CN102086208A - 4β-鬼臼毒素脒类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一系列新的4β-鬼臼毒素脒类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备杀虫剂中的应用。本发明的4β-鬼臼毒素脒类化合物具有下式所示的化学结构式：，式中：取代基R1为甲基或苯基；R2为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵(或氨水)、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯中的任一个。

Description

4β-鬼臼毒素脒类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一系列新的4β-鬼臼毒素脒类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备杀虫剂中的应用。
背景技术
鬼臼毒素是一类主要从小檗科鬼臼属植物中分离得到的具有显著生物活性的先导分子，因其具有抗肿瘤、抗病毒、杀虫及抑菌等多种生物活性而备受关注(Ying-Qian Liu，et al.Current Bioactive Compounds，2007，3，37-66)。尤其以其为先导分子经糖醚化得到的VP-16和VM-26已被FDA批准上市，对小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌等众多肿瘤细胞有较好的治疗效果(①M.Gordaliza，et al.Current Pharmaceutical Design，2000，6，1811-1839；②Philippe Meresse，et al.Current Medicinal Chemistry，2004，11，2443-2466)。
近年来，人们发现鬼臼毒素对多种农林害虫具有拒食、毒杀及生长发肓抑制作用。为了进一步寻找高效低毒的鬼臼毒素衍生的杀虫剂，其大量的化学结构修饰结构、杀虫构效关系及机理研究等方面已经被相继报道(①高蓉等，农药学学报，2000，12，1-6；②Hui Xu，et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2009，19，5415-5418；③CN200910021487.0(2009)、CN200510037723.X(2005))，并证实了鬼臼毒素是一类具有开发价值的天然源农药分子。本发明在掌握了鬼臼毒素结构与杀虫活性关系基础上，设计合成了一系列结构新颖的鬼臼毒素脒类化合物，可望通过这种结构优化方式提高其杀虫活性。
发明内容
本发明的目的在于提供为了一系列结构新颖的鬼臼毒素脒类化合物，可望通过这种结构优化方式提高其杀虫活性。
本发明所述的一系列4-鬼臼毒素脒类化合物具有式(1)所示的化学结构：
Figure BSA00000382375100011
式1
其中C-4位构型为β构型，取代基R1为甲基或对甲基苯基；R2为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵、氨水、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯中的任一种。
本发明制备方法按如式2所示的化学反应式进行：
本发明所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，将1mmol 4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素溶于10mL四氢呋喃，加入2.2mmol～3.0mmol的胺类亲核试剂和1.2mmol～1.6mmol的磺酸迭氮组成的混合溶液中，所用胺类亲核试剂为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵、氨水、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯的任一个，所用的磺酸迭氮为甲基磺酸迭氮或苯基磺酸迭氮，氮气保护下，加入0.05～0.1mmol的碘化亚铜，在室温搅拌，充分反应反应结束后，用氯仿稀释，过滤，水洗，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥即可得所需产物。也可再将所得产物经过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。本发明所采用的分离柱是层析用硅胶柱，硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。
Figure BSA00000382375100021
式2
本发明所述的原料4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素的制备可参见文献Hitoshi SAITO，Yoshio NISHIMURA，Shinichi KONDO，KeiKo KOMUBO，and Tomio TAKEUCHI Bull.Chem.Soc.Jpn.，1998，61，2493-2497，其具体的方法是将1mmol鬼臼毒素溶于20mL干燥的二氯甲烷，加入1.5mmol的炔丙醇，在-20～0℃滴入1.5mmol三氟化硼乙醚，反应2h。反应后加入10mL的吡啶，搅拌0.5h。水洗，用二氯甲烷反复萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。
经生物活性实验证明，本发明的4β-鬼臼毒素脒类化合物对农林害虫椰心叶甲具有较好的拒食活性，且所有化合物的毒杀活性高于母体鬼臼毒素，而部分化合物的毒杀活性高于已上市的植物源农药川楝素。由于本发明的化合物所具有的这些品质，可用其制备更为优良的植物源杀虫剂。本着试验还表明，本发明制备工艺简单、产品纯度高。
具体实施方式
实施例1：化合物(1)4β-O-(N1，N1-二甲基-N2-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
4β-(2-炔丙基)鬼臼毒素的合成：将1mmol鬼臼毒素溶于20mL干燥的二氯甲烷，加入1.5mmol的炔丙醇，在-20～0℃滴入1.5mmol三氟化硼乙醚，反应2h。反应后加入10mL的吡啶，搅拌0.5h。水洗，用二氯甲烷反复萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品。
将1mmol 4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素溶于10mL四氢呋喃，加入1.2mmol～1.6mmol的甲基(或苯基)磺酸迭氮和2.2mmol～3.0mmol胺类亲核试剂，氮气保护下，加入0.05～0.1mmol的碘化亚铜，在室温搅拌1-2h。反应结束后，用氯仿稀释，过滤，水洗，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到所需纯品，其反应式如式3示。
Figure BSA00000382375100031
式3
产物的检测数据如下：产率：92％；白色固体，熔点：103-105℃；IR cm-1：3421，2927，1776，1566，1503，1483，1267，1124，1038，932，770，574；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.88(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.23(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，4.5Hz，2H，OCH2O)，4.61(d，J＝6.0Hz，1H，H-1)，4.38(m，1H，11a-H)，4.23-4.08(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，3.74(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.33(m，2H，1″-H)，3.28-3.10(m，2H，2，3-H)，3.03(s，3H，CH3SO2)，2.86(s，6H，N(CH3)2)，1.26(m，2H，2″-H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.8，165.8，152.6，148.4，147.5，137.2，135.3，132.0，131.7，110.6，109.6，108.2，106.8，101.5，80.2，66.41，60.71，56.2，45.4，43.9，41.1，39.2，38.3，38.2，31.7；HRMS(C28H34N2O10S)：理论值m/z：613.1826[M+Na]+，实测值m/z：613.1819[M+Na]+.
实施例2：化合物(2)4β-O-(N1，N1-二乙基-N2-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
实验步骤与实施例1同，仅以二乙胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：87％；白色固体，熔点97-99℃；IR cm-1：3420，2927，1777，1560，1552，1483，1268，1124，1037，933，786，574；1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ：6.89(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，6.3Hz，2H，OCH2O)，4.64(d，J＝8.0Hz，1H，H-1)，4.38(m，1H，11a-H)，4.25-4.11(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.49(m，2H，1″-H)，3.36-3.14(m，2H，2，3-H)，3.04(s，3H，CH3SO2)，2.85(m，4H，N(CH 2 CH3)2)，1.23(m，2H，2″-H)，1.18(m，6H，N(CH 2 CH 3 )2)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.8，164.4，152.6，148.4，147.5，137.2，135.3，132.0，131.7，110.6，109.6，108.2，106.9，101.5，80.1，66.5，60.7，56.2，45.4，43.9，41.1，39.2，38.3，38.2，31.7，14.0；HRMS(C30H38N2O10S)：理论值m/z：641.2139[M+Na]+，实测值m/z：641.2134[M+Na]+。反应式如式4示。
Figure BSA00000382375100041
式4
实施例3：化合物(3)4β-O-(N1，N1-二异丙基-N2-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
实验步骤与实施例1同，仅以二异丙胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：65％；白色固体，熔点100-102℃；IR cm-1：3421，2926，1776，1588，1547，1484，1266，1120，1043，933，800，518；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.94(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.23(s，2H，H-2′，6′)，5.93(ABq，J＝1.0，4.4Hz，2H，OCH2O)，4.83(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.42(m，1H，11a-H)，4.30-4.09(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH3)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.26(m，2H，1″-H)，3.24-3.18(m，2H，2，3-H，)，3.03(s，3H，CH3SO2)，2.87(m，4H，N[CH(CH3)2]2)，1.42-1.16(m，13H，2″-H and N[CH(CH3)2]2)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.9，152.5，148.4，147.0，137.2，135.1，131.8，129.7，110.3，109.6，108.1，101.4，68.1，67.5，60.7，56.2，48.1，43.9，43.7，41.2，38.2，33.3，30.9，29.6，29.3，22.6，20.4，20.2，20.1；HRMS(C32H42N2O10S)：理论值m/z：647.2633[M+Na]+，实测值m/z：647.2639[M+Na]+。反应式如式5示。
Figure BSA00000382375100042
式5
实施例4：化合物(4)4β-O-(N1，N1-二正丁基-N2-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
实验步骤与实施例1同，仅以二丁胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：76％；白色固体，熔点80-82℃；IR cm-1：3422，2932，1776，1589，1551，1484，1268，1125，1038，966，773，592；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.93(s，1H，H-5)，6.49(s，1H，H-8)，6.36(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，5.0Hz，2H，OCH2O)，4.83(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.62(m，1H，11a-H)，4.20-4.08(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，3.74(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.27(m，2H，1″-H)，3.25-3.09(m，2H，2，3-H，)，2.99(s，3H，CH3SO2)，1.61-1.30(m，9H，2″-H and N[(CH 2 ) 2CH3]2)，0.92(m，6H，N[(CH2)2 CH 3 ]2)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.8，164.5，152.6，148.4，146.9，137.2，135.1，132.0，129.4，110.5，109.6，108.1，75.0，68.0，67.5，60.7，56.2，49.4，49.1，43.9，43.7，41.1，38.2，31.7，30.9，28.7，20.2，20.0，13.7；HRMS(C34H46N2O10S)：理论值m/z：675.2946[M+Na]+，实测值m/z：675.2939[M+Na]+。反应式如式6示。
Figure BSA00000382375100051
式6
实施例5：化合物(5)4β-O-(N-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
实验步骤与实施例1同，仅以氯化铵代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：95％；白色固体，熔点107-109℃；IR cm-1：34181，3333，2928，1774，1585，1505，1482，1273，1124，1037，932，787，586；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.82(s，1H，H-5)，6.55(s，1H，H-8)，6.32(s，2H，H-2′，6′)，5.99(ABq，J＝1.0，4.4Hz，2H，OCH2O)，4.70(d，J＝6.0Hz，1H，H-1)，4.59(m，1H，11a-H)，4.30-4.11(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH3)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.34(m，2H，1″-H)，2.98-2.95(m，2H，2，3-H)，2.57(s，3H，CH3SO2)，1.26(m，2H，2″-H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.7，166.6，152.6，148.7，147.7，137.2，135.2，132.3，131.9，110.9，109.8，108.2，106.7，101.5，80.2，75.2，66.4，60.7，56.2，45.4，41.9，41.1，38.1；HRMS(C26H30N2O10S)：理论值m/z：585.1513[M+Na]+，实测值m/z：585.1524[M+Na]+。反应式如式7示。
Figure BSA00000382375100052
式7
实施例6：化合物(6)4β-O-(N1，N1-二环己基-N2-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
实验步骤与实施例1同，仅以二环己胺代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：57％；白色固体，熔点111-113℃；IR cm-1：3448，2931，1778，1541，1504，1481，1269，1127，1038，932，767，515；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.93(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，4.2Hz，2H，OCH2O)，4.89(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.57(m，1H，11a-H)，4.42-4.27(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH3)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.47(m，2H，1″-H)，3.28-3.19(m，2H，2，3-H)，3.03(s，3H，CH3SO2)，2.89-2.61(m，2H，cyclohexyl-CH)，1.78-1.24(m，17H，2″-H and cyclohexyl-CH)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.9，163.4，152.5，148.3，146.9，137.1，135.1，131.8，129.7，110.3，109.7，108.0，101.4，80.2，75.09，68.3，67.6，60.7，56.2，43.8，41.2，38.2，33.4，30.9，26.4，25.6，25.4，24.9；HRMS(C38H50N2O10S)：理论值m/z：749.3078[M+Na]+，实测值m/z：749.3084[M+Na]+。反应参见式8示。
Figure BSA00000382375100061
式8
实施例7：化合物(7)4β-O-(N1-哌啶-N2-甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
Figure BSA00000382375100062
式9
实验步骤与实施例1同，仅以六氢吡啶代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：68％；白色固体，熔点93-95℃；IR cm-1：3478，2934，1776，1548，1504，1483，1265，1125，1036，931，765，531；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.94(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.23(s，2H，H-2′，6′)，5.94(ABq，J＝1.0，5.2Hz，2H，OCH2O)，4.61(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.54(m，1H，11a-H)，4.37-4.22(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH3)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.57(m，2H，1″-H)，3.25-3.20(m，2H，2，3-H)，3.02(s，3H，CH3SO2)，2.83-2.16(m，4H，piperidine-CH2)，1.74-1.25(m，6H，2″-H and piperidine)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.8，163.7，152.6，148.4，146.9，137.2，135.3，131.9，129.5，110.5，109.6，108.3，101.4，80.3，75.1，68.4，67.4，60.7，56.2，48.6，43.9，41.1，38.2，33.5，30.8，26.6，25.7，24.3；HRMS(C31H38N2O10S)：理论值m/z：653.2139[M+Na]+，实测值m/z：653.2127[M+Na]+。反应参见式9。
实施例8：化合物(8)4β-O-[3-(1H-2-吡咯基)丙亚基-甲磺酰胺]-鬼臼毒素的合成
Figure BSA00000382375100071
式10
实验步骤与实施例1同，仅以吡咯代替二甲胺。反应所得产物检测数据如下：产率：57％；白色固体，熔点106-108℃；IR cm-1：3415，2924，1774，1557，1505，1481，1265，1124，1041，926，761，516；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.10(s，1H，pyrrole-H)，6.89(s，1H，H-5)，6.52(s，1H，H-8)，6.34(s，2H，pyrrole-H)，6.21(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，5.2Hz，2H，OCH2O)，4.63(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.54(m，1H，11a-H)，4.46-4.12(m，2H，11b，4-H)，3.80(s，3H，4′-OCH3)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.48(m，2H，1″-H)，3.27-3.16(m，2H，2，3-H)，3.09(s，3H，CH3SO2)，1.68(m，2H，2″-H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.8，163.7，152.6，148.4，147.5，146.7，137.2，135.3，131.8，130.6，129.1，112.3，110.8，108.2，101.4，79.9，74.7，68.4，67.4，60.7，56.2，45.4，43.9，40.8，37.7，30.8，29.7；HRMS(C30H32N2O10S)：理论值m/z：635.1670[M+Na]+，实测值m/z：635.1664[M+Na]+.反应参见式10。
实施例9：化合物(9)4β-O-(N1，N1-二乙基-N2-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
Figure BSA00000382375100072
式11
实验步骤与实施例1同，仅以二乙胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：64％；白色固体，熔点108-110℃。IR cm-1：3420，2927，1777，1560，1552，1483，1268，1124，1037，933，786，574；1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ：7.80(dd，J＝8.4Hz，18Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0，2H)，6.89(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.97(ABq，J＝1.0，6.3Hz，2H，OCH2O)，4.60(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.37(m，1H，11a-H)，4.25-4.11(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.49(m，2H，1″-H)，3.36-3.14(m，2H，2，3-H)，2.85(m，4H，N(CH 2 CH3)2)，2.38(s，3H，CH 3 -PhSO2)，1.23(m，2H，2″-H)，1.18(m，6H，N(CH 2 CH 3 )2)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.9，164.4，152.7，148.4，147.5，141.8，141.5，137.2，135.1，132.0，131.7，129.4，129.1，126.0，110.8，109.6，108.2，101.4，80.1，75.2，71.368.3，67.5，60.7，56.2，45.4，43.9，41.2，38.2，38.0，31.5，21.4，14.0；HRMS(C36H42N2O10S)：理论值m/z：695.2633[M+H]+，实测值m/z：695.2639[M+H]+。反应参见式11。
实施例10：化合物(10)4β-O-(N1-苄基-N2-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
式12
实验步骤与实施例1同，仅以苄胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。产率：67％；白色固体，熔点112-114℃；IRcm-1：3417，2927，1774，1565，1505，1482，1269，1126，1038，935，785，582；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.14(m，5H，Ph)；7.12-6.87(3H，m，Ph)，6.79(s，1H，H-5)，6.51(s，1H，H-8)，6.20(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，5.0Hz，2H，OCH2O)，4.47(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.41(m，1H，11a-H)，4.26-4.02(m，2H，11b，4-H)，3.93(s，2H，PhCH 2 )，3.80(s，3H，4′-OCH3)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.27(m，2H，1″-H)，3.19-3.01(m，2H，2，3-H)，2.42(s，3H，CH 3 -PhSO2)，1.67(m，2H，2″-H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.3，165.6，152.6，148.6，146.9，142.3，140.6，137.3，136.1，135.0，132.3，129.4，129.2，129.0，128.9，128.3，126.7，126.3，110.9，109.2，108.1，101.6，75.4，67.1，66.8，60.7，56.2，46.3，43.7，40.9，37.9，34.3，21.5；HRMS(C39H40N2O10S)：理论值m/z：729.2476[M+H]+，实测值m/z：729.2462[M+H]+。反应参见式12。
实施例11：化合物(11)4β-O-(N1，N1-二正丙基-N2-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
实验步骤与实施例1同，仅以二丙胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：69％；白色固体，熔点99-101℃；IR cm-1：3425，2928，1776，1589，1551，1483，1269，b 1125，1039，967，776，591；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝5.6Hz，2H)，6.92(s，1H，H-5)，6.53(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.96(ABq，J＝1.0，4.8Hz，2H，OCH2O)，4.60(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.38(m，1H，11a-H)，4.25-4.09(m，2H，11b，4-H)，3.81(s，3H，4′-OCH3)，3.73(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.38(m，2H，1″-H)，3.31-16(m，2H，2，3-H，)，2.41(s，3H，CH 3 -PhSO2)，1.64-1.50(m，5H，2″-H and N(CH 2 CH3)2)，0.90-0.78(m，6H，N(CH2 CH 3 )2)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.9，164.6，152.6，148.4，146.9，141.8，141.5，137.2，135.2，132.0，129.4，129.0，125.8，110.6，109.7，108.2，101.5，75.2，68.2，67.6，60.7，56.2，51.4，43.9，41.1，38.2，31.7，22.2，21.4，20.1，11.4，11.1；HRMS(C38H46N2O10S)：理论值m/z：723.2946[M+H]+，实测值m/z：723.2934[M+H]+。反应参见式13。
Figure BSA00000382375100091
式13
实施例12：化合物(12)4β-O-(N--对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
Figure BSA00000382375100092
式14
实验步骤与实施例1同，仅以氯化铵代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：74％；白色固体，熔点115-117℃；IR cm-1：34181，3333，2928，1774，1585，1505，1482，1273，1124，1037，932，787，586；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(dd，J＝8.0Hz，21.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.78(s，1H，H-5)，6.55(s，1H，H-8)，6.35(s，2H，H-2′，6′)，6.00(ABq，J＝1.0，4.4Hz，2H，OCH2O)，4.58-4.51(m，2H，H-1 and 11a-H)，4.23-4.15(m，2H，11b，4-H)，3.80(s，3H，4′-OCH3)，3.74(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.34(m，2H，1″-H)，2.98-2.95(m，2H，2，3-H)，2.43(s，3H，CH 3 -PhSO2)，1.26(m，2H，2″-H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.6，166.4，152.6，148.7，146.9，143.2，138.9，137.3，135.2，132.3，129.4，128.5，126.4，126.4，110.9，109.2，108.2，101.6，80.2，75.3，67.2，66.4，60.7，56.2，45.3，41.1，38.1，21.5；HRMS(C32H34N2O10S)：理论值m/z：639.2007[M+H]+，实测值m/z：639.2011[M+H]+。反应参见式14。
实施例13：化合物(13)4β-O-(N1-苯丙氨酸甲酯-N2-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
Figure BSA00000382375100101
式15
实验步骤与实施例1同，仅以苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：36％；白色固体，熔点115-117℃；IR cm-1：3327，2936，1776，1742，1584，1504，1483，1282，1125，1037，930，788，606；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.12(m，7H，Ph)；6.97(s，1H，H-5)，6.54(s，1H，H-8)，6.21(s，2H，H-2′，6′)，5.98(ABq，J＝1.0，5.0Hz，2H，OCH2O)，4.80(d，J＝9.2Hz，1H，H-1)，4.55(m，1H，11a-H)，4.23-4.12(m，2H，11b，4-H)，4.01(s，1H，L-Phenylalanine-CH)，3.83(s，3H，4′-OCH3)，3.78(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.71(s，2H，L-Phenylalanine-CH 2 )，3.32-3.27(m，4H，1″-H and L-Phenylalanine-OMe)，3.19-3.01(m，2H，2，3-H)，2.41(s，3H，CH 3 -PhSO2)，1.26(m，2H，2″-H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.8，171.2，165.3，152.6，148.6，147.9，147.7，146.8，142.4，140.4，137.3，137.2，135.1，132.8，129.2，129.1，128.9，128.4，128.3，127.3，126.3，110.9，109.4，108.3，106.5，101.6，80.2，75.5，67.0，66.4，60.7，56.2，54.9，52.7，45.3，43.9，40.7，38.0，36.8，34.1，21.4；HRMS(C42H44N2O12S)：理论值m/z：801.2688[M+H]+，实测值m/z：801.2700[M+H]+。反应式参见15。
实施例14：化合物(14)4β-O-(N1，N1-二环己基-N2-对甲基苯磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
Figure BSA00000382375100111
式16
实验步骤与实施例1同，仅以二环己胺代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：50％；白色固体，熔点124-126℃。IR cm-1：3448，2931，1778，1541，1504，1481，1269，1127，1038，932，767，515；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，6.98(s，1H，H-5)，6.52(s，1H，H-8)，6.25(s，2H，H-2′，6′)，5.98(ABq，J＝1.0，4.2Hz，2H，OCH2O)，4.89(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.57(m，1H，11a-H)，4.42-4.27(m，2H，11b，4-H)，3.79(s，3H，4′-OCH3)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.47(m，2H，1″-H)，3.28-3.19(m，2H，2，3-H)，3.03(s，3H，CH 3 -PhSO2)，2.89-2.61(m，2H，cyclohexyl-CH)，1.78-1.24(m，17H，2″-H and cyclohexyl-CH)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.9，163.0，152.6，148.4，147.1，141.7，141.4，137.2，135.1，131.9，129.8，129.0，126.0，110.3，109.8，108.1，101.4，80.2，75.2，68.6，67.6，60.7，59.6，58.9，56.2，43.9，41.3，38.3，33.3，30.7，28.8，26.3，25.6，25.4，24.9，21.42；HRMS(C44H54N2O10S)：理论值m/z：803.3572[M+H]+，实测值m/z：803.3556[M+H]+。反应见16。
实施例15：化合物(15)4β-O-(N1-吡咯烷基-N2-苯甲磺酰基-丙基脒)-鬼臼毒素的合成
Figure BSA00000382375100112
式17
实验步骤与实施例1同，仅以吡咯烷代替二甲胺，对甲基苯磺酸迭氮代替甲磺酸迭氮。反应所得产物检测数据如下：产率：72％；白色固体，熔点124-126℃。IRcm-1：3509，2937，1776，1550，1504，1483，1267，1124，1037，930，767，521；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，6.89(s，1H，H-5)，6.54(s，1H，H-8)，6.24(s，2H，H-2′，6′)，5.95(ABq，J＝1.0，4.5Hz，2H，OCH2O)，4.60(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，4.55(m，1H，11a-H)，4.39-4.20(m，2H，11b，4-H)，3.78(s，3H，4′-OCH3)，3.72(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.54(m，2H，1″-H)，3.25-3.20(m，2H，2，3-H)，2.82-2.16(m，4H，pyrrolidine-CH2)，2.41(s，3H，CH 3 -PhSO2)，1.89-1.23(m，6H，2″-H and pyrrolidine-CH2)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：174.8，163.7，152.6，148.4，146.9，141.8，141.5，137.2，135.1，131.9，129.5，126.0，110.6，109.6，108.3，101.5，75.6，68.4，67.4，60.7，56.2，48.9，48.6，43.9，41.1，38.2，33.5，29.8，25.7，24.3，21.4；HRMS(C36H40N2O10S)：理论值m/z：693.2476[M+H]+，实测值m/z：693.2461[M+H]+。反应参见式17。
实施例16：化合物1-15的拒食、毒杀活性
供试昆虫：椰心叶甲5龄幼虫，系从海南儋州椰子树上采回，在室内饲养繁殖多代，试验时挑取个体大小、颜色一致的5龄中期幼虫供试。
供试药剂：药品为化合物1-15，鬼臼毒素和川楝素作为对照品。
拒食活性测定：采用小叶碟添加法，用丙酮将该类化合物分别配成试验所需浓度的溶液，浓度均为0.1mg/L，待用。将将椰子叶分别放入各供试药液中浸渍3s。自然凉干后，将处理叶碟放置于直径为9cm，衬有湿滤纸的培养皿中，接入已饥饿2h的5龄初椰心叶甲10头，重复3次，以丙酮叶碟作为对照。分别于24h和48h测量取食的叶面积，计算拒食率。实验结果用SPSS11.5软件进行统计分析。
Figure BSA00000382375100121
毒杀活性测定：试验采用浸叶法(慕立义.植物化学保护研究方法.中国农业出版社.1987：56)。先将以上样品用丙酮定容至1mg/mL，试验以0.1mg/mL作为筛选浓度。将椰子叶分别放入各供试药液中浸渍3s后取出，放吸水纸上晾干，然后将个体大小一致的椰心叶甲幼虫放入装有处理叶片的培养皿中，培养皿底铺有滤纸保湿。将培养皿置于培养箱(T：25±1℃，RH＝70～80％)培养。以丙酮作对照，每浓度重复3次，每重复10头虫。试虫饲喂带毒叶片2d后转喂正常叶片，定时检查试虫死亡情况，以毛笔轻触虫体，以完全不动者视为死亡。分别于9d、12d和15d统计死虫数，计算死亡率和校正死亡率，其测试结果见表1。
Figure BSA00000382375100122
上述试验结果表明，本发明制备的化合物，在24小时和48小时表现出较好的拒食活性，另外，所有化合物的毒杀活性均高于母体鬼臼毒素，其中化合物1、7、8、11、14和15的毒杀活性高于川楝素，能够作为制备植物源杀虫剂的应用。

Claims (5)

1.4β-鬼臼毒素脒类化合物，其特征在于所述的化合物具有下式所示的化学结构式：
结构式中：取代基R1为甲基或苯基；R2为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵(或氨水)、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯中的任一个。
2.根据权利要求1所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，其特征在于，将1mmol 4β-(-2-炔丙基)鬼臼毒素溶于10mL四氢呋喃，加入2.2mmol～3.0mmol的胺类亲核试剂和1.2mmol～1.6mmol的磺酸迭氮组成的混合溶液中，所用胺类亲核试剂为二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二正丁胺、二环己胺、苄胺、氯化铵、氨水、吡咯、吡咯烷、六氢吡啶或苯丙氨酸甲酯的任一个，所用的磺酸迭氮为甲基磺酸迭氮或苯基磺酸迭氮，氮气保护下，加入0.05～0.1mmol的碘化亚铜，在室温搅拌，充分反应反应结束后，用氯仿稀释，过滤，水洗，然后用氯仿反复萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。
3.根据权利要求3所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，其特征在于所得产物经过滤浓缩后再用柱层析进行纯化，所采用的分离柱是层析用硅胶柱。
4.根据权利要求3所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物的制备方法，其特征在于层析用硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。
5.权利要求1所述的4β-鬼臼毒素脒类化合物在制备杀虫剂中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016531877A (ja) * 2013-09-27 2016-10-13 チャイナ メディカル ユニバーシティ ホスピタル カンプトセシンの新規な２０（ｓ）−スルホニルアミジン誘導体および当該誘導体の強力な抗癌剤としての使用方法
CN113200994A (zh) * 2021-04-27 2021-08-03 济宁市第一人民医院 鬼臼毒素羧酸酯类衍生物在制备抗肿瘤产品中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1124272C (zh) * 2001-02-27 2003-10-15 西北农林科技大学无公害农药研究服务中心 鬼臼毒素类化合物及其在杀虫上的应用
CN1590388A (zh) * 2003-10-30 2005-03-09 西北农林科技大学无公害农药研究服务中心 鬼臼毒素系列衍生物及其应用
CN100334090C (zh) * 2005-02-02 2007-08-29 南京医科大学 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用
CN101497618B (zh) * 2009-03-11 2010-09-08 西北农林科技大学 4'-去甲脱氧鬼臼毒素芳香酸酯、取代苯磺酸酯及醚类衍生物及在制备植物源杀虫剂中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1124272C (zh) * 2001-02-27 2003-10-15 西北农林科技大学无公害农药研究服务中心 鬼臼毒素类化合物及其在杀虫上的应用
CN1590388A (zh) * 2003-10-30 2005-03-09 西北农林科技大学无公害农药研究服务中心 鬼臼毒素系列衍生物及其应用
CN100334090C (zh) * 2005-02-02 2007-08-29 南京医科大学 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用
CN101497618B (zh) * 2009-03-11 2010-09-08 西北农林科技大学 4'-去甲脱氧鬼臼毒素芳香酸酯、取代苯磺酸酯及醚类衍生物及在制备植物源杀虫剂中的应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016531877A (ja) * 2013-09-27 2016-10-13 チャイナ メディカル ユニバーシティ ホスピタル カンプトセシンの新規な２０（ｓ）−スルホニルアミジン誘導体および当該誘導体の強力な抗癌剤としての使用方法
CN113200994A (zh) * 2021-04-27 2021-08-03 济宁市第一人民医院 鬼臼毒素羧酸酯类衍生物在制备抗肿瘤产品中的应用
CN113200994B (zh) * 2021-04-27 2022-05-17 济宁市第一人民医院 鬼臼毒素羧酸酯类衍生物在制备抗肿瘤产品中的应用

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