KR101844802B1 - 캠토테신의 신규 20(s)-설포닐아미딘 유도체 및 강력한 항종양제로서 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 캠토테신(1)의 신규 20-설포닐아미딘 유도체, 그 합성방법, 및 항종양제, 예를 들면 비인두암, 폐암, 유방암, 또는 전립선암을 치료하기 위한 항종양제로서 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 캠토테신(1)의 신규 20-설포닐아미딘 유도체, 합성방법 및 항종양제로서 그의 사용에 관한 것이다.
캠토테신(CPT, 1, 도 1)은 현저한 항종양 효과를 갖는 천연 발생 알칼로이드이다1-3. 그의 항종양 활성은, 비가역적 약물-효소-DNA 삼원복합체를 안정화시키고 Topo I에 의해 유도된 단일 가닥 DNA 절단의 재결합을 방지함으로써 DNA 토포이소머라제 I (Topo I)의 촉매 사이클을 방해하는 능력에 기인하는 것으로 생각되었다.4,5 지난 수십년에 걸쳐 집중적인 합성 의약품 화학 노력은, 난소암, 소세포 폐암 및 대장암을 치료하기 위해 현재 임상적으로 이용되는 토포테칸(2) 및 이리노테칸(3)을 포함한 강력한 1-유도체를 낳았다. 또한, 몇 가지 유도체, 예를 들면 기마테칸(4), CKD-602(5), 및 BNP-1350(6)은 전임상 또는 임상 개발의 다양한 단계에 있다.6-8 임상적으로 사용되는 1-유도체는 유망한 부류의 항종양제로 남아있지만, 이들의 치료 용도는, 독성 문제 및 난수용성에 기인한 전달 문제는 물론, 열린(opened) 카르복실레이트의 혈청 알부민에의 우선적 결합에 기인한 활성 락톤 형태의 불안정성에 의해, 심각하게 방해되었다.9 ,10
전구약물 (컨쥬게이트 및 폴리머 결합 캠토테신), 신규 제형 (리포좀 또는 미립자 담체) 및 합성 친유성 캠토테신의 개발을 포함하는 몇 가지 접근법이 1-패밀리의 항종양 효율을 개선하기 위해 탐색되었다.11 - 13 이들 전략의 대부분은 플라즈마 컴파트먼트에서 활성 닫힌 락톤 형태를 유지하는 것을 목표로 한다. 유리 20-하이드록시 기는 분자내 수소결합의 형성으로 인하여 락톤 개환을 유리하게 하며,14 반면 이 기의 아실화는 닫힌 락톤 부분을 안정화해야 한다.15 더욱이, 도입된 에스테르 부분에서의 입체 부피(steric bulk)는, 카르복실에스테라제를 포함한 다양한 효소에 의한 에스테르 결합의 가수분해를 방해하여 독성을 감소시키기 위해, 바람직할 수 있다. 실제로 우리 자신의 결과들16 ,17은 물론, 20(S)-O-아실 에스테르,18 ,19 20(S)-O-카르보네이트 결합 트리펩티드 컨쥬게이트20, 및 20(S)-O-결합 글리코컨쥬게이트21를 갖는 다른 것들의 결과는, 강력한 활성을 위한 에스테르화 1-유도체의 중요성을 뒷받침하였다. 또한 20-하이드록실기의 에스테르화는 플라즈마 안정성을 증강시키며, 미변형 1에 비하여 생체내 항종양 활성을 높인다.
아미딘은 중요한 약물분자구조로서 잘 알려져 있으며22 -25 또한 생활성 화학물질 및 약물분자 설계에서 널리 사용된다. 또한 생활성 기능적 단편 내에 설포닐기의 도입은 화합물의 생활성에 현저한 변화를 초래하며26 ,27, 따라서 설포닐아미딘은 생활성 분자의 최적화를 위한 유용한 구조적 모티프일 수 있다. 이러한 기는 또한 매우 부피가 크기 때문에, 큰 효소가 1의 20(S)-O-아실 에스테르를 용이하게 가수분해하는 것을 입체적으로 방지할 가능성이 있으며, 이는 또한 독성을 감소시켜야 한다. 반면, SN-38, 즉 3의 가수분해로부터 형성된 화합물은 매우 독성이다28. 이러한 고려사항을 감안할 때, 우리는 1의 20-위치에서 설포닐아미딘 기의 도입이 효능 증가 및 독성 감소를 유발할 뿐만 아니라 새로운 1-관련 항암제 약물 후보의 물리화학적 특성을 최적화할 수 있을 것으로 상정하였다.
따라서 본 연구에서, 우리는 기능성 단편 설포닐 아미딘을 Cu-촉매화 원포트(one pot) 반응29을 통해 C-20 위치에서 1 내에 도입하여, 가능성 있는 항종양제로서 신규 계열의 1의 유도체를 합성하였다.
본 발명은 캠토테신(1)의 신규 20-설포닐아미딘 유도체, 그의 합성방법 및 항종양제로서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 제공된 화합물은 하기 구조를 갖는다.
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 또는 페닐 C1-C3 알킬이고;
R2는 하이드록실 C1-C6 알킬, (CH3)kH3 - kSi, 페닐, C1-C3 알킬 페닐, C1-C3 알콕실 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, (CH2)j-O-(CH2)i-R11이고, 여기서 k는 0, 1, 2 또는 3이고; j는 1-5이고; i는 0-5이고; 또한 R11은 
, 또는 
이고, 여기서 R8, R10, R12, 및 R13는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 H, NO2, 
, 
,
또는 
이고,
여기서 R8 및 R10은 상기 정의한 바와 같으며,
R4는 H 또는 NO2이고,
R5는 H, C1-C6 알킬, 
, 
, 
또는 
이고;
R6은 H, OH, 또는 
이고,
R7은 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이고; 또한
R9는 H, C1-C6 알킬, 페닐, C1-C3 알킬 페닐, C1-C3 알콕실 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 피리딜, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴,
이고, R8 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 0 내지 3이고;
m은 1 내지 5이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O이고;
Z는 O이고; 또한
W는 O이다.
바람직하게는, R3, R4, R5, R6 및 R7은 모두 H이고, n은 0이고, m은 1이고, 또한 X는 O이다. 더욱 바람직하게는, R9는 C1-C6 알킬, C1-C3 알킬 페닐, C1-C3 알콕시 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 또는 
이다. 가장 바람직하게는 R2는 하이드록실 C1-C6 알킬, 페닐, C1-C3 알콕시 페닐, 또는 (CH2)j-O-(CH2)i-R11이고, 여기서 j는 1이고; i은 0 또는 1이고; 또한 R11은 
또는
또한 R1은 바람직하게는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐메틸이다. 더욱 바람직하게는, R2는 p-메톡시페닐이다. 대안적으로, R2는 (CH2)j-O-(CH2)i-R11이고, 여기서 j는 1이고; i는 0 또는 1이고; 또한 R11은 
또는 
이고, 여기서 R8, R10, R12, 및 R13은 모두 메틸이다.
바람직하게는, R2는 p-메톡시페닐 또는 p-플루오로페닐이고, R1 및 R4는 둘다 H이고, R9는 p-메틸페닐이고, n은 0이고, m은 1이고, 또한 X는 O이다. 더욱 바람직하게는, R5는 CH3CH2이고, R6은 H 또는 OH이고, R7은 H이고, R2는 p-메톡시페닐이고, 또한 R3은 H이다. 대안적으로, R5은 CH3CH2이고, R6는 H이고, R7은 H이고, R2은 p-메톡시페닐이고, 또한 R3는
이다.
R2가 p-메톡시페닐 또는 p-플루오로페닐인 경우, R1 및 R4가 둘다 H이고, R9 는 p-메틸페닐이고, n은 0이고, m는 1이고, 또한 X는 O이고, 바람직하게 i) R5 및 R7는 둘 다 H이고, R6는 OH이고, R2는 p-메톡시페닐이고, 또한 R3은 
이고, 여기서 R8은 메틸이고; ii) R3, R5 및 R6는 모두 H이고, R7는 메틸이고, R2는 p-메톡시페닐이거나; 또는 iii) R3, R5, R6 및 R7는 모두 H이고, R2는 p-플루오로페닐이다.
암인 청구항 17의 용도.
본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 본 발명의 전술한 화합물의 용도를 제공한다.
바람직하게, 암은 대장암, 비인두암, 폐암, 유방암, 전립선암 또는 난소암이다.
본 발명은 또한 본 발명의 상기 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
도 1은 캠토테신(1), 토포테칸(2) 및 이리노테칸(3), 기마테칸(4), CKD-602 (5), 및 BNP-1350 (6)의 구조를 나타낸다.
도 2는 인간 결장직장 HCT116 암 이종이식 모델에서 화합물 9a의 항암 활성을 나타내며, 여기서 화합물 9a는 본 발명의 바람직한 실시형태의 하나에서 합성된 신규 화합물이다.
도 3은 9a가 동물 체중에 현저하게 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
도 2는 인간 결장직장 HCT116 암 이종이식 모델에서 화합물 9a의 항암 활성을 나타내며, 여기서 화합물 9a는 본 발명의 바람직한 실시형태의 하나에서 합성된 신규 화합물이다.
도 3은 9a가 동물 체중에 현저하게 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
우리는 본 명세서에서 Cu-촉매화 원 포트 반응을 통해 1의 20-위치에서 설포닐아미딘기를 도입하여 강력한 항종양제로서 9a-9l을 생성한다는 것을 기술한다.
캠토테신(1)의 12개의 신규 20-설포닐아미딘 유도체( 9a-9l)를 Cu-촉매화 3성분 반응을 통해 합성하였다. 이들은, A-549, DU-145, KB, 및 다약제 내성 (MDR) KBvin 종양세포주에 대하여, 이리노테칸(3)에 비하여 유사하거나 또는 우수한 세포독성을 나타냈다. 화합물 9a는 1 및 3에 비하여 MDR 세포에 대하여 더 양호한 세포독성을 입증하였다. 기계적으로, 9a는 토포이소머라제(Topo) I을 선택적으로 억제하고 ATM/Chk 관련 DNA 손상-반응 경로를 활성화시킴으로써 심각한 DNA 손상을 유도하였다. 이종이식 모델에서, 9a는 100 mg/kg에서 3에 비하여, 5 및 10 mg/kg에서 명시적인 역효과 없이 현저한 활성을 입증하였다. 특히, 300 mg/kg (복강내)에서 9a는 1 (LD50 56.2 mg/kg, 복강내) 및 3 (LD50 177.5 mg/kg, 복강내)에 비하여 명확한 독성을 나타내지 않았다. 비변형(intact) 9a은 1과 유사하게 무세포 분석에서 Topo I 활성을 억제하였으며, 이는 9a가 새로운 부류의 Topo I 억제제임을 확인한다. 20-설포닐아미딘 1-유도체 9a는 항암임상시험 후보로서 개발의 장점을 가진다.
실시형태 I:
화학. 반응도식 1에 나타낸 바와 같이, 1의 20-하이드록시기는, N,N '-디이소프로필 카르보디이미드(DIPC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 결합을 사용하여 카르보디이미드 방법의 단순한 변형에 의해 적절한 수율로 N-Boc-아미노산 유도체(7)를 공급하도록 에스테르화하였다. 7의 N-Boc 기는, CH2Cl2 중의 트리플루오로아세트산(TFA)(1:1)으로 제거하여, 주요 중간체 TFA 염 8을 형성하였다. 다음에, 우리는 고도로 효율적인 Cu-촉매화 3-성분 커플링 반응29을 적용하고, 여기서 8은 p- 톨루엔설포닐 아지드 및 광범위한 알킨과 반응하여 원하는 화합물 9a-1을 35 내지 58%의 수율로 제공하였다. 표적 분자의 구조는 1H-NMR, 13C-NMR, IR, 및 HR-MS 데이타로부터 특징화하였다.
화학도식 1. 표적 화합물 9a-9l의 합성
시약 및 조건: (i) DIPC/DMAP; (ii) 50% TFA-CH2Cl2; (iii) 알킨/CuI/TsN3/Et3N.
신규 화합물 및 구조 활성 관계의 증식억제 활성
12개의 신규 1-유도체 9a-l을, 3번의 실험으로, 술포로다민B 비색 분석법을 사용하여 4개의 인간 종양세포주 즉 KB (비인두), A-549 (폐), DU-145 (전립선), 및 KBvin (MDR KB 서브라인)에 대하여 시험관내 증식억제 활성에 대해 평가하였다30. 화합물 1 및 3은 대조군으로 사용하였다. 스크리닝 결과는 표 1에 나타낸다.
| 화합물 | IC50(μM) | |||
| A-549 | DU-145 | KB | KBvin | |
| 9a | 0.031 ±0.0035 | 0.050 ±0.0038 | 0.14 ±0.018 | 0.026 ±0.013 |
| 9b | 0.057 ±0.0039 | 0.13 ±0.011 | 0.18 ±0.0008 | 0.10 ±0.0073 |
| 9c | 0.089 ±0.0083 | 0.14 ±0.0059 | 0.91 ±0.060 | 0.087 ±0.0087 |
| 9d | 0.071 ±0.0069 | 0.15 ±0.022 | 0.22 ±0.017 | 0.096 ±0.0094 |
| 9e | 1.0 ±0.11 | 1.7 ±0.14 | 11 ±0.48 | 1.5 ±0.11 |
| 9f | 1.3 ±0.12 | 2.0 ±0.25 | 11 ±0.28 | 2.2 ±0.056 |
| 9g | 0.95 ±0.018 | 1.6 ±0.096 | 2.7 ±0.0083 | 1.0 ±0.13 |
| 9h | 0.89 ±0.039 | 1.1 ±0.016 | 4.4 ±0.42 | 1.8 ±0.030 |
| 9i | 1.2 ±0.066 | 8.3 ±0.14 | 9.6 ±0.042 | 1.7 ±0.16 |
| 9j | 6.5 ±0.43 | 11 ±0.75 | 11 ±1.0 | 8.2 ±0.61 |
| 9k | 0.12 ±0.010 | 0.22 ±0.025 | 0.85 ±0.024 | 0.12 ±0.0019 |
| 9l | 0.083 ±0.010 | 0.20 ±0.013 | 0.31 ±0.021 | 0.14 ±0.0081 |
| 1 | 0.016 ±0.0005 | 0.029 ±0.0025 | 0.037 ±0.0031 | 0.12 ±0.0091 |
| 3 | 9.5 ± 0.11 | 9.3 ±0.61 | 9.8 ±0.48 | >20 |
a각각의 분석은 복제 샘플로 3번 수행하였고, 평균IC50 (μM)값은 표준편차(SD)로 표현하였다.
bA549 (폐 암종), DU-145 (호르몬-비감수성 전립선암), KB (비인두의 표피암종으로부터 최초로 분리됨), KBvin (빈크리스틴-내성 KB 서브라인)
모두 12개의 새로운 화합물(9a-l)은 4개의 시험 세포주에 대하여 현저한 시험관내 세포독성 활성을 나타냈으며, IC50 값은 0.026 내지 11μM 범위이며, 이는 20-설포닐아미딘 측쇄에서 R1 및 R2기가 둘 다 신규의 1-유도체의 세포독성 활성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타낸다. 새로운 화합물 9a-l (KBvin에 대해 9a를 제외)는 1보다 덜 강력하였으며, 그러나 새로운 유도체는 모두 3에 비하여 동등하거나 또는 우수한 세포독성 활성을 나타냈다. 새로 합성된 유도체 중에서, 9a는 4개의 시험 종양 세포주에 대하여 가장 강력한 화합물이었다. 흥미롭게도, 9a도 또한 1 및 3 (각각 IC50 0.12 및 >20μM)에 비하여 KBvin(IC50 0.026μM)에 대해 훨씬더 큰 세포독성 활성을 나타내었다. 이들 결과로 또한 A-549 세포주가 이들 화합물에 대해 다른 3개의 세포주보다 더 민감함이 밝혀졌으며, 이것은 다른 1-유도체들의 임상적 거동과 일치한다19.
또한 구조-활성 관계(SAR) 상관관계가 이들 1의 새로운 20-설포닐아미딘 유도체에 대해 확인되었다. 설포닐아미딘에서 R2기가 페닐로 고정되고 또한 R1기가 변화된 경우, 수소 (9b) 및 메틸(9d)은 9f (이소프로필), 9h (이소부틸), 및 9j (sec-부틸)에서의 더 큰 알킬기에 비하여 최선의 결과를 낳았다. 유사한 결과는 p-메톡시페닐 R2 기를 갖는 상응하는 유도체에서 나타났다. 예를 들면, A-549 세포주에 대하여, 세포독성 효능(cytotoxic potency)의 순위는 9a (H) > 9c (메틸) > 9g (이소부틸) > 9e (이소프로필) > 9i (sec-부틸)이었다. 따라서 작은 지방족 쇄는 더 큰 세포독성 효능을 위해 최선의 R1 치환체인 것으로 보인다. R1기가 일정하게 유지되고 R2기가 페닐에서 p-메톡시페닐로 변화되는 경우, 세포독성 활성은 흔히 개선되었다 (예를 들면, KBvin에 대하여 9b를 9a와, 9f를 9e와, 9h를 9g과, 또는 9j를 9i와 비교함). 이에 더하여, 하이드록시메틸 R2기를 갖는 화합물 9l은 p-메톡시페닐 R2기를 갖는 화합물 9k에 비하여 동등하거나 (DU-145, KB) 또는 더 큰 (A-549, KBvin) 세포독성 활성을 나타냈다. 또한 벤질 R1 기를 갖는 화합물 9k는 일반적으로 더 작은 (9a, 9c) 및 더 큰 (9e, 9g, 9i) 알킬 R1 기를 갖는 화합물 들의 중간의 효능을 나타냈다. 이들 발견은 1-유도체의 세포 독성 프로파일은 C-20에서 치환기의 크기 및 전자 밀도에 민감할 수 있다는 것을 나타냈다. 이들 시험관내 결과에 기초하여, 화합물 9a를 생체내 평가를 위해 선택하였다.
9a에 대한 작용
메카니즘의
연구
무세포 시스템에서 9a에 의한 Topo I 활성의 억제. 에스테르화 20-히드록시기를 갖는 1-유도체는 카르복실에스테라제에 의한 소화에 의해 활성화될 것으로 기대된다. 비변형 9a가 Topo I를 억제하는지 결정하기 위하여, 무세포 Topo I 활성 분석을 정제된 재조합 인간 Topo I를 사용하여 수행하였다. 이 분석에서, 초나선형 플라스미드 DNA는 재조합 Topo I에 의해 이완되고 절개된다(nicked). 따라서 Topo I 활성에 억제 효과를 갖지 않는 시험 화합물 또는 비히클 대조군의 경우, 이완 및 절개된 DNA가 발견된다. 화합물 3은 1의 전구약물인 것으로 알려져 있으며, 이러한 무세포 시스템에서는 세포내에서 카르복실에스테라제에 의한 것과 같이 활성화될 수가 없기 때문에, 동일한 결과를 나타냈다. 반면, SN-38 즉 3의 생물활성 대사산물은 Topo I 활성을 억제하였다. 특히, 우리는 비변형 9a 가 1과 유사하게 이러한 무세포 분석에서 Topo I 활성을 나타냄을 발견했다. 우리는 용량 의존 방식으로 Topo I에 대한 9a의 억제 활성을 증명하였다. 따라서 우리는 9a가 새로운 부류의 Topo I 억제제임을 확인하였다.
인간 종양 세포에서 9a에 의한 아폽토시스의 유도. A-549 인간 폐 선암 상피세포는 예비 세포독성 프로파일에서 9a에 대한 다른 시험 암세포주보다 더 높은 민감성을 나타냈기 때문에, A-549 세포는 우리의 역학적 연구에서 사용되었다. 초기에, 우리는 형태학적 세포변화를 조사하였다. 9a에 노출 후, A-549 세포는 세포 수축 및 막 수포를 포함하는 아폽토시스성 형태학적 특징을 나타냈다. 아폽토시스 유도는 FITC-아넥신 V 및 요오드화 프로피디움에 의한 이중 염색에 의해 더욱 확인되었으며, 이것은 9a 처리가 아폽토시스 세포의 백분율을 증가시킴을 나타낸다 (아넥신 V 양성 세포 집단: 비히클 대 9a, 24 시간, 1.1% 대 3.7%, P < 0.01; 48 시간, 2.0% 대 34.1%, P < 0.001). 웨스턴 블롯 분석은 개열된 카스파제, 즉 아폽토시스의 엑시큐터가, 카스파제-8, -9, 및 -3을 포함하여, 9a에 대응하여 형성됨을 나타내었다. PARP 즉 아폽토시스의 홀마크(hallmark)는 또한 9a에 의해 활성화되었다. 이들 데이터는 9a가 아폽토시스 유도를 통하여 A-549 세포 성장을 억제한다는 것을 입증하였다.
9a에 의한 DNA 손상 응답 경로의 활성화. 1의 주요한 효과는, 공유 Topo I-DNA 복합체에 결합하고 이를 안정화하며, 이에 의해 S기에서 세포 주기 지연을 유도하고, DNA 연결을 방지하고 궁극적으로 아폽토시스를 유도하는 것이다.31 9a가 A-549 세포에서 1과 동일한 경로를 활성화하는지 여부를 조사하여 작용 메카니즘을 증명하였다. 먼저, 우리는 유세포분석법을 이용하여 세포 주기 분포에 대한 9a의 영향을 측정하였다. 우리가 예상한 바와 같이, 24시간 동안 9a에 의한 처리는 S 및 서브-G1 기에서 세포 집단 증가를 초래하였다. Topo I-매개성 DNA 절단 분석을 수행하여 9a가 세포에서 Topo I 활성에 대한 억제 효과를 나타내는지를 조사했다. 그 결과는 9a가 초나선형 DNA의 이완을 억제함을 나타내었으며, 이것은 1의 효과와 유사하다. 그러나 9a 및 1은 둘다 키네오플라스트 DNA (kDNA)를 분리(decatenate)하지 않은 반면, 에토포사이드, 즉 공지의 Topo II 억제제는 kDNA의 분리를 효과적으로 차단하였다. 1-Topo I-DNA 공유 복합체는 26S 프로테아좀 경로를 거쳐 Topo I의 전사-의존 분해를 증가시키는 것으로 밝혀져 있기 때문에32, Topo I 및 Topo II의 발현 수준에 대한 9a의 효과를 조사하였다. 웨스턴 블롯 분석은 8시간 처리 후 Topo I의 단백질 수준을 현저하게 억제하였으며 또한 24 시간 처리 후 Topo IIα 및 Topo IIβ의 수준에 약간 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이들 결과는 9a가 Topo II 활성을 방해하지 않고 Topo I를 억제하였음을 명확하게 증명하였다. 화합물 9a는 Topo I에 직접적으로 작용하며, 공유 Topo I-DNA 복합체의 축적 후 프로테아좀 Topo I 분해의 축적을 초래하며, 이것은 1과 동일한 효과이며 또한 9a의 세포독성에 기여한다.
화합물 1은 DNA 손상을 유도하고 ATM-Chk2 DNA 손상-반응 경로를 활성화하여 암세포에서 아폽토시스성 경로를 촉발할 수 있다.33 우리는 ATM이 9a에 의한 0.5 시간 처리 후 Ser1981 잔기에서의 인산화반응을 겪은 것을 발견하였다. ATM 키나제의 활성화는 하류 효과인자 즉 Chk1, Chk2, 및 히스톤 H2AX의 인산화 반응을 탐지하여 확인하였다. Ser139 잔기에서 H2AX(γH2AX)의 인산화 반응은 9a가 DNA 이중가닥 절단의 원인이 된다는 것을 나타냈다. P53는 세포주기 제어 및 아폽토시스 촉발을 포함하는 DNA-손상 기능에 중요한 역할을 발휘한다.34 p53의 상향조절 및 인산화 반응은 9a에 의해 크게 증가하였다. P53 하류 아폽토시스성 단백질 예컨대 PUMA 및 BAX는 또한 9a에 의해 두드러지게 증가하였다. 더욱이, 9a는 FADD, 즉 사멸 수용체-매개 외인성 아폽토시스의 성분을 상향 조절하였으며, 미토콘드리아 손상 내용물의 누출을 방지함으로써 생존촉진(pro-survival) 단백질 Bcl-xL 및 Bcl-2을 하향 조절하였다.
종합하면, 화합물 9a (YQL-9a)는 Topo I 활성을 직접적으로 억제하며 또한 Topo I 발현을 낮추며, 이것은 S기에서 세포주기 지연뿐만 아니라 DNA 손상-응답 경로의 활성화를 유도하고, 이어서 아폽토시스 경로를 활성화한다. 우리의 데이터는 모체 화합물 1에 대한 9a의 우수성을 뒷받침하며, 이것은 9a가 우수한 가능성 있는 항암약물 후보임을 제시한다. 따라서 우리는 9a의 항종양 활성 및 생체내 독물학적 평가를 추가로 조사하였다.
생체내 9a의 항종양 활성. 인간 결장직장 선암 세포주 HCT116를 사용하는 이종이식 모델 항종양 분석을 표 2의 처리 계획에 따라 수행하였다. 31-일 연구는, 제1일에 약 200 ㎣의 평균용적을 갖는 확립된 HCT116 이종이식을 갖는 4개 그룹의 마우스 (n = 8)를 사용하였다. 각 처리 그룹에 대한 종양 성장 및 동물 체중 변화는 주당 3번 측정하였다 (도 2 및 3). 화합물 9a는 7일 동안 정맥내 (i.v.) 투여한 다음, 마지막까지 매일 한번 (QD) 5 및 10 mg/kg로 복강내(i.p.)로 투여하였다. 8마리 마우스 중의 2마리 및 8마리 마우스 중 3마리는 각각 5 mg/kg 및 10 mg/kg 용량 그룹에서 완전 관해를 나타냈다. 각각의 용량에서 체중의 현저한 변화는 없었다. 3을 사용하는 실험 대조군은 또한 매주 한번 (QWK) 100 mg/kg 의 용량으로 항종양 활성을 나타냈으며(P< 0.001) 또한 3마리의 마우스는 완전 관해를 나타냈으며, 이것은 우리의 생체내 평가의 정확도를 뒷받침한다. 스튜던트의 t-검정에 기초하여, 5 mg/kg (P< 0.01) 및 10 mg/kg (P< 0.001)에서 9a는 증상 및 과민성 반응의 명백한 징후 없이 현저한 생체내 항종양 활성을 나타냈다.
| 그룹 | n | 처리 계획 | ||
| 약제 | mg/kg | 스케쥴 | ||
| 1 | 8 | 5% DMSO + 5% 크레모포어 | - | QD |
| 2 | 8 | 이리노테칸 | 100 | QWK |
| 3 | 8 | 9a | 5 | QD |
| 4 | 8 | 9a | 10 | QD |
aQD, 매일 한번. QWK, 매주 한번.
마우스에서 9a의 독성 평가. 마우스에서 9a의 급성 독성을 병리학적으로 평가하였다. 60 마리의 8주령 수컷 BALB/c 마우스는 6개의 그룹 (n = 10)으로 무작위로 하여 제0일에, 0 (비히클만), 30, 100, 200, 또는 300 mg/kg의 9a를 복강내 수취하였다. 하나의 그룹은 정상 대조군으로서 처리 없이 유지시켰다. 모든 처리 동물은 과민성 반응, 알러지 반응 또는 현저한 체중 감소를 나타내지 않았으며, 또한 정상 대조군 동물만큼 건강하였으며, 이것은 1 (LD50 = 56.2 mg/kg, 복강내) 및 3 (LD50 = 177.5 mg/kg, 복강내)에 비하여 현저하게 감소된 독성을 나타낸다.35 실험 기간의 끝에, 모든 동물은 안락사시키고, 간, 폐, 신장 및 비장으로부터 조직을 Shackelford et al 36에 의해 기술된 가이드라인(Guideline)에 따라 병리조직학적으로 평가할 뿐만 아니라, 증후성 병변을 등급화하였다. 병리조직학적 평가는 1) 간에서 글리코겐 침착, 염증성 세포 침윤, 및 소상 괴사(focal necrosis), 2) 신장에서 세뇨관의 재생, 염증성 세포 침윤, 및 만성 진행성 신증, 및 3) 폐에서 염증성 세포 침윤 및 선종을 포함하였다. 몇 가지 현미경적 병변이 9a-처리 및 미처리 마우스로부터의 조직에서 관찰되었지만, 모든 병변은 자발적 병변으로 생각되며 또한 9a 투여와 관련되지 않았다. 따라서, 9a-처리 동물은 간, 비장, 신장 및 폐 파라미터에 따라 부작용을 나타내지 않았다. 따라서, 동물은 300 mg/kg의 9a에 의한 치료를 명백하게 견디었으며, 이것은 허용가능한 안전성 프로파일의 전조가 된다.
우리는 정상 조직에 대한 독성 개선이 1의 20-위치에서 설포닐아미딘 측쇄의 도입과 관련될 수 있다는 것을 가정하였다. 놀랍게도, 이러한 변형은 Topo I에 대한 억제 효과를 방해하지 않고 또한 락톤 개환을 방지할 수 있으며 이에 따라 닫힌 락톤 부분의 안정화를 초래하고 1의 더 양호한 생물활성에 기여한다. 대사 및 약동학적 평가뿐만 아니라 1의 C-7 위치에서 설포닐아미딘 측쇄의 도입을 포함하는 추가의 연구들이 이 가설을 다루기 위하여 현재 진행중이다.
요컨대, 새로운 계열의 20(S)-설포닐 아미딘 1-유도체를 설계하고 Cu-촉매화 원 포트 반응인 주요 단계에 의해 합성하였다. 모든 12개의 유도체들은 3에 비하여 동등한 또는 우수한 세포독성 활성을 나타냈다. 특히, 화합물 9a는 다약제 내성 KBvin 세포에 대하여 1만큼 강력하였으며 3보다 훨씬 강력하였다. 새로운 유도체의 IC50 값은 0.026 내지 11μM 범위였으며, 이것은 20-설포닐아미딘 측쇄에서 R1 및 R2기가 새로운 1-유도체의 세포독성 활성에 크게 영향을 미칠 수 있음을 시사하며, 이것은 중요한 구조-활성 관계 정보로 이어진다. 또한, 5 mg/kg 및 10 mg/kg에서 9a는 시험된 모든 용량에서 체중에 현저한 변화가 없는 확립된 인간 HCT116 결장직장 선암을 갖는 마우스에서의 항종양 활성을 입증하였다. 이에 더하여, 8마리 마우스 중의 2마리 및 8마리 마우스 중의 3마리는 각각 5 mg/kg 및 10 mg/kg 용량 그룹에서 완전 관해를 나타냈다. 마우스에서 간, 비장, 폐 및 신장에 대한 급성 독성의 병리조직학적 평가는 300 mg/kg에 의한 9a 처리의 역효과를 나타내지 않았다. 이들 긍정적인 결과에 기초하여, 가능성 있는 항암 임상 시험 후보로서 9a-관련 화합물의 추가 개발이 명확하게 보장된다
실험 부분
화학 일반 정보. N-Boc-아미노산 및 TFA는 GL 바이오켐(샹하이) 컴패니로부터 구입하였다. DIPC 및 DMAP는 시그마 케미칼 컴패니(중국)로부터 구입하였다. 다른 시약 및 용제는 상업적 공급원으로부터 구입하였으며 또한 받은 대로 사용하였다. 출발 1는 중국 약용식물 씨. 아쿠미나타(C. acuminata)로부터 분리하고 사용되기 전에 정제하였다(> 98% 순도). 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC) 및 분취용 박층 크로마토그래피(PTLC)는 실리카 겔 60 GF254 (Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.)을 사용하여 실리카 겔 플레이트로 수행하였다. 융점은 코플러 융점 장치로 얻고 보정하지 않았다. IR 스펙트럼은 NIC-5DX 분광광도계상에서 얻었다. MS 분석은 ZAB-HS 및 Bruker Daltonics APEXII49e 기구상에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 기준(reference)으로서 TMS를 사용하여 400 MHz에서 Bruker AM-400 분광계상에 기록하였다(미국, 브루커 컴패니). 모든 시험 화합물의 순도는 C-18 결합된 상 칼럼 (Eclipse Plus C18, 5 μM 입자 크기, 4.6 mm x 250 mm)가 장치된 HPLC (아질런트 테크노로지스 1100 계열)로 측정하였다. 그라디언트 용출은 이동상으로 MeOH 및 물로 수행하고 254 nm에서 모니터링 하였다. 모든 시험 화합물은 > 95%의 순도를 가졌다.
주요 중간체 7 및 8의 합성. 적절한 N-Boc-아미노산(3.13 mmol)은 실온에서 200 mL의 무수 CH2Cl2중에 용해하였다. 이 용액에, DIPC (0.5 mL, 3.13 mmol), DMAP (3.13 mmol), 및 1 (3.13 mmol)을 0℃에서 첨가하였다.16 반응 혼합물을 실온까지 데워지게 두고 16 시간 동안 방치하였다. 다음에 용액을 0.1N HCl로 세척하고, 건조하고, 감압하에 증발시켜 백색 고체를 생성시키고, 이것을 MeOH로부터 재결정화시켜 N-Boc-아미노산 1 에스테르 유도체(7)를 수율 56-87%로 생성하였다. 다음에, 이 중간체 (7, 1 mmol)는 CH2Cl2 (10 mL)과 TFA (10 mL)의 혼합물 중에 용해하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류 고체를 CH2Cl2 및 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 상응하는 TFA 염(8)을 57-82%의 수율로 생성하였다.
화합물 9a -9l에 대한 일반적 합성 절차. 트리에틸아민 (1.2 mmol)을 CH2Cl2 (35 mL)중 TFA 염 8 (0.5 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. N2 분위기 하에, 알킨 (0.5 mmol), p-톨루엔설포닐 아지드(0.6 mmol), 및 CuI (0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 6시간 교반하였다. TLC로 모니터링함에 따라, 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물은 CH2Cl2 (4 mL) 및 수성 NH4Cl 용액(6 mL)을 첨가하여 희석하였다. 혼합물은 추가로 30분 동안 교반되고 2개 층이 분리되었다. 수성층은 CH2Cl2 (3 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 크루드 잔사는 용출물로서 CHCl3-MeOH (10:1~20:1)를 사용하여 Si 겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 9a-9l을 생성하였다.
화합물 9a. 수율 52%; 융점 129-131℃; tR-HPLC, 3.59 분 (95.4%); IR (KBr) ν cm-1: 3376, 3285, 2932, 1753, 1663, 1612, 1510, 1455, 1401, 1277, 1249, 1144, 1089, 1053, 892, 789, 688, 553; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H, C7-H), 8.24 (d, 1H, J =8.8 Hz, C9-H), 7.94 (d, 1H, J =8.0 Hz, C12-H), 7.85 (t, 1H, J =7.6 Hz, C11-H), 7.82 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ts-H), 7.68 (t, 1H, C10-H), 7.32 (s, 1H, C14-H), 7.24 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ts-H), 7.04 (d, 2H, J =8.4 Hz, -PhOCH3), 6.83 (d, 2H, J =8.8 Hz, -PhOCH3), 5.52 (ABq, 2H, J=17.2, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.17-4.31 (m, 4H, C23, 30-H), 3.73 (s, 3H, -PhOCH 3), 2.39 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.11-2.21 (m, 2H, C18-H), 0.91 (m, 3H, C19-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ; 167.6, 167.1, 166.8, 159.4, 157.1, 152.2, 148.9, 146.7, 144.8, 131.3, 131.2, 130.8, 129.7, 129.2, 128,4, 128.2, 126.5, 142.4, 140.2, 120.1, 114.9, 95.6, 76.7, 67.2, 55.2, 50.0, 43.3, 38.5, 31.8, 21.5, 7.5; HRMS 계산치 C38H34N4O8S: 729.1990 [M+Na]+, 실측치: 729.2002 [M+Na]+.
화합물 9b. 수율 54%; 융점 132-134℃; tR-HPLC, 3.33 분 (100%); IR (KBr) νcm-1: 3394, 3339, 3061, 2973, 2926, 1753, 1663, 1614, 1557, 1498, 1453, 1401, 1278, 1232, 1145, 1089, 1054, 985, 813; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ; 8.39 (s, 1H, C7-H), 8.24 (d, 1H, J =8.8 Hz, C9-H), 7.94 (d, 1H, J =8.0 Hz, C12-H), 7.82-7.86 (m, 3H, C11-H, Ts-H), 7.68 (t, 1H, C10-H),7.33 (s, 1H, C14-H), 7.28-7.32 (m, 3H, Ph-H), 7.23 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ts-H), 7.18 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ph-H), 5.51 (ABq, 2H, J=17.2Hz, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.20-4.31 (m, 4H, C23, 30-H), 2.39 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.11-2.22 (m, 2H, C18-H), 0.91 (m, 3H, C19-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.6, 166.8, 166.5, 157.2, 152.2, 148.9, 146.4, 144.8, 132.3, 131.2, 130.8, 130.1, 129.7, 129,5, 128.3, 126.5, 142.4, 140.2, 120.2, 95.6, 76.2, 67.2, 50.0, 43.3, 39.3, 31.7, 21.5, 7.5; HRMS C37H32N4O7S 계산치: 677.2064 [M+Na]+, 실측치: 677.2051 [M+Na]+.
화합물 9c. 수율 55%; 융점 112-114 oC; tR-HPLC, 2.92 분 (96.9%); IR (KBr) ν cm-1: 3371, 3261, 2931, 1751, 1662, 1611, 1548, 1402, 1277, 1249, 1144, 1085, 814, 759, 689; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H, C7-H), 8.26 (d, 1H , J= 8.8 Hz, C9-H), 7.93 (d, 1H, J=8.0 Hz, C12-H), 7.80-7.83 (m, 3H, C11-H, Ts-H), 7.67 (t, 1H, C10-H), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.22 (d, 2H, J=8.0 Hz, Ts-H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, -PhOCH3), 6.81 (d, 2H, J =8.8 Hz, -PhOCH3), 5.50 (ABq, 2H, J=17.2Hz, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.86 (m, 1H, C23-H), 4.23 (s, 2H, C30-H), 3.74 (s, 3H, -PhOCH 3 ), 2.39 (s, 3H, Ts-CH3), 2.11-2.21 (m, 2H, C18-H), 1.47 (m, 3H, L-알라닌-CH 3 ), 0.91 (m, 3H, C19-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.8, 166.8, 166.3, 159.4, 157.2, 152.1, 148.9, 146.6, 144.7, 131.4, 131.1, 130.7, 130.5, 129.8, 129.5, 129.1, 128.4, 128.2, 128.0, 126.4, 124.3, 142.2, 140.3, 120.8, 114.8, 95.5, 67.2, 55.2, 50.0, 49.7, 38.6, 31.7, 21.5, 17.4, 7.5; HRMS C39H36N4O8S 계산치: 743.2146 [M+Na]+, 실측치 743.2157[M+Na]+.
화합물 9d. 수율 57%, 108-110℃; tR-HPLC, 3.55 분 (100%); IR (KBr) ν cm-1: 3395, 3311, 2979, 1755, 1667, 1619, 1541, 1402, 1277, 1231, 1143, 1085, 1058, 813, 755, 702; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H, C7-H), 8.22 (d, 1H , J =8.4 Hz, C9-H), 7.94 (d, 1H, J =8.0 Hz, C12-H), 7.80-7.89 (m, 3H, C11-H, Ts-H), 7.69 (t, 1H, C10-H), 7.38-7.41 (m, 2H, Ph-H), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.30-7.33 (m, 3H, Ph-H), 7.25 (d, 2H, J =8.0Hz, Ts-H), 5.51 (ABq, 2H, J=17.2Hz, C17-H), 5.25 (s, 2H, C5-H), 4.82 (m, 1H, C-23H), 4.33 (s, 2H, C30-H), 2.40 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.11-2.21 (m, 2H, C18-H), 1.44 (d, 3H, L-알라닌-CH 3), 0.89 (m, 3H, C19-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 166.7, 165.7, 157.2, 152.2, 148.9, 146.7, 144.6, 132.6, 131.1, 130.7, 130.2, 129.8, 129.5, 129.4, 129.2, 128.4, 128.2, 128.1, 126.4, 142.2, 140.2, 120.2, 95.3, 67.2, 50.0, 49.9, 39.5, 31.7, 21.5, 17.3, 7.5; HRMS C38H34N4O7S 계산치: 691.2221[M+H]+, 실측치: 691.2206 [M+H]+.
화합물 9e. 수율 55%; 융점 118-120℃; tR-HPLC, 4.40 분 (95.2%); IR (KBr)νcm-1: 3392, 3259, 2931, 1749, 1665, 1615, 1541, 1511, 1401, 1277, 1249, 1142, 1086, 812, 689, 553; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H, C7-H), 8.20 (d, 1H , J= 8.8 Hz, C9-H), 7.94 (d, 1H, J =8.0 Hz, C12-H), 7.82 (t, 1H, C11-H), 7.72 (d, 2H, J =8.4 Hz, Ts-H), 7.66 (t, 1H, C10-H), 7.42 (d, 2H, J =8.4 Hz, -PhOCH3), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.17 (d, 2H, J=8.0 Hz, Ts-H), 7.04 (d, 2H, J=8.8 Hz, -PhOCH3), 5.51 (ABq, 2H, J=17.6 Hz, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.61 (m, 1H, C23-H), 4.33 (s, 2H, C30-H), 3.80 (s, 3H, -PhOCH 3), 2.36 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.18-2.20 (m, 3H, C18-H, L-발린-CH(CH3)2), 0.91 (m, 3H, C19-H), 0.74-0.89 (m, 6H, L-발린-CH(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 166.9, 166.6, 159.6,157.2, 152.2, 148.9, 146.7, 144.1, 131.7, 131.0, 130.6, 129.8, 129.0, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 126.2, 142.2, 140.2, 120.8, 115.1, 95.5, 76.3, 67.4, 59.2, 55.3, 50.1, 38.8, 31.7, 31.0, 21.4, 17.7, 7.5; HRMS C41H40N4O8S 계산치: 749.2640 [M+H]+, 실측치: 749.2648 [M+H]+.
화합물 9f. 수율 53%; 융점 112-114;℃ tR-HPLC, 4.53 분 (95.1%); IR (KBr) ν cm-1: 3399, 3263, 2964, 1752, 1666, 1620, 1561, 1534, 1455, 14399, 1277, 1256, 1141, 1085, 992, 806; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38(s, 1H, C7-H), 8.20 (d, 1H , J= 8.8 Hz, C9-H), 7.93 (d, 1H, J=8.0 Hz, C12-H), 7.80 (t, 1H, C11-H), 7.73 (d, 2H, Ts-H), 7.66 (t, 1H, C10-H), 7.48-7.53 (m, 5H, Ph-H), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.16 (d, 2H, J=8.0 Hz,Ts-H), 5.51 (ABq, 2H, J=17.2Hz, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.60 (m, 1H, C23-H), 4.23 (s, 2H, C30-H), 2.35 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.18-2.20 (m, 3H, C18-H, L-발린-CH(CH3)2), 0.91(m, 3H, C19-H), 0.74-0.89 (m, 6H, L-발린-CH(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 166.6, 166.3, 157.2, 152.1, 148.9, 146.6, 144.1, 133.0, 131.0, 130.6, 130.4, 129.8, 129.3, 129.0, 128.4, 128.3, 128.0, 126.4, 140.3, 120.8, 95.5, 67.3, 59.1, 50.0, 39.6, 31.7, 31.0, 21.4, 17.5, 7.4; HRMS C40H38N4O7S 계산치: 719.2534 [M+H]+, 실측치: 719.2517 [M+H]+.
화합물 9g. 수율 54%; 융점 130-132℃; tR-HPLC, 3.78 분 (96.2%); IR (KBr) ν cm-1: 3343, 3262, 2966, 2930, 1750, 1660, 1615, 1558, 1459, 1278, 1248, 1148, 1088, 814, 687; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H, C7-H), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz, C12-H), 7.92 (d, 1H, J =8.0 Hz, C9-H), 7.82 (t, 1H, C11-H), 7.75 (d, 1H, J =8.0 Hz, C11-H), 7.65 (t, 1H, C10-H), 7.30 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ts-H), 7.25 (s, 1H, C14-H), 7.02 (d, 2H, J =8.8 Hz, -PhOCH3), 6.77 (d, 2H, J =8.8 Hz, -PhOCH3), 5.32 (Abq, 2H, J =17.6 Hz, C17-H), 5.22 (s, 2H, C5-H), 4.24-4.29 (m, 3H, C23,C30-H), 3.74 (s, 3H, -PhOCH 3), 2.42 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.33 (m, 3H, C18-H, L-류신-CH 2CH(CH3)2), 1.20 (m, 1H, L-류신-CH2 CH(CH3)2), 0.92 (t, 3H, C19-H), 0.85 (m, 6H, L-류신-CH(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ; 170.6, 167.0, 159.3, 157.0, 152.1, 148.8, 146.6, 145.1, 143.3, 131.1, 131.0, 129.8, 129.6, 129.0, 128.3, 128.1, 128.0, 126.4, 126.3, 123.9, 142.1, 140.2, 119.9, 114.8, 96.2, 67.1, 55.2, 50.0, 42.1, 40.8, 38.6, 31.7, 24.8, 22.6, 21.5, 7.5; HRMS C42H42N4O8S 계산치: 763.2796 [M+H]+, 실측치: 763.2776 [M+H]+.
화합물 9h. 수율 48%; 융점 125-127℃; tR-HPLC, 3.82 분 (97.0%); IR (KBr)ν cm-1: 3391, 3238, 2955, 1754, 1664, 1603, 1542, 1498, 1402, 1279, 1235, 1143, 1086, 1040, 810, 693; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H, C7-H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz, C9-H), 7.93 (d, 1H, J =8.0 Hz, C12-H), 7.83 (t, 1H, C11-H), 7.76 (d, 2H, J =8.4 Hz, Ts-H), 7.66 (t, 1H, C10-H), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.25-7.20 (m, 3H, Ts-H, Ph-H), 7.14-7.12 (m, 4H, Ph-H), 5.48 (ABq, 2H, J=17.2 Hz,C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.88 (m, 1H,C23-H), 4.03-4.36 (m, 2H, C30-H), 2.34 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.11-2.21 (m, 2H, C18-H), 1.56-1.79 (m, 2H, L-류신-CH 2CH(CH3)2), 1.48 (m, 1H, L-류신- CH(CH3)2), 0.93 (m, 3H, C19-H), 0.83-0.93 (m, 6H, L-류신-CH(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 166.9, 166.3, 157.3, 152.1, 148.8, 146.6, 145.1, 132.5, 131.0, 130.0, 129.8, 129.6, 129.4, 129.0, 128.3, 128.1, 128.0, 126.4, 140.3, 120.1,96.1, 67.2, 52.3, 50.0, 42.1, 40.8, 39.5, 31.7, 24.8, 22.8, 21.5, 7.5; HRMS C41H40N4O7S 계산치: 733.2690 [M+H]+, 실측치: 733.2670[M+H]+.
화합물 9i. 수율 58%; 융점 127-129℃; tR-HPLC, 4.95 분 (95.2%); IR(KBr) ν cm-1: 3339, 3259, 2932, 1752, 1666, 1617, 1514, 1459, 1402, 1279, 1250, 1140, 1085, 1038, 896, 753, 677, 553; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H, C7-H), 8.19 (d, 1H , J =8.4 Hz, C9-H), 7.94 (d, 1H, J =8.4 Hz, C12-H), 7.81 (t, 1H, C11-H), 7.74 (d, 2H, J=8.0 Hz, Ts-H), 7.68 (t, 1H, J =8.0 Hz, C10-H), 7.40 (d, 2H, J =8.4 Hz, -PhOCH3), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.17 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ts-H), 7.03(d, 2H, J=8.8 Hz, -PhOCH3), 5.50 (ABq, 2H, J=17.2Hz,C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.66 (m, 1H, C23-H), 4.33 (s, 2H, C30-H), 3.73 (s, 3H, -PhOCH 3), 2.39 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.11-2.21 (m, 2H, C18-H), 1.92-1.98 (m, 1H, L-이소류신-CH(CH3)CH2CH3), 0.78-1.26 (m, 11H,C19-H, L-이소류신-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.2, 166.6, 166.4, 159.6, 157.2, 152.1, 148.9, 146.7, 144.8, 131.7, 131.0, 129.7, 129.6, 129.0, 128.3, 128.2, 128.0, 126.4, 124.6, 142.4, 140.2, 120.8, 115.1, 95.5, 67.5, 58.3, 55.3, 50.1, 42.1, 38.9, 37.9, 31.8, 24.9, 21.5, 15.0, 11.3, 7.4; HRMS C42H42N4O8S 계산치: 763.2796 [M+H]+, 실측치: 763.2788 [M+H]+.
화합물 9j. 수율 54%; 융점 125-127℃ ; tR-HPLC, 3.72 분 (96.2%); IR (KBr) ν cm-1: 3339, 3258, 2966, 1751, 1666, 1619, 1539, 1454, 1401, 1280, 1258, 1142, 1085, 1051, 989, 693, 553;; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H, C7-H), 8.20 (d, 1H, J=8.8 Hz, C12-H), 7.94 (d, 1H, J =8.0 Hz, C9-H), 7.81 (t, 1H, C11-H), 7.75 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ts-H), 7.67 (t, 1H, C10-H), 7.50 (m, 4H,Ts, Ph-H), 7.37 (s, 1H, C14-H), 7.18 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ph-H), 7.00 (s, 1H, Ph-H), 5.51 (ABq, 2H, J=17.6Hz, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.66 (m, 1H, C23-H), 4.40 (s, 2H, C30-H), 2.37 (s, 3H, Ts-CH 3 ), 1.90-2.23 (m, 3H, C18-H, L-이소류신-CH(CH3)CH2CH3), 1.14 (m, 2H, L-이소류신-CH(CH3)CH 2CH3), 0.78-0.86 (m, 9H, C19-H, L-이소류신-CH(CH 3)CH2 CH 3); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 168.2, 166.6, 166.0, 157.2, 152.2, 148.9, 146.7, 144.0, 133.0, 131.0, 130.6, 130.4, 129.8, 129.0,128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 126.2, 142.2, 140.3, 120.9, 95.5, 67.4, 50.1, 42.2, 39.7, 37.4, 31.8, 24.9, 21.4, 15.0, 11.3, 7.4; HRMS C41H40N4O7S 계산치: 733.2690 [M+H]+, 실측치: 733.2669 [M+H]+.
화합물 9k. 수율 52%; 융점 102-104℃; tR-HPLC, 5.36 분 (96.4%); IR (KBr) ν cm-1: 3385, 3262, 2929, 1750, 1663, 1611, 1544, 1451, 1280, 1246, 1144, 1048, 812, 757, 693, 552; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H, C7-H), 8.22 (d, 1H, J =8.4 Hz, C9-H), 7.95 (d, 1H, J=8.0 Hz, C12-H), 7.82 (m, 3H, C11-H, Ts-H), 7.67 (t, 1H, C10-H), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.21 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ts-H), 7.17-7.15 (m, 3H, L-페닐알라닌-Ph), 7.10 (d, 2H, J=8.4Hz, -PhOCH3), 6.99-7.02 (m, 2H, L-페닐알라닌-Ph), 6.89 (d, 2H, J =8.8 Hz, -PhOCH3), 5.50 (ABq, 2H, J=17.2 Hz, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.91 (m, 1H, C23-H), 4.23 (s, 2H, C30-H), 3.78 (s, 3H, -PhOCH 3), 3.12-3.06 (m, 2H, L-페닐알라닌-CH 2 ), 2.39 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.11-2.21 (m, 2H, C18-H), 0.81 (m, 3H, C19-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 166.7, 166.4, 159.4, 157.2, 152.2, 148.9, 146.2, 144.3, 134.8, 131.5, 131.0, 129.8, 129.4, 129.1, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 127.2, 126.4,124.0, 142.2, 140.3, 120.5, 114.9, 95.9, 67.2, 55.3, 54.9, 50.1, 38.7, 36.6, 32.0, 21.4, 7.4; HRMS C45H40N4O8S 계산치: 797.2640 [M+H]+, 실측치: 797.2661 [M+H]+.
화합물 9l. 수율 35%; 융점 123-125℃; tR-HPLC, 3.20 분 (100%); IR (KBr)ν cm-1: 3419, 3269, 2925, 1751, 1644, 1601, 1540, 1401, 1277, 1236, 1139, 1087, 1050, 814, 758, 699, 552; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H, C7-H), 8.13 (d, 1H, J =8.4 Hz, C9-H), 7.97 (d, 1H, J =8.0 Hz, C12-H), 7.87 (t, 1H, C11-H), 7.71 (t, 1H, C10-H), 7.65 (d, 2H, J =8.4 Hz, Ts-H), 7.36 (s, 1H, C14-H), 7.22 (d, 2H, J =8.0Hz, Ts-H), 7.17-7.20 (m, 5H, L-페닐알라닌-Ph), 5.52 (ABq, 2H, J=17.2 Hz, C17-H), 5.26 (s, 2H, C5-H), 4.91(m, 1H, C-23H), 4.11 (m, 2H, -CH 2OH), 3.14-3.23 (m, 2H, L-페닐알라닌-CH 2 ), 2.39 (s, 3H, Ts-CH 3 ), 2.11-2.21 (m, 2H, C18-H), 0.91 (m, 3H, C19-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.7, 166.6, 166.5, 157.1, 152.1, 148.1, 145.8, 144.4, 135.1, 132.1, 131.3, 129.5, 129.4, 129.1, 129.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 127.2, 126.4, 140.2, 121.0, 96.4, 67.2, 58.9, 56.1, 50.1, 37.5, 35.6, 32.0, 21.4, 7.5; HRMS C39H36N4O8S 계산치: 743.2146 [M+Na]+, 실측치: 743.2158 [M+Na]+.
세포주 및 세포독성 분석.
이 원고에서 사용된 인간 종양 세포주는 A-549 (폐 암종), MDA-MB-231 (삼중음성 유방암), DU-145 (호르몬-비감수성 전립선암), KB (비인두의 표피암으로부터 최초로 분리됨), KBvin (빈크리스틴-내성 KB 서브라인), 및 HCT116 (결장직장 선암)이었다. 이들 세포주는 와이.-씨.첸(Y.-C. Cheng) 교수 (예일 대학교)의 관대한 기증품인 KBvin을 제외하고는, 라인버거 종합 암센터(Lineberger Comprehensive Cancer Center)(UNC-CH) 또는 ATCC (버지니아, 매너서스)로부터 입수하였다. 모든 세포주는 공기중 5% CO2 함유 가습 분위기에서 10% 열-비활성화 소 태아 혈청(HyClone), 100 ㎍/mL 스트렙토마이신, 100 IU/mL 페니실린, 및 0.25 ㎍/mL 암포테리신 B (Cellgro)로 보충된, 2 mM L-글루타민 및 25 mM HEPES (HyClone) 함유 RPMI-1640 배지 중에서 유지하고 분석하였다. 화합물 스톡 솔루션은 DMSO 중 10 mM로 제조하고 세포 성장에 대한 영향을 미치지 않는 농도인 최종 DMSO 농도 ≤0.01% (v/v)로 배양 배지로 희석하였다. 4-6 x103 세포/웰을 37℃에서 96-웰 플레이트 중에 다양한 농도의 시험 화합물로 72 시간 동안 배양하였다. 화합물의 항증식성 활성은 NCI30에서 개발되고 검증된 절차에 따라 술포로다민B 분석으로 결정하고, IC50 (μM)값으로 표현하며, 이 값은, 72시간의 연속 처리 후 비히클 대조군에 비하여 세포수를 50%로 감소시킨 것이다. 각각의 분석은 두개의 샘플로 3번 수행하였다.
형태학적 관찰. 배양 세포의 형태학적 변화는 위상차 현미경으로 관찰하였으며, 디지탈 카메라(일본 니콘)로 촬영하였다.
아폽토시스 평가. 아폽토시스는 아넥신 V-FITC/프로피듐 아이오다이드 이중 염색 키트(BD Biosciences)로 검출하였다. A-549 세포는 24 시간 또는 48 시간 동안 9a 로 처리하였다. 세포는 트립신 처리법으로 회수하고 빙냉 PBS로 세척하였다. 세포를 어두운데서 실온에서 15분 동안 아넥신 V-FITC 및 프로피듐 아이오다이드로 표지하였다. 표지된 세포를 FACSCalibur 유세포 분석기(Becton Dickinson)로 분석하였다.
세포 주기 분석. A-549 세포는 빙냉 70% EtOH로 고정시킨 다음 프로피듐 아이오다이드 염색을 하였다. 샘플을 세포주기 결정을 위해 유세포 분석기로 분석하였다. 세포 주기의 각 기(phase)에 있는 집단은 배수성(ploidy)에 기초하여 계산하고 (서브-G1기로서 < 2N; G1기로서 2N; S기로서 2N 내지 4N; G2/M기로서 4N), 스튜던트 t-검정으로 평가하였다 (P < 0.01).
웨스턴 블롯 분석. 세포는 프로테이나제 억제제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 PBS 중에서 회수하여 초음파 처리하였다. 전체 세포 용해액을 SDS-PAGE로 분리하고 Immobilon P 막(EMD Millipore)으로 옮겼다. 막을 1차 항체로 배양한 다음 호오스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP)-접합된 이차 항체 (EMD Millipore)로 표지하였다. 화학발광(Chemilluminence) 기질 키트(EMD Millipore)를 막 결합 HRP의 검출을 위해 사용하고, 발광 영상 분석기 LAS4000 (일본 후지 포토 필름사)로 가시화하였다.
항체. 카스파제-3, 카스파제-8, 카스파제-9, PARP, 포스포-ATM (Ser1981), ATM, 포스포-ATR (Ser428), 포스포-Chk1 (Ser345), 포스포-Chk2 (Thr68), Chk2, 포스포-H2AX (Ser139), 및 포스포-p53 (Ser15)에 대한 항체는 셀 시그날링 테크노놀지(Cell Signaling Technology)로부터 구입하였다. ATM, ATR, Chk1, 및 PUMA에 대한 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)로부터 입수하였다. Topo I, Topo IIα, Topo IIβ, p53, FADD, BAX, Bcl-xL, 및 Bcl-2에 대한 항체들은 비디 바이오사이언스(BD Biosciences)로부터 입수하였다. β-액틴에 대한 항체는 이엠디 밀리포어(EMD Millipore)로부터 구입하였다.
무세포 시스템에서 토포이소머라아제 I 활성 분석. 1 유닛의 재조합 인간 토포이소머라아제 I 효소 (TopoGEN)를 최종 용적 20 μL 반응 완충액 (10 mM 트리스-HCl, pH 7.9, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.1 mM 스페르미딘, 5% 글리세롤) 중 비히클, 9a, 1, 3, 또는 SN-38과 함께 37℃에서 20분 동안 미리 배양한 다음, 250 ng의 초나선 플라스미드 DNA와 함께 20분 동안 배양하였다. 초나선, 이완 또는 절개된 DNA를 1 x TAE (트리스-아세테이트-EDTA)완충액 중의 1% 아가로오스 겔로 분리하였다. 에티듐 브로마이드 염색된 아가로오스 겔을 Gel Doc XR (Bio-Rad)를 사용하여 촬영하였다.
토포이소머라아제 I 활성 분석. Topo I 활성 시험은 제조업자의 지시에 따라 분석 키트(TopoGEN)를 사용하여 수행하였다. 9a-처리된 A-549 세포로부터의 핵 추출물을 37℃에서 초나선형 DNA (Topo I에 대해) 또는 연쇄형(catenated) kDNA (Topo II에 대해)와 함께 30분 동안 배양하였다. 반응 혼합물은 1 x TAE 완충액 중의 1% 아가로오스 겔로 분리하였다. 겔은 에티듐 브로마이드로 염색하고 Gel Doc XR (Bio-Rad)을 사용하여 촬영하였다.
이종이식 모델 항종양 분석. 5 내지 6주령 암컷 nu/nu 마우스 (대만, 국립 실험실동물센터)는 옆구리에 2 x106 인간 결장직장 선암종 HCT116 세포로 피하로 접종되었다. 이식된 종양 용적이 200 ㎣의 평균 용적에 도달한 때, 마우스는 4개의 그룹으로 무작위로 분리하였다 (n = 8). 처리 계획은 표 2에 나타낸다. 비히클 대조군 및 화합물9a를 7일 동안 하루에 한번(QD) 정맥내 5 또는 10 mg/kg로 투여한 다음 마지막까지 하루에 한번 복강내 투여하였다. 실험 대조군으로서, 100 mg/kg의 화합물 3은 마지막까지 일주일에 한번(QWK) 정맥내 투여하였다. 이식편의 길이(L) 및 폭 (W)은 마지막까지 3 내지 4일마다 측정하였으며, 또한 종양 용적은 LW 2 / 2로서 계산하였다. 결과는 스튜던트 t-검정에 의해 통계적으로 계산하였다. 이 연구는 국립 타이완 대학교(대만, 타이페이)의 동물실험관련 위원회 (Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)에 의해 승인되었으며 또한 기관 가이드라인에 따라 수행하였다.
생체내 독성의 병리학적 평가. 60 마리의 8-주령 수컷 BALB/c 마우스 (대만, 타이페이, 국립실험실 동물센터)를 사용하여 단일용량 독성을 평가하였다. 마우스는 6개의 그룹(n = 10)으로 무작위로 분리되어 제0일에 0 (비히클), 30, 100, 200 또는 300 mg/kg로 9a의 단일 복강내 주입을 받았다. 하나의 그룹은 정상 대조군으로서 미처리하였다. 체중은 15일 동안 3일마다 측정하였다. 실험기간의 마지막에, 모든 동물은 CO2로 안락사시키고 간, 폐, 신장 및 비장으로부터 조직을 칭량하였다(데이터 도시안함). 조직은 10% 포르말린으로 고정하고 파라핀 포매하였다. 두께 3-5㎛의 박편(section)을 병리조직학적 검사를 위해 준비하였다. 헤마토실린 및 에오신 (H&E) 염색된 파라핀 박편은 Shackelford et al.36에 기술된 가이드라인에 따라 병리조직학적으로 평가하고 증후성 병변을 등급화하였다. 병변의 정도는 다음과 같이 중증도에 따라 1 내지 5개로 등급화하였다: [현저하지 않음, 1 = 최소 (< 1%), 2 = 약간 (1-25%), 3 = 중간 (26-50%), 4 = 중 정도 중증(modelately severe) (51-75%), 5 = 중증/높음 (76-100%)]. 통계적으로 유의한 결과(P < 0.05)를 나타냈다. 이 연구는 중국의과대학 (대만 타이중)의 기관 동물실험 관련 위원회(IACUC)에 의해 승인되고 기관 가이드라인에 따라 수행하였다.
약어
ATM, 돌연변이된 모세혈관확장성 실조증(ataxia telangiectasia mutated);
ATR, 모세혈관 확장성 실조증 및 Rad3-관련(ataxia telangiectasia and Rad3-related);
Chk, 체크포인트 키나제(checkpoint kinase);
CPT, 캠토테신(camptothecin);
DIPC, N,N '-디이소프로필 카르보디이미드(N,N '-diisopropyl carbodiimide);
DMAP, 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine);
FADD, 사멸 도메인을 가진 Fas-관련 단백질(Fas-associated protein with death domain);
PUMA, p53 아폽토시스의 상향조절된 조절인자(p53 upregulated modulator of apoptosis);
TFA, 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid);
Topo, 토포이소머라제(topoisomerase)
실시형태 II
화합물 10a-10t는 실시형태 I에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하고 확인하였으며, 이는 표 3에 나타낸다.
트리에틸아민 (1.2mmol)을 CH2Cl2 (35mL)중 다양한 TFA 염 8 (0.5mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 10분 동안 교반하였다. N2 분위기하에, 알킨(0.5 mmol), 설포닐아지드 (0.6 mmol), 및 CuI (0.05 mmol)를 실온에서 이 반응혼합물에 첨가하였다. TLC로 모니터링함에 따라, 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물은 CH2Cl2 (4 mL) 및 수성 NH4Cl 용액(6 mL)를 첨가하여 희석하였다. 혼합물은 추가로 30분 동안 교반되고 2개 층이 분리되었다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 MgSO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크루드 잔사를 적절한 용출 용매 시스템에 의한 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
표 3.
4개의 인간 종양세포주에 대한 화합물 10a-t의 시험관내 세포독성은 표 4에 나타낸다.
표 4. 4개의 인간 종양세포주a에 대한 화합물 10a-t의 시험관내 세포독성
aA549 (폐 암종), MDA-MB-231 (삼중 음성 유방암), KB (비인두의 표피암으로부터 최초로 분리됨), KBvin (빈크리스틴 내성 KB 서브라인). b각 분석은 두개의 샘플로 3번 수행하고, 평균 IC50(μM)값을 표준편차(SD)로 표현하였다.
화합물 10a. 수율 70%; 등황색(yellow orange) 고체; 융점 133-134℃; IR (KBr)ν (cm-1): 3432, 2978, 2939, 1753, 1664, 1618, 1560, 1449, 1402, 1385 (NO.), 1273, 1147, 1094, 881, 761, 669, 616, 556; C41H46N5O9S 분석 계산치: C, 62.74; H, 5.91; N, 8.92. 실측치: C, 62.70; H, 6.01; N, 8.87; EPR: g0=2.0064, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 785.3 [M+H]+.
화합물10b. 수율 67%; 등황색 고체; 융점 118-121℃; IR (KBr) ν(cm-1): 3433, 2977, 2938, 1752, 1664, 1618, 1545, 1458, 1403, 1384 (NO.), 1273, 1145, 1090, 881, 787, 724, 616, 555; C42H48N5O9S 분석 계산치: C, 63.14; H, 6.06; N, 8.77. 실측치: C, 63.10; H, 6.01; N, 8.90; EPR: g0=2.0060, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 800.2 [M+2H]+.
화합물 10c. 수율 71%; 등황색 고체; 융점 128-130℃; IR (KBr) ν(cm-1): 3448, 2975, 2930, 2873, 1751, 1666, 1618, 1561, 1546, 1439, 1402, 1385 (NO.), 1272, 1145, 1091, 881, 670, 616, 555; C44H52N5O9S 분석 계산치: C, 63.90; H, 6.34; N, 8.47. 실측치: C, 64.03; H, 6.31; N, 8.56; EPR: g0=2.0061, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 828.3 [M+2H]+.
화합물 10d. 수율 70%; 등황색 고체; 융점 125-127℃; IR (KBr)ν(cm-1): 3448, 2974, 2929, 1752, 1655, 1618, 1560, 1508, 1402, 1385 (NO.), 1272, 1122, 881, 788, 670, 617, 474; C35H42N5O9S 분석 계산치; C, 59.31; H, 5.97; N, 9.88. 실측치: C, 59.43; H, 6.01; N, 8.79; EPR: g0=2.0066, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 731.3 [M+Na]+.
화합물 10e. 수율 64%; 등황색 고체; 융점 124-126℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3431, 2974, 2929, 1753, 1655, 1618, 1561, 1508, 1439, 1403, 1384 (NO.), 1270, 1233, 1118, 881, 787, 758, 616, 475; C36H44N5O9S 분석 계산치: C, 59.82; H, 6.14; N, 9.69. 실측치: C, 59.73; H, 6.08; N, 9.58; EPR: g0=2.0064, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 745.4 [M+Na]+.
화합물 10f. 수율 66%; 등황색 고체; 융점 123-125℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3423, 2973, 2926, 2870, 1758, 1663, 1618, 1561, 1458, 1404, 1384 (NO.), 1267, 1234, 1181, 1119, 881, 788, 763, 724, 669, 616; C38H48N5O9S 분석 계산치: C, 60.78; H, 6.44; N, 9.33. 실측치: C, 60.89; H, 6.38; N,9.50; EPR: g0=2.0060, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESIm/z: 773.4 [M+Na]+.
화합물 10g. 수율 68%; 등황색 고체; 융점 142-144℃; IR (KBr) ν(cm-1): 3423, 2975, 2931, 1753, 1664, 1618, 1560, 1499, 1458, 1403, 1384 (NO.), 1257, 1146, 1094, 881, 854, 805, 762, 724, 696, 614, 555; C41H46N5O10S 분석 계산치: C, 61.49; H, 5.79; N, 8.74. 실측치: C, 61.54; H, 5.86; N, 8.67; EPR: g0=2.0062, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 823.2 [M+Na]+.
화합물 10h. 수율 73%; 등황색 고체; 융점 144-146℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3423, 2975, 2934, 1753, 1666, 1618, 1561, 1508, 1458, 1402, 1385 (NO.), 1272, 1234, 1149, 1095, 881, 762, 726, 618, 483; C40H43ClN5O9S 분석 계산치: C, 59.66; H, 5.38; N, 8.70. 실측치: C, 59.70; H, 5.45; N, 8.57; EPR: g0=2.0064, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 806.3 [M+2H]+.
화합물 10i. 수율 64%; 등황색 고체; 융점 105-107℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3422, 2975, 2930, 2871, 1753, 1663, 1593, 1560, 1496, 1458, 1403, 1383 (NO?), 1272, 1236, 1147, 1091, 1050, 880, 839, 764, 669, 616, 555; C40H43FN5O9S 분석 계산치: C, 60.90; H, 5.49; N, 8.88. 실측치: C, 61.01; H, 5.55; N, 8.49; EPR: g0=2.0066, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 790.3 [M+2H]+.
화합물 10j. 수율 68%; 등황색 고체; 융점 135-137 ℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3393, 2973, 2901, 1757, 1663, 1606, 1560, 1529, 1450, 1404, 1384 (NO?), 1351, 1223, 1150, 1081, 1050, 880, 747, 617, 464; C40H43N6O11S 분석 계산치: C, 58.89; H, 5.31; N, 10.30. 실측치: C, 58.94; H, 5.45; N, 10.25; EPR: g0=2.0060, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 817.4 [M+2H]+.
화합물10k. 수율 62%; 등황색 고체; 융점 120-122℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3385, 2973, 2900, 1750, 1663, 1618, 1549, 1452, 1404, 1384 (NO.), 1272, 1234, 1146, 1087, 1050, 880, 814, 763, 689, 618, 556; C45H54N5O9S 분석 계산치: C, 64.27; H, 6.47; N, 8.33. 실측치: C, 64.38; H, 6.56; N, 8.21; EPR: g0=2.0062, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 842.4 [M+2H]+.
화합물 10l. 수율 70%; 등황색 고체; 융점 122-124℃;IR (KBr) ν (cm-1): 3401, 2973, 2935, 2873, 1751, 1664, 1604, 1545, 1458, 1403, 1384 (NO.), 1273, 1147, 1091, 1051, 881, 815, 669, 617, 556; C45H54N5O9S 분석 계산치: C, 64.27; H, 6.47; N, 8.33. 실측치: C, 64.38; H, 6.56; N,8.21;EPR: g0=2.0064, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 842.4 [M+2H]+.
화합물 10m. 수율 68%; 등황색 고체; 융점 112-114℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3402, 2974, 2901, 1751, 1655, 1618, 1560, 1544, 1450, 1405, 1384 (NO.), 1250, 1079, 1066, 1050, 881, 701, 617; C48H52N5O9S 분석 계산치: C, 65.89; H, 5.99; N, 8.00. 실측치: C, 65.98; H, 6.12; N, 8.06; EPR: g0=2.0066, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 876.4 [M+2H]+.
화합물 10n. 수율 59%; 등황색 고체; 융점 141-143℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3411, 2974, 2932, 1754, 1662, 1604, 1560, 1458, 1403, 1384 (NO.), 1272, 1236, 1127, 1082, 1050, 880, 787, 724, 688, 619, 555, 480; C44H46N5O9S 분석 계산치: C, 64.37; H, 5.65; N, 8.53. 실측치: C, 64.30; H, 5.54; N, 8.46; EPR: g0=2.0062, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 822.4 [M+2H]+.
화합물 10o. 수율 67%; 등황색 고체; 융점 136-138℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3423, 2975, 2938, 1753, 1663, 1617, 1560, 1458, 1404, 1384 (NO.), 1292, 1234, 1143, 1093, 1015, 881, 762, 724, 669, 618, 592; C38H42N5O9S2 분석 계산치; C, 58.75; H, 5.45; N, 9.01. 실측치: C, 58.65; H, 5.38; N, 9.21; EPR: g0=2.0066, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z:878.3 [M+2H]+.
화합물 10p. 수율 75%; 등황색 고체; 융점 105-107℃; IR (KBr)ν(cm-1): 3423, 2974, 2928, 1756, 1663, 1601, 1560, 1457, 1403, 1384 (NO.), 1273, 1236, 1177, 1147, 1094, 1050, 920, 881, 818, 763, 695, 615, 556, 480; C42H48N5O9S 분석 계산치; C, 63.14; H, 6.06; N, 8.77. 실측치: C, 63.04; H, 6.19; N, 8.92; EPR: g0=2.0060, An=14.62Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 800.4 [M+2H]+.
화합물 10q. 수율 65%; 담황색 고체; 융점 121-123℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3415, 2973, 2931, 2871, 1757, 1663, 1603, 1561, 1442, 1402, 1384 (NO.), 1256, 1190, 1120, 1084, 1049, 977, 881, 787, 724, 613, 562, 475; C35H40N5O9S 분석 계산치: C, 59.48; H, 5.70; N, 9.91. 실측치: C, 59.56; H, 5.63; N, 10.02; EPR: g0=2.0058, An=14.76Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 729.3 [M+Na]+;
화합물 10r. 수율 61%; 담황색 고체; 융점 110-112℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3422, 2974, 2929, 1752, 1655, 1603, 1560, 1458, 1439, 1384 (NO.), 1273, 1147, 1093, 1050, 881, 724, 695, 616, 556; C41H44N5O9S 분석 계산치: C, 62.90; H, 5.66; N, 8.95. 실측치: C, 63.00; H, 5.53; N, 9.01; EPR: g0=2.0055, An=14.76Gs(1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 805.4 [M+Na]+.
화합물 10s. 수율 70%; 담황색 고체; 융점 120-122℃; IR (KBr) ν (cm-1): 3415, 2974, 2929, 1756, 1664, 1598, 1560, 1499, 1458, 1403, 1384 (NO.), 1258, 1146, 1094, 1051, 881, 836, 805, 725, 697, 614, 567; C41H44N5O10S 분석 계산치: C, 61.64; H, 5.55; N, 8.77. 실측치: C, 61.81; H, 5.42; N, 8.85; EPR: g0=2.0058, An=14.76Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 800.3 [M+2H]+.
화합물 10t. 수율 69%; 담황색 고체; 융점 103-105℃; IR (KBr) ν(cm-1): 3423, 2974, 2927, 1753, 1663, 1592, 1560, 1495, 1458, 1403, 1384 (NO.), 1279, 1234, 1186, 1148, 1091, 880, 839, 763, 724, 699, 613, 554, 481; C40H41FN5O9S 분석 계산치: C, 61.06; H, 5.25; N, 8.90. 실측치: C, 61.21; H, 5.15; N, 9.02; EPR: g0=2.0055, An=14.76Gs (1 x 10-4M, DMF에서 트리플렛 피크); MS-ESI m/z: 809.4 [M+Na]+.
실시형태 III
더 많은 유도체를 실시형태 I에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하고 확인하였으며, 이는 표 5에 나타낸다.
4개의 인간 종양 세포주에 대한 표 5의 여러 화합물들의 시험관내 세포독성은 표 6에 나타낸다.
화화물Wcpt-37
화합물 Wcpt-37. 수율 50%; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.88-9.00 (m, 1H, NH), 8.00 (d, 1H, J=10.0Hz, C12-H), 7.54 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H), 7.40 (m, 2H, C11-H, C9-H), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz, Ph-H), 7.03 (d, 2H, J =7.6 Hz, Ph-H), 7.00 (s, 1H, C14-H), 6.77 (d, 1H, J= 8.4Hz, Ph-H), 5.76 (s, 1H, C10-OH), 5.50 (s, 2H, C17-H), 5.29 (s, 2H, C5-H), 4.35 (dd, 1H, J=5.6, 18.0Hz, C23-H), 4.24 (dd, 1H, J=5.6, 17.2Hz, C23-H), 4.01 (s, 2H, C30-H), 3.66 (s, 3H, p-CH3OPh), 3.11 (m, 2H, C7-CH 2 CH3), 2.21 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.09-2.10 (m, 2H, C18-H), 1.29 (d, 3H, J=7.2Hz, C7-CH2 CH 3 ), 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz, C19-H); MS-ESI m/z: 751.5 [M+H]+.
화합물 Wcpt-39
화합물 Wcpt-39. 수율 51%; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.93 (s, 1H, NH), 8.14 (d, 1H, J=9.2Hz, C12-H), 7.98 (s, 1H, C9-H), 7.65 (d, 1H, J=9.2Hz, C11-H), 7.51 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz, Ph-H), 7.07 (s, 1H, C14-H), 6.98 (d, 2H, J=8.4Hz, Ph-H), 6.76 (d, 2H, J=8.4Hz, Ph-H), 5.52 (s, 2H, C17-H), 5.34 (s, 2H, C5-H), 4.19-4.39 (m, 4H, C7-CH 2 , C23-H), 4.00 (s, 2H, C30-H), 3.65 (s, 3H, p-CH3OPh-H), 3.08-3.20 (m, 4H, C1'-H, C1"-H), 2.92 (t, 1H, J=12.4Hz, C3'-H), 2.74 (m, 6H, C7-CH 2 CH3, C4'-H, 4''-H), 2.40 (s, 3H, Ts-CH 3 ), 2.06-2.24 (m, 7H, C6'-H, C5'-H, C5''-H, C18-H), 2.05 (m, 4H, C4'-H, C4''-H), 1.71 (t, 3H, J=7.2Hz, C7-CH2 CH 3 ), 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz, C19-H); MS-ESI m/z: 945.2 [M+H]+.
화합물 #9
화합물 #9 수율 42%; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.92 (t, 1H, J=5.6Hz, NH), 8.75 (s, 1H, C7-H), 7.95 (d, 1H, J=9.2Hz, C12-H), 7.50 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H), 7.44 (d, 1H, J=9.2Hz, C11-H), 7.18 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H), 6.97-7.03 (m, 3H, C14-H, Ph-H), 6.77 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ph-H), 5.50 (s, 2H, C17-H), 5.23 (s, 2H, C5-H), 4.20-4.39 (m, 2H, C23), 4.04 (s, 2H, C30-H), 4.00 (s, 2H, 9-CH 2 -), 3.68 (s, 3H, -PhOCH 3 ), 2.67-2.90 (m, 8H, 피페라진-H), 2.37 (s, 3H, 피페라진-CH3), 2.20 (s, 3H, Ts-CH3), 2.10-2.13 (m, 2H, C18-H), 0.84 (m, 3H, C19-H); MS-ESI m/z: 835.3 [M+H]+.
화합물 #10
화합물 #10. 수율 64%; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ8.91 (t, 1H, J=5.6Hz, NH), 8.69 (s, 1H, C7-H), 8.10-8.15 (m, 2H, C9-H, C12-H), 7.83-7.84 (m, 1H, C11-H), 7.71 (t, 1H, J=7.6Hz, C10-H), 7.49 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H), 7.17 (d, 2H, J= 8.4 Hz, Ph-H), 7.10 (s, 1H, C14-H), 7.00-7.03 (m, 2H, Ph-H), 6.76 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ph-H), 5.41-5.76 (m, 3H, C17-H, C5-H), 4.21-4.39 (m, 2H, C23), 4.00 (s, 2H, C30-H), 3.67 (s, 3H, -PhOCH 3 ), 2.20 (s, 3H, Ts-CH3), 2.11-2.13 (m, 2H, C18-H), 1.83-1.87 (m, 3H, 5-CH 3 ), 0.85 (m, 3H, C19-H); MS-ESI m/z: 743.2 [M+Na]+.
화합물 #11
화합물 #11. 수율 62%; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.10 (s, 0.5H, NH), 8.90 (s, 0.5H, NH), 8.69 (s, 1H, C7-H), 8.12-8.14 (m, 2H, C9-H, C12-H), 7.85 (t, 1H, J=7.6Hz, C11-H), 7.71 (t, 1H, J=7.2Hz, C10-H), 7.48-7.52 (m, 2H, Ph-H), 7.17-7.31 (m, 2H, Ph-H), 7.12 (s, 1H, C14-H), 7.02-7.06 (m, 3H, Ph-H), 6.76 (d, 1H, J=8.4 Hz, Ph-H), 5.52 (s, 2H, C17-H), 5.29 (s, 2H, C5-H), 4.21-4.39 (m, 2H, C23), 4.00 (s, 2H, C30-H), 2.20 (s, 3H, Ts-CH3), 2.11-2.13 (m, 2H, C18-H), 0.85 (m, 3H, C19-H); MS-ESI m/z: 695.2 [M+H]+.
화합물 #13
화합물 #13. 수율 56%; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.88 (t, 1H, J=5.8Hz, NH), 8.28 (d, 1H, J=8.2Hz, C9-H), 8.13 (d, 1H, J=7.8Hz, C12-H), 7.83 (t, 1H, J=7.2Hz, C11-H), 7.71 (t, 1H, J=7.2Hz, C10-H), 7.52 (d, 2H,J= 8.2Hz, Ph-H), 7.18 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H), 7.08 (s, 1H, C14-H), 7.01 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H), 6.76 (d, 1H, J=8.8Hz, Ph-H), 5.51 (s, 2H, C17-H), 5.32 (s, 2H, C5-H), 4.35 (dd, 1H, J=6.0, 18.0Hz, C23-H), 4.28 (dd, 1H, J=6.0, 18.0Hz, C23-H), 4.00 (s, 2H, C30-H), 3.64 (s, 3H, p-CH 3 OPh), 3.22 (q, 2H, J=7.4Hz, C7-CH 2 CH3), 2.19 (s, 3H, Ts-CH 3), 2.10-2.12 (m, 2H, C18-H), 1.30 (d, 3H, J=7.6Hz, C7-CH2 CH 3 ), 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz, C19-H); MS-ESI m/z: 735.8 [M+H]+.
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Claims (15)
- 하기 화학식을 갖는 화합물:
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 또는 페닐 C1-C3 알킬이고;
R2는 하이드록실 C1-C6 알킬, (CH3)kH3-kSi, 페닐, C1-C3 알킬 페닐, C1-C3 알콕실 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, (CH2)j-O-(CH2)i-R11이고, 여기서 k는 0, 1, 2 또는 3이고; j는 1-5이고; i는 0-5이고; 또한 R11은, 또는
이고, 여기서 R8, R10, R12, 및 R13는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 H, NO2,,
,
또는
이고,
여기서 R8 및 R10은 상기 정의한 바와 같으며,
R4는 H 또는 NO2이고,
R5는 H, C1-C6 알킬,,
,
또는
이고;
R6은 H, OH, 또는이고,
R7은 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이고; 또한
R9는 H, C1-C6 알킬, 페닐, C1-C3 알킬 페닐, C1-C3 알콕실 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 피리딜, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴,
,
또는
이고, R8 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 0 내지 3이고;
m은 1 내지 5이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O이고;
Z는 O이고; 또한
W는 O이다. - 제1항에 있어서,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 모두 H이고, n은 0이고, m은 1이고, 또한 X는 O인 화합물. - 제2항에 있어서,
R9는 C1-C6 알킬, C1-C3 알킬 페닐, C1-C3 알콕실 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 또는인 화합물.
- 제3항에 있어서,
R2는 하이드록실 C1-C6 알킬, 페닐, C1-C3 알콕실 페닐, 또는 (CH2)j-O-(CH2)i-R11이고, 여기서 j는 1이고; i은 0 또는 1이고; 또한 R11은또는
이고, 여기서 R8, R10, R12, 및 R13은 모두 메틸인 화합물.
- 제4항에 있어서,
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 페닐메틸인 화합물. - 제5항에 있어서,
R2는 p-메톡시페닐인 화합물. - 제5항에 있어서,
R2는 (CH2)j-O-(CH2)i-R11이고, 여기서 j는 1이고; i는 0 또는 1이고; 또한 R11은또는
이고, 여기서 R8, R10, R12, 및 R13은 모두 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서,
R2는 p-메톡시페닐 또는 p-플루오로페닐이고, R1 및 R4는 둘다 H이고, R9는 p-메틸페닐이고, n은 0이고, m은 1이고, 또한 X는 O인 화합물. - 제8항에 있어서,
R5는 CH3CH2이고, R6은 H 또는 OH이고, R7은 H이고, R2는 p-메톡시페닐이고, 또한 R3은 H인 화합물. - 제8항에 있어서,
R5은 CH3CH2이고, R6는 H이고, R7은 H이고, R2은 p-메톡시페닐이고, 또한 R3는인 화합물.
- 제8항에 있어서,
R5 및 R7는 둘 다 H이고, R6는 OH이고, R2는 p-메톡시페닐이고, 또한 R3은이고, 여기서 R8은 메틸인 화합물.
- 제8항에 있어서,
R3, R5 및 R6는 모두 H이고, R7는 메틸이고, R2는 p-메톡시페닐인 화합물. - 제8항에 있어서,
R3, R5, R6 및 R7는 모두 H이고, R2는 p-플루오로페닐인 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 암이 대장암, 비인두암, 폐암, 유방암, 전립선암 또는 난소암인 조성물.
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