CN111689979A - 一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法和在抗肿瘤中的用途 - Google Patents

一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法和在抗肿瘤中的用途 Download PDF

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CN111689979A CN201910186042.1A CN201910186042A CN111689979A CN 111689979 A CN111689979 A CN 111689979A CN 201910186042 A CN201910186042 A CN 201910186042A CN 111689979 A CN111689979 A CN 111689979A
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刘映前
陈海乐
杨程杰
雷蒙·科布拉·劳威
李虎
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract

本发明涉及式(I)所示的一种新的9‑位哌嗪磺酰胺‑10‑羟基喜树碱类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。该化合物化学通式如结构式(I)。式(I)中化合物的制备方法是以10‑羟基喜树碱为反应原料，通过曼尼希反应，与多种不同取代磺酰哌嗪和多聚甲醛在1,4‑二氧六环的溶液中发生反应得到。经细胞毒活性测试证明，本发明所述的该类化合物具有较好的细胞毒活性，且所有化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物伊立替康，可用于制备抗肿瘤药物。本发明制备工艺简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Description

一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法 和在抗肿瘤中的用途
技术领域
本发明涉及一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。属于医药领域。
背景技术
喜树碱(Camptothecin,简称CPT)是一种可用于治疗结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的喹啉类生物碱，由美国化学家WallM.E和WaniM.C于1966年从我国珙桐科植物喜树中提取分离得到(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。喜树碱可作用于细胞分裂S期，通过与DNA和Topo I形成较为稳定的三元复合物，使得DNA复制和转录受阻，从而导致细胞死亡(The Journal of Biological Chemistry,1980,255:5560-5565)。未经修饰的天然喜树碱作为抗肿瘤药物用于临床时，不仅会产生严重的副作用，如呕吐、骨髓抑制和腹泻等，还会因为较差的水溶性而降低其生物利用度(Current Medicinal Chemistry-AnticancerAgents,2005,5(1):1-13.)。为此，众多科研工作者致力于降低喜树碱毒副作用和提高其水溶性。喜树碱-抗肿瘤构效关系研究(SAR研究)表明，喜树碱10-羟基不仅可以增强其水溶性，还能提高其抗肿瘤活性。同时，喜树碱9位的修饰对于喜树碱抗肿瘤活性提高尤为重要，多个9位修饰喜树碱衍生药物已被FDA批准上市或处于临床研究阶段，如拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等(Current Pharmaceutical Design,2008,14,1078-1097)。文献报道表明，曼尼希反应在药物化学的活性先导分子设计领域中运用极为广泛，是药物结构修饰研究中必不可少的修饰策略，特别是在抗肿瘤药物设计中常常被使用(J.Med.Chem.,1998,41,4012–4020)。因此，通过曼尼希反应保持喜树碱10位羟基结构，在喜树碱9位引入能够增强抗肿瘤活性的官能团是一种很好的修饰方式。同时，本课题组在前期的工作中发现，在喜树碱7位引入磺酰哌嗪能够很好的提高喜树碱的抗肿瘤活性(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2017，27，1750–1753)。所以，运用活性片段拼接的策略将磺酰哌嗪结构引入喜树碱9位，很可能产生具有较强抗肿瘤活性的喜树碱衍生物。
据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，通过曼尼希反应在喜树碱9位引入磺酰哌嗪的结构，本发明制备了一系列9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物，希望通过在喜树碱10位保留羟基的同时，在9位引入磺酰哌嗪结构，从而增加喜树碱水溶性和与Topo I的结合能力，得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。
发明内容
本发明提供一种喜树碱类化合物，同时提供这类化合物的制备方法及用途。
本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001992890080000021
其中(I)式中R是苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、3-哌啶基、苄基、2，4-二硝基苯基、2,4-二氟苯基、2-萘基、4-异丙基苯基、2-噻吩基。
本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：
Figure BDA0001992890080000022
反应式1
以10-羟基喜树碱为反应原料，通过曼尼希反应，与多种不同取代磺酰哌嗪和多聚甲醛在1,4-二氧六环的溶液中发生反应，得到目标化合物2a-l。
本发明的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类衍生物的制备方法是：将适量的1,4-二氧六环加入圆底烧瓶中，再依次加入不同取代的磺酰哌嗪(1.1mmol)和多聚甲醛(2.2mmol)，迅速向反应装置中通入氩气进行保护，然后将其混合物加热到90℃回流2h，使其充分反应，之后将原料10-羟基喜树碱(0.55mmol)投入反应体系中，同样用氩气保护后将温度升高至100℃反应2-8小时。TLC检测，反应结束后冷却至室温，在40℃以下减压蒸馏除去1,4-二氧六环，以氯仿/丙酮体系为洗脱剂，对目标化合物进行分离纯化。
在前述的制备方法中，其层析用硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。
本发明的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类衍生物可以在制备抗肿瘤药物中应用，更为具体的是：可以在制备治疗人肺腺癌药物中的应用，或者在制备治疗人乳腺癌药物中的应用；或者在制备治疗人口腔表皮样癌药物中的应用；或者在制备治疗人口腔表皮样癌细胞耐药株肿瘤药物中的应用；或者在制备治疗人乳腺癌药物中的应用。
经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式I的化合物对人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)、人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)和人乳腺癌细胞(MCF-7)表现出较强的抑制活性，且大部分化合物高于目前临床药物伊立替康。因此，本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。本发明所述的喜树碱类化合物结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：目标化合物2a的合成
Figure BDA0001992890080000031
本发明所述的化合物2a的合成按化学反应式2进行：
Figure BDA0001992890080000032
反应式2
中间体1a的合成：将白色片状固体哌嗪(3mmol)溶于适量的干燥二氯甲烷中，搅拌使其充分溶解，并将其反应装置置于冰浴中约30分钟待其温度降至0℃。再将苯磺酰氯(1mmol)溶于适量干燥二氯甲烷中，用恒压漏斗将其滴入到冷却的混合物中，滴加结束后5min撤去冰浴，TLC检测反应进程，待原料反应完全后减压除去干燥二氯甲烷，用氯仿、水各萃取3次，合并有机相，减压蒸干得到中间体1a。
目标化合物2a的合成：将适量的1,4-二氧六环加入圆底烧瓶中，再依次加入制得的苯基磺酰哌嗪1a(1.1mmol)和多聚甲醛(2.2mmol)，迅速向反应装置中通入氩气进行保护，然后将其混合物加热到90℃回流2h，使其充分反应，之后将原料10-羟基喜树碱(0.55mmol)投入反应体系中，同样用氩气保护后将温度升高至100℃进反应，TLC检测反应。反应结束后冷却至室温，在40℃以下减压蒸馏除去1,4-二氧六环，氯仿/丙酮体系为洗脱剂，对目标化合物进行柱层析，得目标化合物2a。反应所得产物检测数据如下：产率:76.3％；黄色固体；熔点：193.6-195.4℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)8.63(s,1H,C7-H),7.96(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.73-7.64(m,5H,Ar-H),7.44(d,1H,J＝8Hz,C11-H),7.23(s,sH,C14-H),6.50(s,1H,20-OH),5.40(s,2H,C17-H),5.18(s,2H,C5-H),3.95(s,2H,C9-CH2-),2.89(s,4H,Piperazine-H),2.61(s,4H,Piperazine-H),1.91-1.80(m,2H,C18-H),0.87(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,157.24,155.87,150.45,149.44,146.29,144.01,135,32,133.73,130.63,130.12,129.88,129.47,127.99,127.25,122.79,118.55,114.47,96.25,72.86,65.70,51.85,50.80,46.35,30.73,8.23；Anal.Calcd ForC31H30N4O7S:C,61.78；H,5.02；N,9.30.Found:C,61.79；H,5.01；N,9.31.MS-ESI m/z:625.2[M+Na]+.
实施例2：目标化合物2b的合成
Figure BDA0001992890080000041
与实施例1同，仅以4-甲基苯磺酰氯代替苯磺酰氯。反应所得产物检测数据如下：产率:77.5％；黄色固体；熔点：201.6-203.8℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.63(s,1H,C7-H),7.96(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.59(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.45-7.42(m,3H,C11-H,Ar-H),7.23(s,1H,C14-H),6.50(s,1H,20-OH),5.40(s,2H,C17-H),5.18(s,2H,C5-H),3.96(s,2H,C9-CH2-),2.85(s,4H,Piperazine-H),2.61(s,4H,Piperazine-H),2.38(s,3H,Ar-CH3 ),1.89-1.82(m,2H,C18-H),0.87(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,157.18,155.83,150.40,149.39,146.26,143.98,134.89,132.65,130.60,129.79,129.51,129.24,128.33,128.16,127.19,123.35,118.50,114.47,96.21,72.85,65.68,51.90,50.74,46.43,30.71,21.87,8.22；Anal.Calcd For C32H32N4O7S:C,62.33；H,5.23；N,9.09.Found:C,62.34；H,5.25；N,9.09.MS-ESI m/z:639.2[M+Na]+.
实施例3：目标化合物2c的合成
Figure BDA0001992890080000051
与实施例1同，仅以4-氟苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:78.1％；黄色固体；熔点：179.1-181.5℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.64(s,1H,C7-H),7.96(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.81-7.77(m,2H,Ar-H),7.50-7.43(m,3H,C11-H,Ar-H),7.23(s,1H,C14-H),6.50(s,1H,20-OH),5.40(s,2H,C17-H),5.19(s,2H,C5-H),3.96(s,2H,C9-CH2-),2.85(s,4H,Piperazine-H),2.61(s,4H,Piperazine-H),1.87-1.84(m,2H,C18-H),0.87(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,166.36,157.25,155.87,150.45,149.44,146.29,144.01,131.79,131.13,131.04,130.64,130.12,129.47,127.27,122.79,118.55,117.23,117.00,114.47,96.25,72.86,65.70,51.82,50.80,46.32,30.73,8.23；Anal.Calcd ForC31H29FN4O7S:C,59.99；H,4.71；N,9.03.Found:C,59.99；H,4.73；N,9.05.MS-ESI m/z:643.2[M+Na]+.
实施例4：目标化合物2d的合成
Figure BDA0001992890080000052
与实施例1同，仅以4-甲氧基苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:78.8％；黄色固体；熔点：214.4-217.2℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.62(s,1H,C7-H),7.95(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.64(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.44(d,1H,J＝8Hz,C11-H),7.23(s,1H,C14-H),7.13(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),6.50(s,1H,20-OH),5.40(s,2H,C17-H),5.18(s,2H,C5-H),3.95(s,2H,C9-CH2-),3.82(s,3H,Ar-OCH3),2.84(s,4H,Piperazine-H),2.61(s,4H,Piperazine-H),2.19(s,3H,Ar-CH3 ),1.89-1.82(m,2H,C18-H),0.88(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.99,163.21,157.23,155.88,150.44,149.43,146.28,144.01,130.62,130.25,130.12,129.44,127.20,126.69,122.80,118.54,115.00,114.47,96.25,72.86,65.70,56.14,51.93,51.84,50.80,46.35,30.73,9.23；Anal.Calcd For C32H32N4O8S:C,60.75；H,5.10；N,8.86.Found:C,60.76；H,5.11；N,8.87.MS-ESI m/z:655.2[M+Na]+.
实施例5：目标化合物2e的合成
Figure BDA0001992890080000061
与实施例1同，仅以4-乙基苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:75.2％；黄色固体；熔点：205.3-207.0℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.62(s,1H,C7-H),7.95(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.62(d,2H,J＝8Hz,Ar-H),7.47-7.43(m,3H,C11-H,Ar-H),7.23(s,1H,C14-H),6.50(s,1H,20-OH),5.40(s,2H,C17-H),5.17(s,2H,C5-H),3.95(s,2H,C9-CH2-),2.86(s,4H,Piperazine-H),2,68(d,2H,J＝8Hz,Piperazine-CH2),2.61(s,4H,Piperazine-H),1.89-1.82(m,2H,C18-H),1.18(t,3H,Piperazine-CH2 CH3 ),0.87(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,157.24,155.87,150.45,150.04,149.45,146.29,144.02,132.57,130.63,130.13,129.47,129.15,128.18,127.25,122.80,118.55,114.50,96.24,72.86,65.70,51.86,50.80,46.35,30.72,28.42,15.38,8.23；Anal.Calcd For C33H34N4O7S:C,62.84；H,5.43；N,8.88.Found:C,62.85；H,5.44；N,8.89.MS-ESI m/z:653.3[M+Na]+.
实施例6：目标化合物2f的合成
Figure BDA0001992890080000062
与实施例1同，仅以吡啶-3-磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:73.3％；黄色固体；熔点：223.9-225.2℃1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.89-8.86(m,2H,Pyrazine-H),8.64(s,1H,C7-H),8.15-8.12(m,1H,Pyrazine-H),7.96(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.69-7.66(m,1H,Pyrazine-H),7.44(d,2H,J＝12Hz,C11-H),7.23(s,1H,C14-H),6.50(s,1H,20-OH),5.40(s,2H,C17-H),5.18(s,2H,C5-H),3.96(s,2H,C9-CH2-),2.96(s,4H,Piperazine-H),2.62(s,4H,Piperazine-H),1.89-1.82(m,2H,C18-H),0.87(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,157.24,155.84,154.27,150.45,149.44,148.20,146.29,144.02,136.10,132.26,130.65,130.10,129.49,127.32,124.97,122.79,118.55,114.49,96.26,72.86,65.70,51.79,50.79,46.24,30.73,8.23；Anal.Calcd For C30H29N5O7S:C,59.69；H,4.84；N,11.60.Found:C,59.69；H,4.85；N,11.61.MS-ESI m/z:626.2[M+Na]+.
实施例7：目标化合物2g的合成
Figure BDA0001992890080000071
与实施例1同，仅以苄磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:75.5％；黄色固体；熔点：246.3-248.1℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)8.76(s,1H,C7-H),7.99(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.47(d,1H,J＝12Hz,C11-H),7.40-7.34(m,5H,Ar-H),7.26(s,1H,C14-H),6.51(s,1H,20-OH),5.42(s,2H,C17-H),5.26(s,2H,C5-H),4.40(s,2H,Piperazine-CH2 ),4.02(s,2H,C9-CH2-),3.14(s,4H,Piperazine-H),2.57(s,4H,Piperazine-H),1.90-1.83(m,2H,C18-H),0.88(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.99,157.32,156.08,150.51,149.48,146.35,144.06,131.37,130.65,130.12,129.88,129.47,128.80,128.62,127.29,122.93,118.60,114.40,96.30,72.88,65.72,54.63,52.37,50.84,45.86,30.74,8.25；Anal.Calcd ForC32H32N4O7S:C,62.33；H,5.23；N,9.09.Found:C,62.35；H,5.22；N,9.09.MS-ESI m/z:639.2[M+Na]+.
实施例8：目标化合物2h的合成
Figure BDA0001992890080000072
与实施例1同，仅以2，4-二硝基苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:66.8％；黄色固体；熔点：231.7-233.5℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.82(s,1H,C7-H),8.62(d,1H,J＝4Hz,Ar-H),8.00(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.50-7.40(m,3H,C11-H,Ar-H),7.23(s,1H,C14-H),6.51(s,1H,20-OH),5.42(s,2H,C17-H),5.26(s,2H,C5-H),4.09(s,2H,C9-CH2-),3.29(s,4H,Piperazine-H),2.68(s,4H,Piperazine-H),1.91-1.84(m,2H,C18-H),0.89(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.99,157.31,156.04,150.50,149.50,149.29,146.35,144.09,137.63,137.47,130.67,130.15,129.57,128.64,127.44,123.92,122.88,120.74,118.60,114.51,96.30,72.88,63.27,52.27,50.85,50.54,30.74,8.24；Anal.Calcd ForC31H28N6O11S:C,53.76；H,4.07；N,12.13.Found:C,53.77；H,4.08；N,12.15.MS-ESI m/z:715.2[M+Na]+.
实施例9：目标化合物2i的合成
Figure BDA0001992890080000081
与实施例1同，仅以2，4-氟苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:70.5％；黄色固体；熔点：252.6-254.3℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.69(s,1H,C7-H),7.97(d,1H,J＝8Hz,C12-H),7.86-7.80(m,1H,Ar-H),7.63-7.57(m,1H,Ar-H),7.45(d,1H,J＝8Hz,C11-H),7.35-7.30(m,1H,Ar-H),7.24(s,1H,C14-H),6.49(s,1H,20-OH),5.41(s,2H,C17-H),5.21(s,2H,C5-H),3.98(s,2H,C9-CH2-),3.06(s,4H,Piperazine-H),2.62(s,4H,Piperazine-H),1.88-1.84(m,2H,C18-H),0.88(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,157.27,155.89,150.47,149.45,146.32,144.04,133.46,130.65,130.12,129.52,127.37,122.82,118.57,114.48,113.13,106.96,96.26,72.87,65.71,52.00,50.82,45.92,30.73,8.23；Anal.Calcd For C31H28F2N4O7S:C,58.30；H,4.42；N,8.77.Found:C,58.31；H,4.43；N,8.78.MS-ESI m/z:661.2[M+Na]+.
实施例10：目标化合物2j的合成
Figure BDA0001992890080000082
与实施例1同，仅以2-萘磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:77.6％；黄色固体；熔点：277.1-278.6℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.58(s,1H,C7-H),8.41(s,1H,Ar-H),8.19-8.05(m,3H,Ar-H),7.93(d,1H,J＝12Hz,C12-H),7.74-7.65(m,3H,Ar-H),7.42(d,1H,J＝8Hz,C11-H),7.21(s,1H,C14-H),6.47(s,1H,20-OH),5.38(s,2H,C17-H),5.12(s,2H,C5-H),3.94(s,2H,C9-CH2-),2.97(s,4H,Piperazine-H),2.62(s,4H,Piperazine-H),1.89-1.81(m,2H,C18-H),0.86(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.99,157.24,155.87,150.45,149.44,146.29,144.14,144.01,132.29,130.63,130.30,130.12,129.45,128.07,127.23,122.80,118.54,114.48,96.25,72.86,65.70,51.84,50.80,46.34,30.72,8.23；Anal.Calcd For C35H32N4O7S:C,64.40；H,4.94；N,8.58.Found:C,64.41；H,4.95；N,8.59.MS-ESI m/z:675.2[M+Na]+.
实施例11：目标化合物2k的合成
Figure BDA0001992890080000091
与实施例1同，仅以4-异丙基苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:75.1％；黄色固体；熔点：206.4-208.2℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.63(s,1H,C7-H),7.95(d,1H,J＝12Hz,C12-H),7.62(d,1H,J＝8Hz,Ar-H),7.74-7.65(m,3H,Ar-H),7.50-7.43(m,Ar-H,C11-H),7.23(s,1H,C14-H),6.49(s,1H,20-OH),5.40(s,2H,C17-H),5.17(s,2H,C5-H),3.95(s,2H,C9-CH2-),2.97(m,1H,Ar-CH),2.86(s,4H,Piperazine-H),2.61(s,4H,Piperazine-H),1.89-1.82(m,2H,C18-H),1.20(d,6H,J＝4Hz,CHCH3CH3 ),0.87(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,157.25,155.87,154.50,150.4,149.46,146.30,144.02,132,73,130.64,130.15,129.49,128.24,127.78,127.28,122.79,118.56,114.53,96.24,72.86,65.70,51.88,50.81,46.34,33.81,30.72,23.85,8.23；Anal.Calcd ForC34H36N4O7S:C,63.34；H,5.63；N,8.69.Found:C,63.35；H,5.64；N,8.69.MS-ESI m/z:667.3[M+Na]+.
实施例12：目标化合物2k的合成
Figure BDA0001992890080000092
与实施例1同，仅以2-噻吩磺酰氯代替苯磺酰氯。与实施例1同，仅以4-甲基苯磺酰氯代替苯磺酰氯。产率:76.1％；黄色固体；熔点：189.5-191.2℃；1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ:8.66(s,1H,C7-H),8.07-7.96(m,2H,Thiophene-H,C12-H),7.63-7.61(m,1H,Thiophene-H),7.46(d,1H,J＝12Hz,C11-H),7.31-7.24(m,2H,Thiophene-H,C14-H),6.50(s,1H,20-OH),5.41(s,2H,C17-H),5.20(s,2H,C5-H),3.97(s,2H,C9-CH2-),2.93(s,4H,Piperazine-H),2.65(s,4H,Piperazine-H),1.89-1.82(m,2H,C18-H),0.88(t,3H,C19-H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6)δ:172.98,157.25,155.86,150.46,149.47,146.31,144.04,135.17,134.40,133.59,130.66,130.16,129.53,128.84,127.33,122.81,118.56,114.53,96.25,72.87,65.71,51.74,50.83,46.38,30.73,8.24；Anal.Calcd For C29H28N4O7S2:C,57.22；H,4.64；N,9.20.Found:C,57.23；H,4.65；N,9.21.MS-ESI m/z:631.2[M+Na]+.
实施例13:化合物2a-l的细胞毒活性的试验方法及结果
本发明的药理实验采用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)比色法。肿瘤细胞培养选用10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，每个孔培养3-5×103个细胞，加入不同浓度的待测试目标化合物溶液。培养72小时后，每孔加入预冷的三氯乙酸溶液(50％，w/v)固定细胞，冰箱中固定30分钟。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.04％(w/v)的SRB染液(1％的乙酸配制，购自Sigma Chemical公司)，染色30分钟后倒掉染液，用乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100μL非缓冲Tris-base碱液溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20分钟，采用ELx800吸收光酶标仪(美国Bio-Tek公司生产，操作软件Gen5)测定515nm处吸收值。所有试验设3个平行组或重复三次。化合物2a-l的细胞毒活性测试结果见表1。
表1化合物2a-l对4种细胞株的细胞毒活性(μM)
Figure BDA0001992890080000101
注：(1)筛选方法：磺酰罗丹明B比色法；(2)作用时间：48小时；(3)化合物编号2a-l分别为前述实施例1至实施例12所得产物。
体外实验表明，本发明所述的化合物2a-l对人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)、人口腔表皮样癌细胞耐药株(KBvin)和人乳腺癌细胞(MCF-7)均表现出较强的抑制活性，且大部分化合物高于目前临床药物伊立替康。表现出较好的应用前景，因此本发明所制得化合物可用于制备抗肿瘤药物，且该类化合物合成方法简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Claims (9)

1.如式I所示的一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物。
Figure FDA0001992890070000011
其中(I)式中R是苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、3-哌啶基、苄基、2，4-二硝基苯基、2,4-二氟苯基、2-萘基、4-异丙基苯基、2-噻吩基。
2.权利要求1所述的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类衍生物的制备方法，其特征在于：将适量的1,4-二氧六环加入圆底烧瓶中，再依次加入不同取代的磺酰哌嗪(1.1mmol)和多聚甲醛(2.2mmol)，迅速向反应装置中通入氩气进行保护，然后将其混合物加热到90℃回流2h，使其充分反应，之后将原料10-羟基喜树碱(0.55mmol)投入反应体系中，同样用氩气保护后将温度升高至100℃反应2-8小时。TLC检测，反应结束后冷却至室温，在40℃以下减压蒸馏除去1,4-二氧六环，以氯仿/丙酮体系为洗脱剂，对目标化合物进行分离纯化，最终得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的任一方法，其特征在于层析用硅胶柱采用200～300目的柱层析用硅胶。
4.权利要求1所述的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物在制备治疗人肺腺癌(A549)药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物在制备治疗人乳腺癌(MDA-MB-231)药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌(KB)药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌耐药株(KBvin)药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物在制备治疗人乳腺癌细胞(MCF-7)药物中的应用。
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