JP2016531877A - カンプトセシンの新規な20(s)−スルホニルアミジン誘導体および当該誘導体の強力な抗癌剤としての使用方法 - Google Patents
カンプトセシンの新規な20(s)−スルホニルアミジン誘導体および当該誘導体の強力な抗癌剤としての使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016531877A JP2016531877A JP2016518190A JP2016518190A JP2016531877A JP 2016531877 A JP2016531877 A JP 2016531877A JP 2016518190 A JP2016518190 A JP 2016518190A JP 2016518190 A JP2016518190 A JP 2016518190A JP 2016531877 A JP2016531877 A JP 2016531877A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- derivatives
- cancer
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Abstract
Description
本本発明は、カンプトセシン(1)の新規な20−スルホニルアミジン誘導体、当該誘導体の合成方法、および当該誘導体の抗癌剤としての使用方法に関する。
カンプトセシン(CPT、1、図1)は、顕著な抗癌効果を有する天然のアルカロイドである1−3。その抗癌活性は、不可逆な薬剤−酵素−DNAの三重複合体を安定化し、トポイソメラーゼ(Topo I)によって誘導される1本鎖DNA切断の再連結を防止することによるDNA Top Iの触媒サイクルの干渉能によるものである4,5。過去数十年にわたる合成医療化学への集中的な取り組みにより、現在、卵巣癌、肺小細胞癌、及び結腸癌の治療に臨床的に使用される、トポテカン(2)及びイリノテカン(3)等の、強力な1−誘導体が得られた。また、ギマテカン(gimatecan)(4)、CKD−602(5)、及びBNP−1350(6)等の、数種の誘導体は、前臨床開発または臨床開発の様々な段階である6−8。臨床使用される1−誘導体は有望な抗癌剤ではあるものの、その治療への使用は、毒性の問題および水溶性の低さによる、デリバリーの問題、さらには血清アルブミンへの開環カルボキシレート(opened carboxylate)の優先的な結合による、活性のあるラクトン形態の不安定性によって、かなり妨げられている9,10。
本発明は、新規なカンプトセシン(1)の新規な20−スルホニルアミジン誘導体、これらの合成方法、およびこれらの抗癌剤としての使用に関する。
R2は、ヒドロキシルC1〜C6アルキル、(CH3)kH3−kSi、フェニル、C1〜C3アルキルフェニル、C1〜C3アルコキシルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、(CH2)j−O−(CH2)i−R11であり、この際、kは0、1、2または3であり;jは、1〜5であり;iは0〜5であり;およびR11は下記であり:
R3は、H、NO2、
R4は、HまたはNO2であり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、
R9は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C3アルキルフェニル、C1〜C3アルコキシルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ピリジル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、
nは、0〜3であり;
mは、1〜5であり;
Xは、OまたはSであり;
Yは、Oであり;
Zは、Oであり;ならびに
Wは、Oである。
我々は、本明細書において、Cu触媒によるワンポット反応(Cu-catalyzed one pot reaction)を介して1のC−20位置にスルホニルアミジン基を導入し、抗癌剤となりうるものとして9a〜9lを得たことを記載する。
化学 スキーム1に示されるように、1の20−ヒドロキシル基を、N、N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の組み合わせを用いたカルボジイミド法の単純な改変によってエステル化してN−Boc−アミノ酸誘導体(7)を適当な収率で提供した。7のN−Boc基を、CH2Cl2におけるトリフルオロ酢酸(TFA)(1:1)で除去して、カギとなる中間体TFA塩8を形成した。次に、我々は、非常に効率のよいCu触媒による3成分カップリング反応(Cu-catalyzed three-component coupling reaction)29を適用し、8をp−トルエンスルホニルアジド及び広範なアルキンと反応させて、35〜58%の収率で所望の化合物9a〜lを得た。目的分子の構造を1H−NMR、13C−NMR、IR、及びHR−MSによるデータから明らかにした。
無細胞系での9aによるTopoI活性の阻害 エステル化20−ヒドロキシ基を有する1−誘導体は、カルボキシルエステラーゼによる消化によって活性化されると予想される。そのままの9aがTopoIを阻害するかどうかを決定するために、精製組換ヒトTopoIを用いる無細胞TopoI活性アッセイを使用した。このアッセイでは、超らせんプラスミドDNAを、組換TopoIによって緩和(relax)、切断(nick)した。これにより、ベヒクルコントロールまたはTopoI活性に関して阻害効果を示さない試験化合物を用いて、緩和、切断したDNA(relaxed and nicked DNA)を見出した。細胞内でのカルボキシルエステラーゼによるのと同様この無細胞系で活性化されえないので、1のプロドラッグであることが知られている、化合物3は、同様の結果を示した。これに対して、3の生物活性のある代謝産物である、SN−38は、TopoI活性を阻害した。特に、我々は、そのままの9aが1と同様にこの無細胞アッセイにおいてTopoI活性を阻害することを発見した。我々は、TopoIに対する9aの阻害効果が用量に依存することを確認した。ゆえに、我々は、9aが新規なTopoI阻害剤であることを確認した。
一般的な化学情報 N−Boc−アミノ酸及びTFAはGL Biochem (Shanghai) Companyから購入した。DIPC及びDMAPはSigma Chemical Company (China)から購入した。他の試薬及び溶媒は市販の供給元から購入しそのまま使用した。出発物質1を、中国の薬草C. acuminataから単離し、精製した後使用した(98%超純度)。シリカゲル60 GF254(Qingdao Haiyang Chemical Co.、Ltd.)を用いたシリカゲルプレートで、分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)及び分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)を行った。融点は、コッフラー融点装置(Kofler melting point apparatus)でとり、修正しなかった。IRスペクトルをNIC−5DX分光光度計で得た。MS分析をZAB-HS装置およびBruker Daltonics APEXII49e装置で行った。NMRスペクトルを、TMSを参考として用い、400MHzでBruker AM-400NMRスペクトロメータで記録した(Bruker Company, USA)。すべての試験化合物の純度を、C−18結合相カラム(C-18 bounded-phase column)(Eclipse Plus C18、5μM粒径、4.6mm×250mm)を備えたHPLC(Agilent Technologies 1100 series)によって測定した。MeOH及び水を移動相として用いて勾配溶離を行い、254nmでモニターした。すべての試験化合物は95%を超える純度を有していた。
ATM、変異型毛細血管拡張性運動失調症(ataxia telangiectasia mutated);ATR、Rad3関連毛細血管拡張性運動失調症(ataxia telangiectasia and Rad3-related);Chk、チェックポイントキナーゼ(checkpoint kinase);CPT、カンプトセシン;DIPC、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;DMAP、4−ジメチルアミノピリジン;FADD、Fas結合デスドメインタンパク質(Fas-associated protein with death domain);PUMA、アポトーシスp53上方調節モジュレーター(p53 upregulated modulator of apoptosis);TFA、トリフルオロ酢酸;Topo、トポイソメラーゼ。
化合物10a〜10tを合成し、実施形態Iに記載されるのと同様の方法を用いて同定し、これらを表3に示す。
より多くの誘導体を合成し、実施形態Iに記載されるのと同様の方法を用いることによって同定し、これらを表5に示す。
Claims (15)
- 下記構造:
R2は、ヒドロキシルC1〜C6アルキル、(CH3)kH3−kSi、フェニル、C1〜C3アルキルフェニル、C1〜C3アルコキシルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、(CH2)j−O−(CH2)i−R11であり、この際、kは0、1、2または3であり;jは1〜5であり;iは0〜5であり;ならびにR11は、下記:
R3は、H、NO2、下記:
R4は、HまたはNO2であり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、下記:
R6は、H、OH、または下記:
R7は、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシルであり;ならびに
R9は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C3アルキルフェニル、C1〜C3アルコキシルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ピリジル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、下記:
nは、0〜3であり;
mは、1〜5であり;
Xは、OまたはSであり;
Yは、Oであり;
Zは、Oであり;ならびに
Wは、Oである、
を有する化合物。 - R3、R4、R5、R6およびR7はすべてHであり、nは0であり、mは1であり、ならびにXはOである、請求項1に記載の化合物。
- R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキルフェニル、C1〜C3アルコキシルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、または下記:
- R2は、ヒドロキシルC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C3アルコキシルフェニル、または(CH2)j−O−(CH2)i−R11であり、この際、jは1であり;iは0または1であり;ならびにR11は下記:
- R1はH、C1〜C6アルキル、またはフェニルメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R2はp−メトキシフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- R2は(CH2)j−O−(CH2)i−R11であり、この際、jは1であり;iは0または1であり;ならびにR11は下記:
- R2はp−メトキシフェニルまたはp−フルオロフェニルであり、R1およびR4は双方ともHであり、R9はp−メチルフェニルであり、nは0であり、mは1であり、ならびにXはOである、請求項1に記載の化合物。
- R5はCH3CH2であり、R6はHまたはOHであり、R7はHであり、R2はp−メトキシフェニルであり、およびR3はHである、請求項8に記載の化合物。
- R5はCH3CH2であり、R6はHであり、R7はHであり、R2はp−メトキシフェニルであり、ならびにR3は下記:
- R5およびR7は双方ともHであり、R6はOHであり、R2はp−メトキシフェニルであり、ならびにR3は下記:
- R3、R5およびR6はすべてHであり、R7はメチルであり、R2はp−メトキシフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- R3、R5、R6およびR7はすべてHであり、R2はp−フルオロフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- 癌を治療するための薬剤の製造における請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記癌が、結腸癌、鼻咽頭癌、肺癌、乳癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項14に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361883289P | 2013-09-27 | 2013-09-27 | |
US61/883,289 | 2013-09-27 | ||
PCT/US2014/057575 WO2015048365A1 (en) | 2013-09-27 | 2014-09-26 | Novel 20(s)-sulfonylamidine derivatives of camptothecin and the use thereof as a potent antitumor agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016531877A true JP2016531877A (ja) | 2016-10-13 |
JP6182720B2 JP6182720B2 (ja) | 2017-08-23 |
Family
ID=52744479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016518190A Expired - Fee Related JP6182720B2 (ja) | 2013-09-27 | 2014-09-26 | カンプトセシンの新規な20(s)−スルホニルアミジン誘導体および当該誘導体の強力な抗癌剤としての使用方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9718835B2 (ja) |
EP (1) | EP3049419B1 (ja) |
JP (1) | JP6182720B2 (ja) |
KR (1) | KR101844802B1 (ja) |
TW (1) | TWI526446B (ja) |
WO (1) | WO2015048365A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105884789A (zh) * | 2016-05-18 | 2016-08-24 | 兰州大学 | 10-氟喜树碱类衍生物及其制备方法及用途 |
CN111689977A (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-22 | 兰州大学 | 一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途 |
CN111689978A (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-22 | 兰州大学 | 一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
CN111689979A (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-22 | 兰州大学 | 一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法和在抗肿瘤中的用途 |
CN117279664A (zh) | 2021-04-10 | 2023-12-22 | 普方生物制药美国公司 | Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法 |
CN117203238A (zh) | 2021-04-23 | 2023-12-08 | 普方生物制药美国公司 | Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法 |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10506375A (ja) * | 1994-07-20 | 1998-06-23 | リサーチ トライアングル インスティチュート | カンプトセシン化合物の水溶性エステル |
CN102086208A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-06-08 | 兰州大学 | 4β-鬼臼毒素脒类化合物及其制备方法和用途 |
JP2012509901A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | セダーズ−シナイ メディカル センター | 抗酸化カンプトセシン誘導体及びその抗酸化、抗新生物ナノスフェア |
US20120165522A1 (en) * | 2009-06-17 | 2012-06-28 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin derivatives |
WO2013067449A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Taiwan Liposome Company, Ltd. | Pharmaceutical compositions of hydrophobic camptothecin derivatives |
-
2014
- 2014-09-19 TW TW103132504A patent/TWI526446B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-09-26 US US15/025,296 patent/US9718835B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-26 KR KR1020167010185A patent/KR101844802B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-26 EP EP14848297.9A patent/EP3049419B1/en not_active Not-in-force
- 2014-09-26 JP JP2016518190A patent/JP6182720B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-26 WO PCT/US2014/057575 patent/WO2015048365A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10506375A (ja) * | 1994-07-20 | 1998-06-23 | リサーチ トライアングル インスティチュート | カンプトセシン化合物の水溶性エステル |
JP2012509901A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | セダーズ−シナイ メディカル センター | 抗酸化カンプトセシン誘導体及びその抗酸化、抗新生物ナノスフェア |
US20120165522A1 (en) * | 2009-06-17 | 2012-06-28 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin derivatives |
CN102086208A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-06-08 | 兰州大学 | 4β-鬼臼毒素脒类化合物及其制备方法和用途 |
WO2013067449A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Taiwan Liposome Company, Ltd. | Pharmaceutical compositions of hydrophobic camptothecin derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160055925A (ko) | 2016-05-18 |
TWI526446B (zh) | 2016-03-21 |
TW201514183A (zh) | 2015-04-16 |
EP3049419B1 (en) | 2017-11-08 |
KR101844802B1 (ko) | 2018-04-03 |
US9718835B2 (en) | 2017-08-01 |
WO2015048365A1 (en) | 2015-04-02 |
JP6182720B2 (ja) | 2017-08-23 |
EP3049419A1 (en) | 2016-08-03 |
US20160229862A1 (en) | 2016-08-11 |
EP3049419A4 (en) | 2017-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6182720B2 (ja) | カンプトセシンの新規な20(s)−スルホニルアミジン誘導体および当該誘導体の強力な抗癌剤としての使用方法 | |
JP6815318B2 (ja) | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 | |
Raj et al. | Cytotoxic activity of 3-(5-phenyl-3H-[1, 2, 4] dithiazol-3-yl) chromen-4-ones and 4-oxo-4H-chromene-3-carbothioic acid N-phenylamides | |
Wang et al. | Design, synthesis, mechanisms of action, and toxicity of novel 20 (s)-sulfonylamidine derivatives of camptothecin as potent antitumor agents | |
AU2005280112A1 (en) | Cyclopamine analogues and methods of use thereof | |
AU2019316858B2 (en) | Smad3 inhibitors | |
JP2015505543A (ja) | 抗線維化化合物及びその使用 | |
CA3103282A1 (en) | Rapamycin analogs and uses thereof | |
Li et al. | Discovery of novel β-carboline/acylhydrazone hybrids as potent antitumor agents and overcome drug resistance | |
CA3169315A1 (en) | Glucose triptolide conjugates and uses thereof | |
Li et al. | Synthesis, antitumor activity evaluation and mechanistic study of novel hederacolchiside A1 derivatives bearing an aryl triazole moiety | |
Rhee et al. | Synthesis, cytotoxicity, and DNA topoisomerase II inhibitory activity of benzofuroquinolinediones | |
US20080275088A1 (en) | Use of Collismycin and Derivatives Thereof as Oxidative Stress Inhibitors | |
Xiao et al. | Novel panaxadiol triazole derivatives induce apoptosis in HepG-2 cells through the mitochondrial pathway | |
Patel et al. | Design, synthesis and antitumour evaluation of pyrrolo [1, 2-f]-phenanthridine and dibenzo [f, h] pyrrolo [1, 2-b] isoquinoline derivatives | |
Miao et al. | Phosphate ester derivatives of homocamptothecin: synthesis, solution stabilities and antitumor activities | |
Yin et al. | Synthesis and in vitro/in vivo anticancer evaluation of pentacyclic triterpenoid derivatives linked with l-phenylalanine or l-proline | |
JP6545266B2 (ja) | 17β‐HSD1抑制剤のプロドラッグ | |
Zhu et al. | Design and synthesis of NAD (P) H: Quinone oxidoreductase (NQO1)-activated prodrugs of 23-hydroxybetulinic acid with enhanced antitumor properties | |
Dupommier et al. | New desulfured troglitazone derivatives: improved synthesis and biological evaluation | |
CA2994377A1 (en) | Novel catechol derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
BRPI0714672A2 (pt) | derivados de camptotecina com atividade antitumor | |
Rhee et al. | Synthesis, cytotoxicity and topoisomerase II inhibitory activity of benzonaphthofurandiones | |
CN104098457A (zh) | 四氢姜黄素类似物及其制备和应用 | |
CN115286689B (zh) | 靶向降解Bcl-2蛋白的化合物及其应用和药物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160325 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160324 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170404 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170509 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20170608 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170712 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6182720 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |