4.22(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH₃)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.57(m，2H，1″-H)，3.25-3.20(m，2H，2，3-H)，3.02(s，3H，CH₃SO₂)，2.83-2.16(m，4H，piperidine-CH₂)，1.74-1.25(m，6H，2″-H and piperidine)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.8，163.7，152.6，148.4，146.9，137.2，135.3，131.9，129.5，110.5，109.6，108.3，101.4，80.3，75.1，68.4，67.4，60.7，56.2，48.6，43.9，41.1，38.2，33.5，30.8，26.6，25.7，24.3；HRMS(C₃₁H₃₈N₂O₁₀S)：理论值m/z：653.2139[M+Na]⁺，实测值m/z：653.2127[M+Na]⁺。反应参见式9。

实施例8：化合物(8)4β-O-[3-(1H-2-吡咯基)丙亚基-甲磺酰胺]-鬼臼毒素的合成

式10

实验步骤与实施例1同，仅以吡咯代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：57％；白色固体，熔点106-108℃；IR cm^-1：3415，2924，1774，1557，1505，1481，1265，1124，1041，926，761，516；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.10(s，1H，pyrrole-H)，6.89(s，1H，H-5)，6.52(s，1H，H-8)，6.34(s，2H，pyrrole-H)，6.21(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，5.2Hz，2H，OCH₂O)，4.63(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.54(m，1H，11a-H)，4.46-4.12(m，2H，11b，4-H)，3.80(s，3H，4′-OCH₃)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.48(m，2H，1″-H)，3.27-3.16(m，2H，2，3-H)，3.09(s，3H，CH₃SO₂)，1.68(m，2H，2″-H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.8，163.7，152.6，148.4，147.5，146.7，137.2，135.3，131.8，130.6，129.1，112.3，110.8，108.2，101.4，79.9，74.7，68.4，67.4，60.7，56.2，45.4，43.9，40.8，37.7，30.8，29.7；HRMS(C₃₀H₃₂N₂O₁₀S)：理论值m/z：635.1670[M+Na]⁺，实测值m/z：635.1664[M+Na]⁺.反应参见式10。

实施例9：化合物(9)4β-O-(N¹，N¹-二乙基-N²-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

式11

实验步骤与实施例1同，仅以二乙胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：64％；白色固体，熔点108-110℃。IR cm^-1：3420，2927，1777，1560，1552，1483，1268，1124，1037，933，786，574；¹HNMR：(400MHz，CDCl₃)δ：7.80(dd，J＝8.4Hz，18Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0，2H)，6.89(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，6.3Hz，2H，OCH₂O)，4.60(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.37(m，1H，11a-H)，4.25-4.11(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH₃)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.49(m，2H，1″-H)，3.36-3.14(m，2H，2，3-H)，2.85(m，4H，N(CH ₂CH₃)₂)，2.38(s，3H，CH ₃-PhSO₂)，1.23(m，2H，2″-H)，1.18(m，6H，N(CH₂ CH ₃)₂)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.9，164.4，152.7，148.4，147.5，141.8，141.5，137.2，135.1，132.0，131.7，129.4，129.1，126.0，110.8，109.6，108.2，101.4，80.1，75.2，71.368.3，67.5，60.7，56.2，45.4，43.9，41.2，38.2，38.0，31.5，21.4，14.0；HRMS(C₃₆H₄₂N₂O₁₀S)：理论值m/z：695.2633[M+H]⁺，实测值m/z：695.2639[M+H]⁺。反应参见式11。

实施例10：化合物(10)4β-O-(N¹-苄基-N²-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

式12

实验步骤与实施例1同，仅以苄胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。产率：67％；白色固体，熔点112-114℃；IRcm^-1：3417，2927，1774，1565，1505，1482，1269，1126，1038，935，785，582；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.14(m，5H，Ph)；7.12-6.87(3H，m，Ph)，6.79(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.20(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，5.0Hz，2H，OCH₂O)，4.47(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.41(m，1H，11a-H)，4.26-4.02(m，2H，11b，4-H)，3.93(s，2H，PhCH ₂)，3.80(s，3H，4′-OCH₃)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.27(m，2H，1″-H)，3.19-3.01(m，2H，2，3-H)，2.42(s，3H，CH ₃-PhSO₂)，1.67(m，2H，2″-H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.3，165.6，152.6，148.6，146.9，142.3，140.6，137.3，136.1，135.0，132.3，129.4，129.2，129.0，128.9，128.3，126.7，126.3，110.9，109.2，108.1，101.6，75.4，67.1，66.8，60.7，56.2，46.3，43.7，40.9，37.9，34.3，21.5；HRMS(C₃₉H₄₀N₂O₁₀S)：理论值m/z：729.2476[M+H]⁺，实测值m/z：729.2462[M+H]⁺。反应参见式12。

实施例11：化合物(11)4β-O-(N¹，N¹-二正丙基-N²-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

实验步骤与实施例1同，仅以二丙胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：69％；白色固体，熔点99-101℃；IR cm^-1：3425，2928，1776，1589，1551，1483，1269，b 1125，1039，967，776，591；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝5.6Hz，2H)，6.92(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，4.8Hz，2H，OCH₂O)，4.60(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.38(m，1H，11a-H)，4.25-4.09(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH₃)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.38(m，2H，1″-H)，3.31-16(m，2H，2，3-H，)，2.41(s，3H，CH ₃-PhSO₂)，1.64-1.50(m，5H，2″-H and N(CH ₂CH₃)₂)，0.90-0.78(m，6H，N(CH₂ CH ₃)₂)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.9，164.6，152.6，148.4，146.9，141.8，141.5，137.2，135.2，132.0，129.4，129.0，125.8，110.6，109.7，108.2，101.5，75.2，68.2，67.6，60.7，56.2，51.4，43.9，41.1，38.2，31.7，22.2，21.4，20.1，11.4，11.1；HRMS(C₃₈H₄₆N₂O₁₀S)：理论值m/z：723.2946[M+H]⁺，实测值m/z：723.2934[M+H]⁺。反应参见式13。

式13

实施例12：化合物(12)4β-O-(N--对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

式14

实验步骤与实施例1同，仅以氯化铵代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：74％；白色固体，熔点115-117℃；IR cm^-1：34181，3333，2928，1774，1585，1505，1482，1273，1124，1037，932，787，586；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.78(dd，J＝8.0Hz，21.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.78(s，1H，H-5)，6.55(s，1H，H-8)，6.35(s，2H，H-2′，6′)，6.00(ABq，J＝1.0，4.4Hz，2H，OCH₂O)，4.58-4.51(m，2H，H-1 and 11a-H)，4.23-4.15(m，2H，11b，4-H)，3.80(s，3H，4′-OCH₃)，3.74(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.34(m，2H，1″-H)，2.98-2.95(m，2H，2，3-H)，2.43(s，3H，CH ₃-PhSO₂)，1.26(m，2H，2″-H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.6，166.4，152.6，148.7，146.9，143.2，138.9，137.3，135.2，132.3，129.4，128.5，126.4，126.4，110.9，109.2，108.2，101.6，80.2，75.3，67.2，66.4，60.7，56.2，45.3，41.1，38.1，21.5；HRMS(C₃₂H₃₄N₂O₁₀S)：理论值m/z：639.2007[M+H]⁺，实测值m/z：639.2011[M+H]⁺。反应参见式14。

实施例13：化合物(13)4β-O-(N¹-苯丙氨酸甲酯-N²-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

式15

实验步骤与实施例1同，仅以苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：36％；白色固体，熔点115-117℃；IR cm^-1：3327，2936，1776，1742，1584，1504，1483，1282，1125，1037，930，788，606；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.12(m，7H，Ph)；6.97(s，1H，H-5)，6.54(s，1H，H-8)，6.21(s，2H，H-2′，6′)，5.98(ABq，J＝1.0，5.0Hz，2H，OCH₂O)，4.80(d，J＝9.2Hz，1H，H-1)，4.55(m，1H，11a-H)，4.23-4.12(m，2H，11b，4-H)，4.01(s，1H，L-Phenylalanine-CH)，3.83(s，3H，4′-OCH₃)，3.78(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.71(s，2H，L-Phenylalanine-CH ₂)，3.32-3.27(m，4H，1″-H andL-Phenylalanine-OMe)，3.19-3.01(m，2H，2，3-H)，2.41(s，3H，CH ₃-PhSO₂)，1.26(m，2H，2″-H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.8，171.2，165.3，152.6，148.6，147.9，147.7，146.8，142.4，140.4，137.3，137.2，135.1，132.8，129.2，129.1，128.9，128.4，128.3，127.3，126.3，110.9，109.4，108.3，106.5，101.6，80.2，75.5，67.0，66.4，60.7，56.2，54.9，52.7，45.3，43.9，40.7，38.0，36.8，34.1，21.4；HRMS(C₄₂H₄₄N₂O₁₂S)：理论值m/z：801.2688[M+H]⁺，实测值m/z：801.2700[M+H]⁺。反应式参见15。

实施例14：化合物(14)4β-O-(N¹，N¹-二环己基-N²-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

式16

实验步骤与实施例1同，仅以二环己胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：50％；白色固体，熔点124-126℃。IR cm^-1：3448，2931，1778，1541，1504，1481，1269，1127，1038，932，767，515；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，6.98(s，1H，H-5)，6.52(s，1H，H-8)，6.25(s，2H，H-2′，6′)，5.98(ABq，J＝1.0，4.2Hz，2H，OCH₂O)，4.89(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.57(m，1H，11a-H)，4.42-4.27(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH₃)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.47(m，2H，1″-H)，3.28-3.19(m，2H，2，3-H)，3.03(s，3H，CH ₃-PhSO₂)，2.89-2.61(m，2H，cyclohexyl-CH)，1.78-1.24(m，17H，2″-H andcyclohexyl-CH)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.9，163.0，152.6，148.4，147.1，141.7，141.4，137.2，135.1，131.9，129.8，129.0，126.0，110.3，109.8，108.1，101.4，80.2，75.2，68.6，67.6，60.7，59.6，58.9，56.2，43.9，41.3，38.3，33.3，30.7，28.8，26.3，25.6，25.4，24.9，21.42；HRMS(C₄₄H₅₄N₂O₁₀S)：理论值m/z：803.3572[M+H]⁺，实测值m/z：803.3556[M+H]⁺。反应见16。

实施例15：化合物(15)4β-O-(N¹-吡咯烷基-N²-苯甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成

式17

实验步骤与实施例1同，仅以吡咯烷代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：72％；白色固体，熔点124-126℃。IRcm^-1：3509，2937，1776，1550，1504，1483，1267，1124，1037，930，767，521；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，6.89(s，1H，H-5)，6.54(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.95(ABq，J＝1.0，4.5Hz，2H，OCH₂O)，4.60(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.55(m，1H，11a-H)，4.39-4.20(m，2H，11b，4-H)，3.78(s，3H，4′-OCH₃)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH₃)，3.54(m，2H，1″-H)，3.25-3.20(m，2H，2，3-H)，2.82-2.16(m，4H，pyrrolidine-CH₂)，2.41(s，3H，CH ₃-PhSO₂)，1.89-1.23(m，6H，2″-H andpyrrolidine-CH₂)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：174.8，163.7，152.6，148.4，146.9，141.8，141.5，137.2，135.1，131.9，129.5，126.0，110.6，109.6，108.3，101.5，75.6，68.4，67.4，60.7，56.2，48.9，48.6，43.9，41.1，38.2，33.5，29.8，25.7，24.3，21.4；HRMS(C₃₆H₄₀N₂O₁₀S)：理论值m/z：693.2476[M+H]⁺，实测值m/z：693.2461[M+H]⁺。反应参见式17。

实施例16：化合物1-15的拒食、毒杀活性

供试昆虫：椰心叶甲5龄幼虫，系从海南儋州椰子树上采回，在室内饲养繁殖多代，试验时挑取个体大小、颜色一致的5龄中期幼虫供试。

供试药剂：药品为化合物1-15，鬼臼毒素和川楝素作为对照品。

拒食活性测定：采用小叶碟添加法，用丙酮将该类化合物分别配成试验所需浓度的溶液，浓度均为0.1mg/L，待用。将将椰子叶分别放入各供试药液中浸渍3s。自然凉干后，将处理叶碟放置于直径为9cm，衬有湿滤纸的培养皿中，接入已饥饿2h的5龄初椰心叶甲10头，重复3次，以丙酮叶碟作为对照。分别于24h和48h测量取食的叶面积，计算拒食率。实验结果用SPSS11.5软件进行统计分析。

毒杀活性测定：试验采用浸叶法(慕立义.植物化学保护研究方法.中国农业出版社.1987：56)。先将以上样品用丙酮定容至1mg/mL，试验以0.1mg/mL作为筛选浓度。将椰子叶分别放入各供试药液中浸渍3s后取出，放吸水纸上晾干，然后将个体大小一致的椰心叶甲幼虫放入装有处理叶片的培养皿中，培养皿底铺有滤纸保湿。将培养皿置于培养箱(T：25±1℃，RH＝70～80％)培养。以丙酮作对照，每浓度重复3次，每重复10头虫。试虫饲喂带毒叶片2d后转喂正常叶片，定时检查试虫死亡情况，以毛笔轻触虫体，以完全不动者视为死亡。分别于9d、12d和15d统计死虫数，计算死亡率和校正死亡率，其测试结果见表1。

上述试验结果表明，本发明制备的化合物，在24小时和48小时表现出较好的拒食活性，另外，所有化合物的毒杀活性均高于母体鬼臼毒素，其中化合物1、7、8、11、14和15的毒杀活性高于川楝素，能够作为制备植物源杀虫剂的应用。

Claims

1.4β-鬼臼毒素脒类化合物，其特征在于所述的化合物具有下式所示的化学结构式：

结构式中：取代基R₁为甲基，R₂为二甲胺基、二乙胺基、二异丙胺基、二正丁胺基、二环己胺基、氨基、2-吡咯基、1-哌啶基；或者R₁为对甲苯基，R₂为二乙胺基、二正丙胺基、二环己胺基、苄胺基、氨基、1-吡咯烷基、或苯丙酸甲酯-2-胺基中的任一个。

2.权利要求1所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，其特征在于，将1mmol 4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素溶于10mL四氢呋喃，加入2.2mmol～3.0mmol的胺类亲核试剂和1.2mmol～1.6mmol的磺酸迭氮组成的混合溶液中，所用胺类亲核试剂为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵或氨水、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯的任一个，所用的磺酸迭氮为甲基磺酸迭氮或对甲苯基磺酸迭氮，氮气保护下，加入0.05～0.1mmol的碘化亚铜，在室温搅拌，充分反应，反应结束后，用氯仿稀释，过滤，水洗，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。

3.根据权利要求2所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，其特征在于所得产物经过滤浓缩后再用柱层析进行纯化，所采用的分离柱是层析用硅胶柱。

4.根据权利要求3所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，其特征在于层析用硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。

5.权利要求1所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物在制备杀虫剂中的应用。