KR101268704B1 - 융합 피롤로카르바졸 및 그의 제조 방법 - Google Patents

융합 피롤로카르바졸 및 그의 제조 방법 Download PDF

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단두 알. 레디
밍 타오
테오도르 엘. 운더리너
앨리슨 엘. 줄리
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세파론, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로, 선별된 융합 피롤로카르바졸, 및 이를 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 융합 피롤로카르바졸의 제조를 위한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

융합 피롤로카르바졸 및 그의 제조 방법 {FUSED PYRROLOCARBAZOLES AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2003년 12월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/532,252호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 이 거명을 통해 모든 논점에 대한 전체 내용이 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 융합된 피롤로카르바졸에 관한 것으로, 이를 함유하는 제약 조성물, 진단 키트, 분석 표준 또는 시약, 및 이를 치료제로서 사용하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 신규 화합물을 제조하기 위한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
본 개시 내용 전반에 인용된 간행물은 그 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된다.
생물학적 활성이 있으며 일반적으로 당업계에 "융합된 피롤로카르바졸"로 공지된 다양한 합성 유기 소분자가 제조된 바 있다 (미국 특허 제5,475,110호; 동 제5,591,855호; 동 제5,594,009호; 동 제5,616,724호; 및 동 제6,630,500호 참조). 또한, 미국 특허 제5,705,511호에는 다양한 기능적 약리 활성을 지닌 융합된 피롤로카르바졸 화합물이 개시되어 있다. 융합된 피롤로카르바졸은 뉴런 계통의 세포의 기능 및(또는) 생존율 증진 (단독으로, 또는 신경영양성 인자(들) 및(또는) 인돌로카르바졸과 함께); 영양성 인자-유도 활성의 증진; 단백질 키나아제 C ("PKC") 활성의 억제; trk 티로신 키나아제 활성의 억제; 전립선암 세포주의 증식 억제; 염증 과정에 관여하는 세포성 경로의 억제; 및 사멸 위험성이 있는 뉴런 세포의 생존율 증진을 비롯하여 다양한 방식으로 사용됨이 개시된 바 있다. 그러나, 유익한 특성을 지닌 신규 피롤로카르바졸 유도체에 대한 필요성이 남아 있는 실정이다. 본 발명은 이러한 목적 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
<발명의 개요>
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 융합된 피롤로카르바졸 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 제약상 허용되는 염 형태에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112012034519010-pat00001
(식 중의 구성 요소는 하기에 정의됨).
본 발명의 융합된 피롤로카르바졸은 다양한 방식으로 사용될 수 있으며, 여기에는 맥관형성 (angiogenesis)의 억제를 위한 사용; 항-종양제로서의 사용; 뉴런 계통의 세포의 기능 및(또는) 생존율 증진을 위한 사용 (단독으로, 또는 신경영양성 인자 및(또는) 인돌로카르바졸과 함께); 영양성 인자-유도 활성의 증진을 위한 사용; trk 티로신 키나아제 ("trk"), 혈관 내피 성장 인자 수용체 ("VEGFR") 키나아제 (바람직하게는, VEGFR1 및 VEGFR2), 혼합 계통 키나아제 ("MLK"), 2중 류신 지퍼 포함 키나아제 ("DLK"), 혈소판 유래의 성장 인자 수용체 키나아제 ("PDGFR"), 단백질 키나아제 C ("PKC"), Tie-2, 또는 CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6과 같은 키나아제 활성의 억제를 위한 사용; NGF-자극 trk 인산화의 억제를 위한 사용; 전립선암 세포주의 증식 억제를 위한 사용; 염증 과정에 관여하는 세포성 경로의 억제를 위한 사용; 및 사멸 위험성이 있는 뉴런 세포의 생존율 증진을 위한 사용이 포함된다. 또한, 융합된 피롤로카르바졸은 c-met, c-kit, 및 인접한 막 도메인 (juxtamembrane domain)의 내부에 직렬 복제물 (tandem duplication)을 함유하는 돌연변이화된 Flt-3의 억제에 유용할 수 있다. 이와 같은 다양한 활성으로 인해, 개시된 화합물은 연구 및 치료 환경을 비롯한 각종 상황에서 유용하다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 맥관형성 및 맥관형성 장애, 예컨대 고형 종양의 암, 자궁내막증, 망막병증, 당뇨성 망막병증, 건선, 혈관모세포종, 안과 장애 또는 황반 변성의 치료 또는 예방에 유용하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신생물 (neoplasia), 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 아테롬성 동맥경화증 또는 재협착의 치료 또는 예방에 유용하다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환 및 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환, 뇌졸중, 허혈, 헌팅톤 질환 (Huntington's disease), AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 화학요법에 의해 유발된 말초 신경병증, AIDS 관련 말초 신경병증, 또는 뇌 또는 척수 손상의 치료 또는 예방에 유용하다. 부가적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전립선 장애, 예컨대 전립선암 또는 양성 전립선 비대증의 치료 또는 예방에 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병 등을 비롯한 다발성 골수종 및 백혈병의 치료 또는 예방에 유용하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
이와 같이, 본 발명은 제1 실시양태에서 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112012034519010-pat00002
상기 식에서,
고리 A는 이것이 부착된 탄소 원자와 함께,
(a) 1개 내지 3개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체될 수 있는 페닐렌 고리; 및
(b) 1개 내지 2개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체될 수 있는 5-원 방향족 고리
로부터 선택되고;
A1 및 A2는 H, H; 및 A1 및 A2가 함께 =O로부터 선택된 잔기를 형성하게 하는 기로부터 독립적으로 선택되고;
B1 및 B2는 H, H; 및 B1 및 B2가 함께 =O로부터 선택된 잔기를 형성하게 하는 기로부터 독립적으로 선택되고, 단 A1 및 A2의 쌍, 또는 B1 및 B2의 쌍 중 하나 이상이 =O를 형성해야 하며;
R1은 H 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬이고, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R2는 H, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R2a는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, OR2b, NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d 및 O(CH2)pNR2cR2d로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R2b는 H 및 임의로 치환될 수 있는 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R2c 및 R2d는 각각 H 및 임의로 치환될 수 있는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 OR14; C(=O)R22; CH=NR26; NR11C(=O)R20; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20; OC(=O)NR11R20; O-(알킬렌)-R24; Z1-(알킬렌)-R23 (여기서 Z1은 CO2, O2C, C(=O), NR11, NR11C(=O) 및 NR11C(=O)O로부터 선택됨); 및 (알킬렌)-Z2-(알킬렌)-R23 (여기서 Z2는 O, S(O)y, C(=O)NR11, NR11C(=O), NR11C(=O)NR11, OC(=O)NR11, NR11C(=O)O로부터 선택됨)으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬렌기는 1개 내지 3개의 R10기로 임의로 치환될 수 있고;
나머지 R3, R4, R5 또는 R6 잔기는 H, R10, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐 및 임의로 치환될 수 있는 알키닐로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
Q는 임의로 치환될 수 있는 C1 -2 알킬렌으로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R10은 알킬, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NR27AR27B, NO2, OR25, OCF3, =O, =NR25, =N-OR25, =N-N(R25)2, OC(=O)R25, OC(=O)NHR11, O-Si(R16)4, 0-테트라히드로피라닐, 에틸렌 옥시드, NR16C(=O)R25, NR16CO2R25, NR16C(=O)NR27AR27B, NHC(=NH)NH2, NR16S(O)2R25, S(O)yR25, CO2R25, C(=O)NR27AR27B, C(=O)R25, CH2OR25, (CH2)pOR25, CH=NNR27AR27B, CH=NOR25, CH=NR25, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR27AR27B, P(=O)(OR25)2, OR13 및 모노사카라이드 (여기서, 모노사카라이드의 히드록실기는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 H, 알킬, 알킬카르보닐옥시 또는 알콕시로 대체됨)로부터 선택되고;
R11은 H 및 임의로 치환될 수 있는 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R12는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R13은 카르복실기로부터 히드록실 잔기를 제거한 후의 아미노산 잔기이고;
R14는 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R15는 임의로 치환될 수 있는 알킬이며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R16은 H 또는 알킬이고;
R17은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R18은 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R19는 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R20은 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R21은 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R22는 임의로 치환될 수 있는 아릴 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R23은 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)pOR21, SR18, SOR17, SO2R18, CN, N(R20)2, CHOH(CH2)pN(R11)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR21, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR17, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17 및 C(=O)R18로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R24는 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, CN, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)pOR21, SR19, SOR17, SO2R18, N(R18)2, CHOH(CH2)pN(R11)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, NHOR21, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, C(=O)N(R18)2, C(=O)NR27AR27B, C(=O)NR11R28, C(=O)NR18OR18, C(=O)NR11N(R11)2, C(=O)NR11(알킬렌)NR27AR27B, CO2R18, OCOR17, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17, C(=O)NR11R18 및 C(=O)R18로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R25는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R26은 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
R27A 및 R27B는 H 및 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 임의의 치환기는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R28은 임의로 치환될 수 있는 아릴알킬이며, 여기서 상기 임의의 치환기는 1개 내지 3개의 R10기이고;
p는 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물은 PCT 공개 제WO98/07433호에 개시된 어떠한 화합물도 포함하지 않는다. 구체적으로, A1, A2가 =O이고; B1, B2가 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 B1, B2가 함께 =O를 형성하고; 고리 A가 페닐렌이고; Q가 CH-Ra이며; R2 또는 Ra 중 하나가 H이고, 다른 하나가 임의로 치환될 수 있는
Figure 112012034519010-pat00003
또는
Figure 112012034519010-pat00004
(여기서, W는 임의로 치환될 수 있는 C1 알킬 또는 NR27AR27B임)이면, R3, R4, R5 및 R6 중 어느 것도 OR14 또는 O-(알킬렌)-R24를 포함할 수 없다.
본 발명의 다른 측면은, 고리 A가 페닐렌이거나; 또는 1개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리, 바람직하게는 피라졸릴렌, 더욱 바람직하게는
Figure 112012034519010-pat00005
또는
Figure 112012034519010-pat00006
인, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 추가의 측면은 R1이 H 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬인 화합물을 포함한다. 다른 측면은 R2가 H, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐 또는 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 바람직하게는 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐, 또는 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이며, 더욱 바람직하게는 R2가 H 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬인 화합물을 포함한다. 부가적 측면은 A1A2가 H, H이고, B1B2가 함께 =O를 형성하는 화합물을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 Q가 임의로 치환될 수 있는 C1 -2 알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 Q가 CH2 또는 CH2CH2인 화합물을 포함한다. 추가의 측면은 R14가 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리미딘, 피라진 또는 트리아진이고, R22가 5-원 헤테로아릴기이고, R20이 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R23이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, R24가 헤테로아릴이며, R26이 헤테로시클로알킬인 화합물을 포함한다. 본 발명의 부가적 측면은 상기 언급된 바람직한 치환기들의 임의의 조합, 예를 들어 R1 및 R2기; R1 및 Q기; R1, R2 또는 Q기 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서는 화학식 II의 화합물이 포함된다.
[화학식 II]
Figure 112012034519010-pat00007
한 측면에서는, 고리 A가 페닐렌 또는 피라졸릴렌, 바람직하게는
Figure 112012034519010-pat00008
또는
Figure 112012034519010-pat00009
인 화학식 II의 화합물을 포함한다. 다른 측면은 R1이 H 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬인 화합물을 포함한다. 추가의 측면은 R2가 H, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐 또는 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 바람직하게는 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐 또는 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이며, 더욱 바람직하게는 R2가 H 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬인 화합물을 포함한다. 부가적 측면은 Q가 임의로 치환될 수 있는 C1 -2 알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 Q가 CH2 또는 CH2CH2인 화합물을 포함한다. 본 발명의 부가적 측면은 상기 언급된 바람직한 치환기들의 임의의 조합, 예를 들어 R1 및 R2기, R1 및 Q기, 또는 R1, R2 또는 Q기 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 II의 화합물을 포함한다..
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
[화학식 III]
Figure 112012034519010-pat00010
(식 중, 바람직한 고리 A는 페닐렌 또는 피라졸릴렌, 바람직하게는
Figure 112012034519010-pat00011
또는
Figure 112012034519010-pat00012
이고, R1은 H 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬임)
[화학식 IV]
Figure 112012034519010-pat00013
[화학식 V]
Figure 112012034519010-pat00014
[화학식 VI]
Figure 112012034519010-pat00015
본 발명의 특정 측면에서는 R2가 H, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐 또는 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 바람직하게는 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐 또는 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 더욱 바람직하게는 R2가 H 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬인 화학식 III 내지 VI의 화합물이 포함된다. 다른 측면은 Q가 임의로 치환될 수 있는 C1 -2 알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 Q가 CH2 또는 CH2CH2인 화합물을 포함한다. 본 발명의 부가적인 측면은 화학식 III 내지 VI의 각 화합물에 대해 상기 언급된 바람직한 치환기들의 임의의 조합을 포함한다.
하기 단락은 화학식 I 내지 VI의 화합물에 대한 하나 이상의 R3, R4, R5 및 R6, 및 지금까지 기술된 이들 각각의 바람직한 실시양태에 대한 본 발명의 부가적인 측면을 나타낸다.
1. OR14; 특히 R14가 임의로 치환될 수 있는 벤즈옥사졸, 임의로 치환될 수 있는 벤조티아졸, 임의로 치환될 수 있는 피리미딘, 임의로 치환될 수 있는 피라진 또는 임의로 치환될 수 있는 트리아진인 것.
2. C(=O)R22; 특히 R22가 임의로 치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴기인 것.
3. CH=NR26; 특히 R26이 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬인 것.
4. NR11C(=O)R20; 특히 R20이 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴인 것.
5. NR11C(=O)OR15.
6. OC(=O)R20; 특히 R20이 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬인 것.
7. OC(=O)NR11R20; 특히 R20이 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬인 것.
8. O-(알킬렌)-R24; 특히 R24가 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬인 것.
9. Z1-(알킬렌)-R23 (여기서, Z1은 CO2, O2C, C(=O), NR11, NR11C(=O) 및 NR11C(=O)O로부터 선택됨); 특히 Z1이 C(=O) 또는 NR11인 것.
10. (알킬렌)-Z2-(알킬렌)-R23 (여기서, Z2는 O, S(O)y, C(=O)NR11, NR11C(=O), NR11C(=O)NR11, OC(=O)NR11, NR11C(=O)O로부터 선택됨); 특히 Z2가 O, C(=O)NR11 또는 NR11C(=O)인 것.
상기 단락은 화학식 I 내지 VI의 화합물의 부가적인 바람직한 실시양태를 추가로 정의하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들어, R3, R4, R5 또는 R6에 대한 그러한 조합 중 하나는 OR14, C(=O)R22, NR11C(=O)R20, NR11C(=O)OR15, OC(=O)R20 또는 OC(=O)NR11R20을 포함할 수 있다.
그러한 조합 중 다른 것은 OR14, C(=O)R22 및 NR11C(=O)OR15를 포함한다.
제3의 그러한 조합은 OR14 (여기서, R14는 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리미딘, 피라진 또는 트리아진임), C(=O)R22 (여기서, R22는 5-원 헤테로아릴기임), NR11C(=O)R20 (여기서, R20은 헤테로아릴임), NR11C(=O)OR15, OC(=O)R20 (여기서, R20은 헤테로시클로알킬임) 또는 OC(=O)NR11R20 (여기서, R20은 시클로알킬임)을 포함하고, 여기서 각각의 상기 R14, R22 및 R20은 상기 제시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 하기 용어 및 표현은 지정된 의미를 갖는다.
본원에 기재 및 청구된 화학식에 있어서, 특정 화학식 또는 치환기에 1개가 넘는 기호가 나타나는 경우에, 각 경우에서의 그 의미는 서로 독립적인 것이다.
본원에 사용된 용어 "약"은 특정된 값의 ±10％ 범위의 값을 나타낸다. 예를 들어, "약 50 mg"이라는 어구는 50의 ±10％, 즉 45 내지 55 mg을 포함한다.
본원에 사용된, "x-y" 또는 "x 내지 y" 또는 "x에서 y"의 형태로 나타내는 소정 범위의 값은 정수 x와 y 및 이들 사이의 정수들을 포함한다. 예를 들어, "1-6" 또는 "1 내지 6" 또는 "1에서 6"이라는 어구는 정수 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 포함하는 것이다. 바람직한 실시양태는 당해 범위의 각각의 개별 정수 뿐만 아니라, 정수들의 하위 조합도 포함한다. 예를 들어, "1-6"에 대해 바람직한 정수로는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 등이 포함될 수 있다.
본원에 사용된 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리시에 파괴되지 않고 존재할 정도로 충분히 강하며, 바람직하게는 효능있는 치료제로 제제화될 수 있는 화합물을 나타낸다. 본 발명은 오직 안정한 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 헥실, 옥틸 등을 나타낸다. 알킬-함유기 (예컨대, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬아미노카르보닐기)의 알킬 잔기는 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 저급 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는, 상기 정의된 알킬기이다. "C1-C4 알킬"과 같은 명칭은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 2개 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄를 나타낸다. "C2-C8 알케닐"이라는 명칭은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼을 나타낸다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2,4-펜타디에닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 2개 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄를 나타낸다. "C2-C8 알키닐"이라는 명칭은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 3,5-헥사디이닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1개 내지 8개의 탄소 원자로 이루어지며 수소 원자 2개를 제거함으로써 형성되는 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 나타낸다. "C1-C4 알킬렌"과 같은 명칭은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 메틸렌 (-CH2-), 프로필리덴 (CH3CH2CH=), 1,2-에탄디일 (-CH2CH2-) 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "페닐렌"은 부가적인 수소 원자가 제거된 페닐기, 즉
Figure 112012034519010-pat00016
의 구조를 갖는 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 포화되거나 부분 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 알킬 고리계를 나타낸다. "C5-C7 시클로알킬"과 같은 명칭은 5개 내지 7개의 고리 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 바람직한 시클로알킬기로는 5개 또는 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 것이 포함된다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "스피로시클로알킬"은 시클로알킬기 및 탄소쇄 또는 탄소 고리 잔기에 대해 공통적인 탄소 원자에 의해 탄소쇄 또는 탄소 고리 잔기에 결합된 시클로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 소정의 R기로 치환된 C3 알킬기 (여기서, R은 5개의 탄소 원자를 함유하는 시피로시클로알킬임)는
Figure 112012034519010-pat00017
를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6개 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는, 모노시클릭 또는 비시클릭의 탄화수소 방향족 고리계를 나타낸다. 그 예로는 페닐 및 나프틸이 있다. 바람직한 아릴기로는 페닐 또는 나프틸기가 있다. "아릴"의 정의에는, 예를 들어 방향족 고리가 시클로알킬 고리에 융합된 고리계를 비롯한 융합 고리계가 포함된다. 그러한 융합 고리계의 예로는 인단 및 인덴이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S)를 포함하는, 모노-, 디-, 트리- 또는 기타 멀티시클릭 지방족 고리계를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 비-방향족 고리 내에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기를 포함하는 것이다.
1개 이상의 질소 원자를 함유하는 몇몇 헤테로시클릭기로는 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, N-메틸피페라진, 인돌, 이소인돌, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸린, 옥사졸, 트리아졸, 티아졸린, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아진, 이속사졸, 옥신돌, 피라졸, 피라졸론, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 테트라졸기가 있다. 1개 이상의 산소 원자를 함유하여 형성된 몇몇 헤테로시클릭기로는 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란 및 테트라히드로피란기가 있다. 1개 이상의 황 원자를 함유하는 몇몇 헤테로시클릭기로는 티오펜, 티아나프텐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티아피란 및 벤조티오펜이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대, -O-, -N- 또는 -S-)로 대체된 시클로알킬기를 나타내며, 여기에는 1개 이상의 방향족기에 연결되거나 이와 융합된 포화 고리 기를 함유하는 고리계가 포함된다. 포화 및 방향족 고리 둘 다를 함유하는 몇몇 헤테로시클로알킬기로는 프탈아미드, 프탈산 무수물, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만 및 크로멘이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대, -O-, -N- 또는 -S-)로 대체된, 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 아릴기를 나타낸다. 본 발명의 몇몇 헤테로아릴기로는 피리딜, 피리미딜, 푸리닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥신돌릴 및 벤조티아졸릴기가 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 아릴알킬기의 예로는 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 디페닐에틸, 나프틸메틸 등이 있으나, 이것으로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 아릴-치환된 알콕시기, 예컨대 벤질옥시, 디페닐메톡시, 트리페닐메톡시, 페닐에톡시, 디페닐에톡시 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "모노사카라이드"는 화학식 (CH2O)n의 간단한 당을 나타낸다. 모노사카라이드는 직쇄 또는 고리계일 수 있으며, 화학식 -CH(OH)-C(=O)-의 사카로스 단위를 포함할 수 있다. 모노사카라이드의 예로는 에리트로스, 트레오스, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 글루오스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 에리툴로스, 리불로스, 크술로스, 프사이코스, 프럭토스, 소르보스, 타가토스, 에리트로펜툴로스, 트레오펜툴로스, 글리세로테트룰로스, 글루코피라노스, 프럭토푸라노스 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 아미노기와 카르복실기 둘 다를 함유하는 기를 나타낸다. 아미노산의 구체예로는 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산이 있다. α-아미노산의 화학식은 HOOC-CH(측쇄)-NH2이다. 아미노산은 D 배열, L 배열 또는 라세미 배열일 수 있다. 아미노산으로는 자연 발생 및 비-자연 발생 잔기가 있다. 자연 발생 아미노산으로는 단백질에서 발견되는 20개의 표준 α-아미노산, 예컨대 글리신, 세린, 티로신, 프롤린, 히스티딘, 글루타민 등이 있다. 자연 발생 아미노산은 또한 비-α-아미노산 (예컨대, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 호모시스테인 등), 희귀 아미노산 (예컨대, 4-히드록시프롤린, 5-히드록시리신, 3-메틸히스티딘 등) 및 비-단백질 아미노산 (예컨대, 시트룰린, 오르니틴, 카나바닌 등)을 포함할 수도 있다. 비-자연 발생 아미노산은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 천연 아미노산의 유사체도 포함한다 (이 거명을 통해 그 개시 내용이 본원에 포함되는 문헌 [Lehninger, A. L. Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77] 참조). 또한, 비-자연 발생 아미노산은 측쇄가 합성 유도체로 대체된 α-아미노산도 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 대한 치환기는 카르복실 잔기의 히드록실기를 제거한 후의 아미노산 잔기 (즉, 화학식 -C(=O)CH(측쇄)-NH2의 기)를 포함한다. 자연 발생 및 비-자연 발생 α-아미노산의 대표적인 측쇄로는 하기 표 A에 제시된 것들이 있다.
[표 A]
Figure 112012034519010-pat00018
본원에 사용된 용어 "trk"는 친화도가 높은 뉴로트로핀 (neurotrophin) 수용체의 군을 나타내며, 현재 trk A, trk B 및 trk C, 및 뉴로트로핀이 결합할 수 있는 기타 막 결합 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "VEGFR"은 친화도가 높은 혈관 내피 성장 인자 수용체의 군을 나타내며, 현재 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 및 VEGF가 결합할 수 있는 기타 막 결합 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "MLK"는 친화도가 높은 혼합 계통 키나아제의 군을 나타내며, 현재 MLK1, MLK2, MLK3, MLK4α 및 β, DLK, LZK, ZAK α 및 β, 및 이 군으로 분류된 기타 세린/트레오닌 키나아제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진"은, 용어 "기능" 또는 "생존율"을 수식하기 위해 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물의 존재가 당해 화합물이 부재하는 세포에 비해 영양성 인자 반응성 세포의 기능 및(또는) 생존율에 긍정적인 효과를 나타냄을 의미한다. 예를 들어 콜린성 뉴런 등의 생존율에 대해 (이것으로 제한하는 것은 아님), 본 발명의 화합물은 (예컨대, 손상, 질환 증상, 퇴행성 증상 또는 자연적인 진전으로 인해) 사멸 위험성이 있는 콜린성 뉴런 집단의 생존율을 그러한 화합물이 제공되지 않은 콜린성 뉴런 집단에 비해 증진시킴이 증명될 것이다 (이 경우, 처리된 집단은 비-처리 집단에 비해 상대적으로 더 장기간의 기능성을 나타냄). 추가의 예로써 감각 뉴런 등의 기능에 대해 (또한, 이것으로 제한하는 것은 아님), 본 발명의 화합물은 감각 뉴런 집단의 기능 (예컨대, 신경돌기 연장)을 그러한 화합물이 제공되지 않은 감각 뉴런 집단에 비해 증진시킴이 증명될 것이다 (이 경우, 처리된 집단의 신경돌기 연장은 비-처리 집단에 비해 상대적으로 더 높은 신경돌기 연장을 나타냄).
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "억제"는 지정된 물질의 특정 반응 (예를 들어, 효소 활성)이 본 발명의 화합물이 존재하는 경우에 상대적으로 감소하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "암" 또는 "암성"은 포유동물 세포의 임의의 악성 증식을 나타낸다. 그 예로는 전립선암, 양성 전립선 비대증, 난소암, 유방암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 위장암, 위암, 고형 종양, 두경부암, 신경모세포종, 신장 세포 암종, 림프종, 백혈병, 조혈 시스템의 기타 인식된 악성종양 및 기타 인식된 암이 있다.
본원에 사용된 용어 "뉴런", "뉴런 계통의 세포" 및 "뉴런 세포"는 단일 또는 다수의 전달물질 및(또는) 단일 또는 다수의 기능을 갖는 뉴런 유형의 이질성 집단을 나타내며, 바람직하게는 이들은 콜린성 및 감각 뉴런이다. 본원에 사용된 어구 "콜린성 뉴런"은 신경전달물질이 아세틸콜린인 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 (PNS)의 뉴런을 의미하며, 그 예로는 기저 전뇌 및 척수 뉴런이 있다. 본원에 사용된 어구 "감각 뉴런"은, 예를 들어 피부, 근육 및 관절로부터의 환경 신호 (예컨대, 온도, 운동)에 반응하는 뉴런을 포함하며, 그 예로는 DRG로부터의 뉴런이 있다.
본원에 사용된 용어 "영양성 인자"는 영양성 인자 반응성 세포의 생존율 또는 기능에 직접 또는 간접적으로 영향을 미치는 분자를 나타낸다. 영양성 인자의 예로는 섬모 신경영양성 인자 (CNTF), 기초 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), 인슐린 및 인슐린-유사 성장 인자 (예컨대, IGF-I, IGF-II, IGF-III), 인터페론, 인터루킨, 사이토카인, 및 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 뉴로트로핀-4/5 (NT-4/5) 및 뇌 유래의 신경영양성 인자 (BDNF)를 비롯한 뉴로트로핀이 있다.
본원에 사용된 용어 "영양성 인자-반응성 세포"는 영양성 인자가 특이적으로 결합할 수 있는 수용체를 포함하는 세포를 나타내며, 그 예로는 뉴런 (예컨대, 콜린성 및 감각 뉴런) 및 비-뉴런 세포 (예컨대, 단핵세포 및 신생물성 세포)가 있다.
본원에 사용된 용어 "영양성 인자 활성" 및 "영양성 인자-유도 활성"은 내생 및 외생 영양성 인자 둘 다를 나타내며, 여기서 "내생"은 정상적으로 존재하는 영양성 인자를 나타내고, "외생"은 시스템에 부가된 영양성 인자를 나타낸다. 정의된 바와 같이, "영양성 인자 유도 활성"은 (1) 내생 영양성 인자; (2) 외생 영양성 인자; 및 (3) 내생 영양성 인자와 외생 영양성 인자의 조합에 의해 유도된 활성을 포함한다.
생물학적 물질 (예를 들어, 뉴런과 같은 세포)과 관련하여 본원에 사용된 용어 "사멸 위험성이 있는"은, 상기 생물학적 물질이 소정의 상태 또는 증상으로 인해 사멸될 가능성이 높아지도록 상기 물질에 부정적인 영향을 미치는 상태 또는 증상을 나타낸다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 프로그래밍된 세포 사멸의 난내 (in ovo) 모델에서 자연적인 사멸 위험성이 있는 운동뉴런의 생존율을 "구조(rescue)" 또는 증진시킬 수 있다. 이와 유사하게, 예를 들어 뉴런은 뉴런의 사멸을 야기하는 자연적인 노화 과정으로 인해 사멸 위험성이 있을 수 있거나, 또는 두부의 외상과 같은 손상으로 인해 사멸 위험성이 있을 수 있다 (예를 들어, 그러한 외상에 의해 악영향을 받은 뉴런 및(또는) 신경교 (glia)가 사멸 위험성이 있을 수 있음). 추가로, 예를 들어 뉴런은 ALS 질환에 의해 야기된 사멸 위험성이 있는 뉴런의 경우와 같이, 소정의 질환 상태 또는 증상으로 인해 사멸 위험성이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 사멸 위험성이 있는 세포의 생존율을 증진시킨다는 것은 그러한 화합물이 세포의 사멸 위험성을 감소시키거나 예방한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 소정의 잔기를 직접 또는 간접적으로 함께 위치하게 하여, 당해 잔기가 서로 직접 또는 간접적으로 물리적으로 회합되도록 함으로써 원하는 결과를 달성하는 것을 나타낸다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 표적 세포를 본원에 개시된 화합물과 "접촉"시킬 수 있고, 이 경우에 원하는 결과가 달성 (예를 들어, 세포의 생존율 증진)되기만 한다면, (예를 들어, 리간드 및 수용체가 물리적으로 함께 연결되는 경우와 같이) 상기 화합물과 세포가 반드시 물리적으로 함께 연결될 필요는 없다. 따라서, "접촉시키는"은 잔기들을 함께 소정의 용기에 위치시키는 작용 (예를 들어, 본원에 개시된 화합물을 시험관내 연구용 세포를 포함하는 용기에 첨가함) 뿐만 아니라, 상기 화합물을 표적에 투여하는 것 (예를 들어, 본원에 개시된 화합물을 생체내 시험용 실험 동물에 주사하거나, 또는 요법 또는 치료 목적으로 인간에게 주사하는 것)을 포함한다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 특정 장애의 징후를 예방 또는 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 본원에 기재된 1종 이상의 질환 및 증상을 앓고 있거나 이를 앓을 가능성이 있는 온혈 동물, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 어린이를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제가 되는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 개질된, 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나, 이것으로 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염으로는, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 있다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비-독성 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 툴루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 종래의 화학적인 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적당한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌의 개시 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여량"은 환자에게 투여될 수 있으며, 본원의 하기에 기재되는 바와 같이 활성 화합물 그 자체 또는 제약상 허용되는 조성물을 포함하는, 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로 용이하게 취급 및 패키징되어 그렇게 남아있을 수 있는 단일 투여량을 나타낸다.
본원에 사용된 "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본 발명에서 정의된 활성 모 화합물을 방출하는, 공유결합된 임의의 담체를 포함하는 것이다. 전구약물은 약제의 무수한 바람직한 품질 (예컨대, 용해도, 생체이용율, 제조 등)을 증진시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구된 화합물의 전구약물, 이를 함유하는 조성물 및 이를 전달하는 방법을 고려한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 당해 화합물에 존재하는 관능기를 개질시키되, 그러한 개질이 일상적인 조작에 의해, 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 형성하도록 하는 방식으로 개질시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은, 예컨대 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 임의의 기에 결합하여, 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여시에 상기 임의의 기가 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 카르복실산을 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 그 예로는 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체; 및 알킬, 카르보시클릭, 아릴 및 알킬아릴 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질 및 페네틸 에스테르 등이 있으나, 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들의 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 정상적으로 라세미체로서 제조되며, 그 자체로 편리하게 사용될 수 있으나, 필요한 경우 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체가 종래의 기술에 의해 단리 또는 합성될 수 있다. 그러한 라세미체 및 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 및 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성한다.
그러한 광학 활성 형태를 제조하고 단리하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체적으로 순수하거나 거울상이성질체적으로 풍부한 출발 물질을 사용한 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 생성물로서의 상기 특정 입체이성질체는 당업계에 공지된 기술, 예컨대 라세미체 형태의 분할, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 효소적 분할, 또는 당해 목적을 위해 사용된 시약에 의해 형성된 부가염의 분별 재결정화에 의해 분할 및 회수될 수 있다. 특정 입체이성질체의 분할 및 회수에 유용한 방법은 문헌 [Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994] 및 [Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981]에 기재되어 있으며, 상기 각 문헌은 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물에 존재하는 관능기는 보호기를 함유할 수 있는 것으로 인식된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 아미노산 측쇄 치환기는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기와 같은 보호기로 치환될 수 있다. 보호기는 히드록실기 및 카르복실기와 같은 관능기에 선택적으로 부착되고 상기 관능기로부터 제거될 수 있는 화학 관능기로서 그 자체로 공지되어 있다. 이들 기는 화합물에 존재하여, 그러한 관능기가 화합물이 노출되는 화학 반응 조건에 대해 불활성이 되도록 한다. 임의의 다양한 보호기가 본 발명에 사용될 수 있다. 락탐의 보호에 바람직한 기로는 실릴기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 ("TBDMS"), 디메톡시벤즈히드릴 ("DMB"), 아실, 벤질 및 메톡시벤질기가 있다. 히드록시기의 보호에 바람직한 기로는 TBS, 아실, 벤질 ("Bn"), 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), t-부틸옥시카르보닐 ("Boc") 및 메톡시메틸이 있다. 당업자가 사용하는 다수의 기타 표준 보호기는 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley ＆ Sons, 1991]에서 찾아볼 수 있다.
합성
본 발명의 표 1 내지 3에 나타낸 실시예의 화합물을 제조하는 일반적인 경로는 반응식 1 내지 4에 도시되어 있다. 실시예의 화합물을 제조하기 위해 사용된 중간체 및 이들의 질량 스펙트럼 데이타는 표 B에 제시되어 있다. 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 기술에 의해 용이하게 합성할 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 공정은 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 산업적 규모를 비롯한 임의의 규모로 수행되는 것으로 고려된다. 합성 반응식의 모든 치환기는 달리 지시되지 않는 한 앞서 정의된 바와 같다.
[표 B]
Figure 112012034519010-pat00019
본 발명의 피롤로카르바졸을 제조하기 위한 일반적인 절차는 미국 특허 제5,705,511호 ("'511 특허") 및 동 제6,630,500호, PCT 공개 제WO 00/47583호, 문헌 [J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 591] 및 [J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135]에 기재되어 있다. 일반적으로, 표 B에 개략된 중간체의 락탐 질소 또는 중간체 알코올기는 아세틸, 치환 실릴, 벤질, Boc 또는 디메톡시벤즈히드롤과 같은 기로 보호될 수 있다.
표 2의 실시예 화합물을 제조하기 위해 사용된 중간체 I-23 (여기서, R은 수소임)은 '511 특허 및 문헌 [J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135]에 기재된 방법을 이용하여 β-케톤, 2-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-인다졸-5-온 (문헌 [Peet, N. P.; LeTourneau, M. E.; Heterocycles, 1991, 32, 41])으로부터 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112012034519010-pat00020
반응식 1에 도시된 바와 같이, 표 3의 N1-메틸 피라졸 유도체는 1-메틸 α-케톤으로부터 제조하였다 (문헌 [J. Chem. Res., 1986, 1401]). N2-메틸 피라졸 중간체는 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 1992, 19, 1355]의 절차에 따라 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112012034519010-pat00021
반응식 2는 실시예 1 내지 2 및 70 내지 72와 같은 카르바메이트형 유도체의 제조 경로를 약술한다. N,N-디-치환된 카르바메이트를 제조하는 다른 방법은 다양한 1급 또는 2급 아민으로 처리될 수 있는 니트로페닐 카르보네이트 중간체를 사용하였다. 이와 유사하게, 우레아, O-카르바메이트 및 N-카르바메이트 유도체는 적당한 아민 또는 페놀 중간체의 이소시아네이트 또는 클로로포르메이트와의 반응으로부터, 또는 적당한 니트로페닐 카르보네이트, 니트로페닐 카르바메이트 또는 트리클로로메틸카르보닐로부터 제조할 수 있다 (문헌 [J. Org. Chem. 2003, 68, 3733-3735] 참조).
[반응식 3]
Figure 112012034519010-pat00022
반응식 3은 염기 (예컨대, 수소화나트륨) 및 헤테로아릴 브로마이드 또는 클로라이드를 사용하여, 상응하는 페놀로부터 헤테로아릴 에테르를 제조하는 경로를 약술한다.
[반응식 4]
Figure 112012034519010-pat00023
반응식 4는 상응하는 아닐린 중간체 I-29로부터 N-카르바메이트 (실시예 50 내지 69) 또는 아미드 (실시예 74 내지 82)의 제조에 대한 경로를 도시한다. 아미노 중간체 I-29는 적당한 알킬 요오다이드 또는 브로마이드를 사용한 적당한 시아노-에스테르의 알킬화 이후에 니트로화시키고, 후속적으로 RaNi 환원으로 아미노-락탐을 제공하여 제조하였다. 원하는 화합물은 아민으로부터 용이하게 제조된다.
헤테로아릴 케톤은 표준 프리델 크라프트 (Friedel-Crafts) 유형의 아실화 반응을 이용하여 제조될 수 있다.
[실시예]
본 발명의 다른 특징은 하기 표 1 내지 5에 제시된 예시적 실시양태를 설명하는 과정에서 명백해질 것이다. 표 1 내지 5의 화합물은 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 농도에서 본원에 기재된 표적에 대해 활성을 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제시된 것이며, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
[표 1-a]
Figure 112012034519010-pat00024
[표 1-b]
Figure 112012034519010-pat00025
[표 2-a]
Figure 112012034519010-pat00026
[표 2-b]
Figure 112012034519010-pat00027
[표 2-c]
Figure 112012034519010-pat00028
[표 2-d]
Figure 112012034519010-pat00029
[표 2-e]
Figure 112012034519010-pat00030
[표 2-f]
Figure 112012034519010-pat00031
[표 3]
[표 4-a]
Figure 112012034519010-pat00033
[표 4-b]
Figure 112012034519010-pat00034
[표 4-c]
Figure 112012034519010-pat00035
[표 4-d]
Figure 112012034519010-pat00036
[표 4-e]
Figure 112012034519010-pat00037
[표 4-f]
Figure 112012034519010-pat00038
[표 4-g]
Figure 112012034519010-pat00039
[표 4-h]
Figure 112012034519010-pat00040
[표 4-i]
Figure 112012034519010-pat00041
[표 4-j]
Figure 112012034519010-pat00042
[표 4-k]
Figure 112012034519010-pat00043
[표 4-l]
Figure 112012034519010-pat00044
[표 4-m]
Figure 112012034519010-pat00045
[표 4-n]
Figure 112012034519010-pat00046
[표 4-o]
Figure 112012034519010-pat00047
[표 5-a]
Figure 112012034519010-pat00048
[표 5-b]
Figure 112012034519010-pat00049
[표 5-c]
Figure 112012034519010-pat00050
[표 5-d]
Figure 112012034519010-pat00051
[표 5-e]
Figure 112012034519010-pat00052
실시예 1 및 2에 대한 일반적인 절차.
페놀 중간체 I-14 (0.05 mmol), 이소시아네이트 (0.05 mmol), 탄산수소세슘 (0.5 mg) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 3 N HCl을 넣고 8시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 증발에 의해 제거하고, 수용액을 고체로부터 기울여 따라내었다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 생성물을 수집하였다.
Figure 112012034519010-pat00053
실시예 3. THF 0.5 mL 중 수소화나트륨 (2.44 mg, 1.22 당량)의 현탁액을 N2 하에서 교반하면서, THF:DMF (1:1) 2.0 mL 중 페놀 중간체 I-14 (20.6 mg, 0.05 mmol)를 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF 0.5 mL 중 2-브로모피리미딘 (8.9 mg, 1.12 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2/MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH (9:1)를 사용한 정제용 TLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (4.0 mg, 17％) (MS: 477 m/e (M+H)+).
실시예 4. 이 화합물은 페놀 중간체 I-14 및 2-클로로벤즈옥사졸을 사용하여 실시예 3의 절차에 따라 제조하였다 (40시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 28％; MS: 516 m/e (M+1)+).
실시예 5. 이 화합물은 중간체 I-14 및 2-클로로벤조티아졸을 사용하여 실시예 3의 절차에 따라 제조하였다 (40시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 13％; MS: 531 m/e (M+1)+).
실시예 6. CH3CN 2.0 mL 중 실시예 3의 화합물 (25.0 mg, 0.052 mmol)과 탄산세슘 (81 mg, 5.0 당량)의 혼합물에 n-프로필 브로마이드 (47 ㎕, 10.0 당량)를 N2 하에서 첨가하였다. 90℃에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 95％ CH2Cl2/MeOH를 사용한 정제용 TLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (15.0 mg, 56％). MS: m/e 519 (M+1)+.
실시예 7. 이 화합물은 중간체 I-14 및 2-브로모피라진을 사용하여 실시예 3의 절차를 이용하여 제조하였다 (정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); MS 499 m/e (M+1)+).
실시예 8. 이 화합물은 출발 물질로서 실시예 7의 화합물을 사용하여 실시예 6의 절차에 따라 제조하였다. MS m/e 519 (M+1).
페놀 중간체 I-18 및 I-19의 합성.
디클로로에탄 (8 mL) 중 AlCl3 (800 mg, 6 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하면서, EtSH (1.40 mL)를 첨가하고, 이어서 중간체 I-41 (398 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 여과하여 중간체 I-18 240 mg (63％)을 수득하였다 (MS: 385 m/e (M+1)+). 유사한 방법으로 중간체 I-19를 메톡시 N-H 유도체로부터 제조하였다.
실시예 9 및 10. THF 0.5 mL 중 수소화나트륨 (12.2 mg, 1.22 당량)의 현탁액을 N2하에서 교반하면서, THF:DMF (1:1) 4.0 mL 중 페놀 중간체 I-18 (76.8 mg, 0.2 mmol)을 실온에서 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF 0.5 mL 중 2-클로로-벤조티아졸 (38 mg, 1.12 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반하고, CH2Cl2/MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH (9:1)를 사용한 정제용 TLC에 의해 정제하여 단일 생성물인 실시예 9의 화합물을 수득하고 (6.0 mg, 수율 6％) (MS: 517 m/e (M+H)+), 디알킬화 생성물인 실시예 10의 화합물을 수득하였다 (60 mg, 수율 46％) (MS: 651 m/e (M+H)+).
실시예 11. 이 화합물은 페놀 중간체 I-18 및 2-클로로벤즈옥사졸을 사용하여 실시예 10의 절차에 따라 제조하였다 (36시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 11％; MS: 502 m/e (M+1)+).
실시예 12. 이 화합물은 중간체 I-19 및 2-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 10의 절차에 따라 제조하였다 (36시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 25％; MS: 419 m/e (M+1)+).
실시예 13. 이 화합물은 페놀 중간체 I-22 및 2-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 3에 대한 절차에 따라 제조하였다 (30시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 53％; MS: 423 m/e (M+1)+).
실시예 14. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 요오도에탄을 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 19％; MS: 451 m/e (M+1)+).
실시예 15. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 요오도메탄을 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 28％; MS: 459 m/e (M+23)+).
실시예 16. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 시클로펜틸 브로마이드를 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 38％; MS: 513 m/e (M+23)+).
실시예 17. 페놀 중간체 I-22 (17.2 mg, 0.05 mmol), 칼륨 t-부톡시드 (33.7 mg, 6 당량) 및 t-부틸암모늄 브로마이드 (0.97 mg, 0.06 당량)의 혼합물을 혼합하여 5분 동안 교반하고, 이어서 클로로피라진 1.0 mL를 첨가한 후, 실온에서 5분 동안 교반하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 클로로피라진을 증발 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2/MeOH로 희석하였다. CH2Cl2/MeOH (9:1)를 사용한 정제용 TLC에 의해 정제하여 단일 생성물을 수득하였다 (11.0 mg, 수율 52％). MS: 423 m/e (M+1)+.
실시예 18. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 부틸 브로마이드를 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 38％; MS: 479 m/e (M+1)+).
실시예 19. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 2-프로필 브로마이드를 사용하여 실시예 10의 절차에 따라 제조하였다 (60시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 10％; MS: 465 m/e (M+1)+).
실시예 20. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 2-시클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 6의 절차에 따라 제조하였다 (14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 5％; MS: 477 m/e (M+1)+).
실시예 21. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 2-시클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); MS: 507 m/e (M+1)+).
실시예 22. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 이소부틸 브로마이드를 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); MS: 493 m/e (M+1)+).
실시예 23. 이 화합물은 실시예 17의 화합물 및 에틸 요오다이드를 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); MS: 451 m/e (M+1)+).
실시예 24. 이 화합물은 실시예 13의 화합물 및 1-브로모-3,5-디메톡시트리아진을 사용하여 실시예 6에 대한 절차에 따라 제조하였다 (정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); MS: 540 m/e (M+1)+).
실시예 25. 메틸렌 클로라이드/니트로메탄 (3 mL/2 mL) 중 N-에틸 중간체 I-23-1 25 mg (0.07 mmol)에 2-푸로일 클로라이드 (69 ㎕, 0.7 mmol, 10 당량)를 천천히 첨가하고, 이어서 염화알루미늄 (93 mg, 0.7 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 몇 방울의 1 N HCl을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 조 혼합물을 메탄올/메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 원하는 밴드를 수집하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올을 넣어 교반하고, 프릿 깔때기 (fritted funnel)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 80℃의 고진공 하에서 밤새 건조시켰다. MS m/e 451 (M+1).
실시예 26. 이 화합물은 실시예 25에 대해 기술된 방법에 의해 제조하였다. MS m/e 438 (M+1).
실시예 27. 니트로메탄 (5 mL) 중 N-에틸 중간체 I-23-1 (25 mg, 0.07 mmol)에 2-티오펜 카르보닐 클로라이드 (75 ㎕, 0.7 mmol, 10 당량)를 첨가한 후, 이어서 염화알루미늄 (94 mg, 0.7 mmol, 10 당량)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 물을 넣어 교반하고, 몇 방울의 1 N HCl을 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸렌클로라이드/메탄올에 용해시키고, 10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 원하는 밴드를 수집하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올을 넣어 교반하고, 여과한 후 농축시켰다. 샘플을 80℃의 진공 하에서 밤새 건조시켰다. MS m/e 467 (M+1).
실시예 28 내지 49의 화합물은 촉매로서 AlCl3 또는 FeCl3과 함께 적당한 N-알킬 중간체 I-23 및 헤테로아릴 산 클로라이드를 사용하여, 실시예 27에 대해 기술된 일반적인 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112012034519010-pat00054
실시예 50. CH2Cl2 (5 mL) 중 3-아미노 중간체 I-29-2 (25 mg, 0.0649 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1.0 M, 125 ㎕, 0.125 mmol) 및 피리딘 (20 ㎕, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 원하는 생성물 28 mg (91％)을 수득하였다.
Figure 112012034519010-pat00055
Figure 112012034519010-pat00056
실시예 68. N-p-니트로페닐 중간체 25 mg (0.045 mmol)에 500 ㎕의 N-피페리디닐에탄올을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 대략 5시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 8 내지 10％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 수집하고, 용매를 넣어 교반한 후, 여과하고 농축시켰다. 샘플을 고진공 하의 80℃에서 건조시켰다.
Figure 112012034519010-pat00057
실시예 67. 이 화합물은 N-p-니트로페닐 중간체 및 N-피롤리디닐에탄올을 사용하여 실시예 68에 대해 기술된 방법에 의해 제조하였다. MS m/e 527 (M+1).
실시예 69. 이 화합물은 N-p-니트로페닐 중간체 및 N-피롤리디닐에탄올을 사용하여 실시예 68에 대해 기술된 방법에 의해 제조하였다. MS m/e 538 (M+1).
실시예 70.
단계 1: O-니트로페닐카르보네이트 중간체: DMF (4 mL) 중 페놀 중간체 I-33-1 (192 mg, 0.525 mmol)과 p-니트로페닐 카르보네이트 (314 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여 카르보네이트 중간체를 수득하였다 (156 mg, 56％).
Figure 112012034519010-pat00058
단계 2: THF (2 mL) 중 카르보네이트 중간체 (52 mg, 97 μmol)의 현탁액을 피롤리딘 (20 ㎕, 227 μmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가온하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고, 묽은 수성 NaOH로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물 (1 mL씩 2회) 및 에테르 (1 mL씩 2회)로 분쇄함으로써 정제하였다.
Figure 112012034519010-pat00059
Figure 112012034519010-pat00060
실시예 74. 2 mL CH2Cl2/12.6 ㎕ 피리딘 중 아민 중간체 I-29-1 20 mg (0.052 mmol)에 니코티노일 클로라이드 28 mg (0.156 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 49℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 후, 에테르를 넣어 교반하고, 고체를 여과해 내었다. 이 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 10％ MeOH/CH2Cl2로 용리하는 정제용 TLC 상에서 정제하였다. 순수한 생성물을 수집하고, 고진공 하의 80℃에서 건조시켰다.
Figure 112012034519010-pat00061
실시예 75 내지 82의 화합물은 적당한 아민 중간체 I-29 및 산 클로라이드를 사용하여 실시예 74에 대해 기술된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112012034519010-pat00062
실시예 83. 이 화합물은 N-sec-부틸 중간체 I-36 및 2-티오펜 카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 25에 대해 기술된 일반적인 절차에 의해 제조하였다. MS m/e 495 (M+H).
실시예 84. 이 화합물은 N-sec-부틸 인다졸 중간체 I-36 및 2-푸로일 클로라이드를 사용하여 실시예 25에 대해 기술된 일반적인 절차에 의해 제조하였다. MS m/e 479 (M+H).
실시예 85. 이 화합물은 중간체 I-39를 사용하여 실시예 13에 대해 기술된 일반적인 절차에 의해 제조하였다. MS m/e 479 (M+H).
실시예 136 내지 140에 대한 일반적인 절차 A.
밀봉가능한 유리 반응 튜브 내의 적당한 알코올 (0.05 M) 중 디올 중간체 I의 용액에 캄포술폰산 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 튜브를 질소로 플러싱하고 밀봉하였다. 반응 혼합물을 2 내지 26시간 동안 80℃로 가열하고, HPLC로 출발 물질의 소모에 대해 모니터링하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 또는 정제용 TLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 하기 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure 112012034519010-pat00063
실시예 141 내지 144의 일반적인 절차 B.
밀봉된 반응 튜브에서, 적당한 알코올, 또는 적당한 알코올을 함유한 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중 디올 중간체 I (1 당량)의 현탁액에 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물 (1 내지 2 당량)을 천천히 첨가하였다. 튜브를 질소로 플러싱하고, 단단히 밀봉하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이어서 2 내지 60시간 동안 80℃로 가열하고, HPLC에 의해 출발 물질의 소모에 대해 모니터링하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하거나, 또는 적합한 유기 용매와의 반응 혼합물로부터 생성물을 추출함으로써 마무리 처리하였다. 고체 생성물을 에테르로 분쇄하거나, 또는 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 하기 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure 112012034519010-pat00064
실시예 145 내지 156에 대한 일반적인 절차 C.
메틸렌 클로라이드 7 mL 중 CH2OH 중간체 I, II 또는 III의 잘 교반된 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (5 당량) 및 N-메틸 모르폴린 (5 당량)을 5℃의 아르곤 대기 하에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 비등점이 낮은 용매를 진공 하에서 제거하였다. 적당한 알코올 중 상기 트리트리플루오로아세테이트 중간체의 교반된 용액을 오일조에서 6 내지 48시간 동안 80℃로 가열하였다. 점진적으로, 불균일 반응 혼합물이 균일해졌다. HPLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않으면, 진공에서 용매를 제거함으로써 반응 혼합물을 마무리 처리하였다. 잔류물을 물 또는 에테르로 분쇄함으로써 정제하거나, 또는 별법으로, 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 또는 정제용 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112012034519010-pat00065
Figure 112012034519010-pat00066
실시예 157. DMF (20 mL) 중 실시예 155의 화합물 (370 mg, 0.93 mmol)의 교반된 용액을 진공 하에 두고, DMF (10 mL)를 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수소화나트륨 (45 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 글리시돌 메실레이트 (170 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 고체를 메탄올로 분쇄하고, 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)에 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 (10％)를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (90 mg, 22％ 수율). MS (ESI): m/e 455 (M+1)+.
실시예 158. THF (10 mL) 중 실시예 157의 화합물 (80 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 슈퍼 히드라이드 (724 ㎕, 0.72 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공에서 제거하고, 1 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 여과하고, 메탄올로 분쇄한 후, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 내지 에틸 아세테이트 (100％)를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트/메탄올에 이어 아세토니트릴로부터 결정화하는 것을 포함하여 고체를 추가로 정제함으로써 생성물을 수득하였다 (40 mg, 50％ 수율). MS (ESI): m/e 457 (M+1)+.
실시예 159. 실시예 158에 대한 일반적인 절차를 이용하여, 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 에스테르 (1.45 g, 2.27 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, DIBAL-H (5.7 mL, 5.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하고, 이어서 메탄올 (20 mL)로 켄칭시켰다. HCl (1 N, 20 mL)을 첨가하고, 반응 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 78％ 수율). 알코올 (522 mg, 0.92 mmol), 트리플루오로아세트산 무수물 (130 ㎕), 메톡시에탄올 (4 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (6 mL)를 합하여 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 무수물 (100 ㎕)을 첨가하고, 24시간 동안 가열하였다. 반응 용매를 진공에서 제거하고, 고체를 메탄올로 분쇄하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (325 mg, 91％ 수율). 메틸렌 클로라이드 (3 mL)/메탄올 (1 mL)/헥사메틸포스포르아미드 (500 ㎕) 중 상기 생성물 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 탄산세슘 (212 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 아세트알데히드를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산세슘 및 아세트알데히드를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 (10％)를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (45 mg, 43％ 수율). 생성물 (45 mg)을 메틸렌 클로라이드 (4 mL)에 용해시키고, 0℃에서 에탄티올을 첨가한 후 이어서 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 용매를 진공에서 제거하고, 남은 물질을 메탄올/에틸 아세테이트 (10％)를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (11 mg, 37％ 수율). MS (ESI) : m/e 443 (M+1)+.
실시예 160. 일반적인 방법 C를 이용하여 제조한 트리트리플루오로아세테이트 (27 mg)에 2-메톡시에탄올 1 mL를 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 생성물을 에테르로 분쇄하고, 수집하여 건조시켰다.
Figure 112012034519010-pat00067
실시예 161. THF (1 mL) 중 아미노 메틸 중간체 XII CEP7668 (30 mg, 0.066 mmol)에 TEA (9 ㎕, 0.066 mmol)를 첨가한 후, 이어서 벤질 클로로포르메이트 (9 ㎕, 0.066 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TEA 및 벤질 클로로포르메이트를 첨가하면서 50℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 2％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용한 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 생성물을 수집하고, 80℃에서 밤새 건조시켰다. MS m/e=590 (m+1)+.
실시예 162. 이 화합물은 3-아미노메틸-N-에탄올 중간체 XIII으로 출발하여 실시예 161의 일반적인 절차를 이용하여 제조하였다. MS m/e 540 (m+1)+.
실시예 163. 이 화합물은 중간체 XII 및 에틸 이소시아네이토 아세테이트로부터 제조하였다. MS m/e 513 (m+1)+.
실시예 164. 페놀 중간체 X CEP 7143 (15 mg, 0.037 mmol), 브로모에틸에틸에테르 (66 mg, 0.57 mmol) (3 부분으로 나누어 첨가함), 아세톤 (7 mL) 및 1O N 수산화나트륨 (4 mL)을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고, 용액을 pH 3으로 산성화시켰다. 고체를 수집하고, 헥산으로 분쇄하고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 생성물을 수득하였다 (0.004 g, 23％). MS m/e 471 (M+1).
Figure 112012034519010-pat00068
실시예 165. CH3CN 2.0 mL 중 중간체 X (16.5 mg, 0.041 mmol)와 탄산세슘 (88 mg, 1.1 당량)의 혼합물에 시클로펜틸 브로마이드 (8.0 ㎕, 2.0 당량)를 N2 하에서 첨가하였다. 70℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH를 사용하여 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제함으로써 생성물을 수득하였다. MS m/e 533 (M+1).
실시예 166. Pd(OH)2 및 HCl 한 방울을 사용하여 DMF 중에서 실시예 1C의 화합물을 수소화시킴으로써 제조하였다. MS m/e 443 (M+1)
실시예 1C. THF 0.5 mL 중 수소화나트륨 (2.44 mg, 1.22 당량)의 현탁액을 N2 하에서 교반하면서, THF:DMF (1:1) 2.0 mL 중 페놀 중간체 X (3-히드록시-10-이소프로폭시-12,13-디히드로-6H,7H,14H-네프틸(3,4-a)피롤로(3,3-a)피롤로(3,4-c)카르바졸-7(7H)온) (20.6 mg, 0.05 mmol)를 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF 0.5 mL 중 2-브로모피리미딘 (8.9 mg, 1.12 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2/MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH (9:1)를 사용하여 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제함으로써 생성물을 수득하였다 (4.0 mg, 17％) (MS: 477 m/z (M+H)+).
실시예 167 내지 191의 합성에 대한 일반적인 방법.
방법 A: CH3CN 2.0 mL 중 히드록실 중간체 (0.2 mmol), 요오드화칼륨 (3.3 mg, 0.1 당량), N-테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.1 당량), 수산화세슘 수화물 (3 당량) 및 4Å 체 (sieve) 20 mg의 혼합물에 N2 하에서 적당한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 14 내지 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH3CN으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH를 사용하여 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하거나 결정화시킴으로써 원하는 생성물을 수득하였다.
방법 B: CH3CN 2.0 mL 중 히드록시 중간체 (0.2 mmol)와 탄산세슘 (3 당량)의 혼합물에 N2 하에서 적당한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 80℃에서 14 내지 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH3CN으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH를 사용하여 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하거나 결정화시킴으로써 원하는 생성물을 수득하였다.
방법 C: CH2Cl2 0.5 mL 및 물 0.5 mL 중 히드록실 중간체 (0.1 mmol), 수산화나트륨 (1.5 당량) 및 N-테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.1 당량)의 혼합물에 N2 하에서 적당한 알킬 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 내지 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH를 사용하여 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하거나 또는 결정화시킴으로써 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 167. 아세톤 1.5 mL 및 DMF 0.25 mL 중 중간체 페놀 XV (19.5 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (34.6 mg, 5 당량) 및 요오드화칼륨 (8.7 mg, 1.05 당량)의 혼합물에 N2 하에서 벤질 2-브로모에틸 에테르 (8.3 ㎕, 1.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 5％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제함으로써 원하는 생성물을 수득하였다 (10 mg, 39％). MS m/e 519 m/z (M+1)+.
실시예 168. 이 생성물은 우선 페놀 XV 및 시클로펜틸 브로마이드를 사용하여 방법 A에 의해 화합물 168I를 형성함으로써 수득하였다 (14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 10％; MS: m/e 453 m/z (M+1)+). EtOH 1.0 mL 중 화합물 168I 110 (5 mg, 0.01 mmol), 10％ Pd(OH)2/C 및 진한 HCl 0.1 mL의 혼합물을 파르 장치 상에서 42 psi의 H2 하에서 24시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 2.2 mg (27％)을 수득하였다. MS: m/e 451 m/z (M+1)+.
실시예 169. 페놀 XV 및 에피브로모히드린으로부터 방법 C를 이용하여 제조하였다 (22시간, 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 30％; MS: m/e 463 m/z (M+Na)+).
실시예 170. 방법 C; 페놀 XV 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄, 14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 11％; MS: 509 m/z (M+Na)+.
실시예 171. 방법 B; 페놀 XV 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산, 14시간 환류; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 54％; MS: 521 m/z (M+1)+.
실시예 172. 방법 A; 페놀 XV 및 (브로모메틸)시클로프로판, 14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 17％; MS: m/e 439 m/z (M+1)+.
실시예 173. 방법 A; 페놀 XV 및 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란; 64시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 15％; MS: 471 m/z (M+1)+.
실시예 174. 방법 B; 페놀 XV 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드; 80℃에서 48시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 17％; MS: m/e 494 m/z (M+Na)+.
실시예 175. 방법 B; 페놀 XV 및 에틸 2-브로모프로피오네이트; 80℃에서 14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 9％; MS: m/e 507 m/z (M+Na)+.
실시예 176. 방법 A; 페놀 XV 및 메틸 4-클로로-3-메톡시-(E)-2-부테노에이트; 80℃에서 40시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 21％; MS: m/e 535 m/z (M+Na)+.
실시예 177. 방법 A; 페놀 XV 및 1-브로모피나콜론; 60℃에서 14시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 29％; MS : m/e 505 m/z (M+Na)+.
실시예 178. 방법 A; 50℃에서 20시간; 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10％ MeOH); 수율 (5％); MS: 449 m/z (M+Na)+.
Figure 112012034519010-pat00069
Figure 112012034519010-pat00070
실시예 188. 이 화합물은 실시예 185B의 화합물, 에탄올 및 염화수소 기체로부터 형성되었다 (85％). MS m/e 512 (M+1).
Figure 112012034519010-pat00071
실시예 189. 실시예 188의 화합물을 에탄올 및 진한 염산 중에서 18시간 동안 환류시켰다. 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 pH 10까지 염기성으로 만들고, 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. MS m/e 485 (M+1).
Figure 112012034519010-pat00072
실시예 190. 이 생성물은 실시예 186의 화합물의 에탄올 및 염화수소 기체와의 반응으로부터 수득하였다 (45％). MS m/e 512 (M+1).
Figure 112012034519010-pat00073
중간체 페놀 XVII CEP 5108의 합성: 무수 디클로로에탄 12 mL 중 3염화알루미늄 (1.2 g, 9 mmol)에 에탄티올 2 mL를 첨가하고, 이어서 메톡시 유도체 CEP 3371 (500 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 1 N 염산 10 mL을 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공에서 건조시켜 회색 고체인 상기 페놀 483 mg (정량 수율)을 수득하였다.
Figure 112012034519010-pat00074
실시예 191 및 실시예 192. 페놀 중간체 XVII (25 mg, 79 μmole), 탄산칼륨 (17 mg, 123 μmole) 및 에틸 브로모아세테이트 (17 ㎕, 155 μmole)를 무수 아세톤 10 mL 중에 합하였다. N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 넣고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 2가지 생성물의 존재가 확인되었다. 역상 C8 고성능 액체 크로마토그래피 (0.1％ 트리플루오로아세트산이 함유된 1:1의 아세토니트릴:물)를 이용하여 2가지 생성물을 분리하였다. 용리된 최초 생성물은 단일 부가물인 실시예 191B의 화합물인 것으로 확인되었다 (2 mg).
Figure 112012034519010-pat00075
체류 시간: 13.03분 (조르박스 (Zorbax) RX-C8 4.6 Ｘ 150 mm 컬럼상에서 1.6 mL/분의 유속으로, 아세토니트릴:물 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 10％에서 95％로의 구배 용리). 2번째로 용리된 생성물은 이중 부가물인 실시예 192B의 화합물인 것으로 확인되었다.
Figure 112012034519010-pat00076
실시예 193. 브로모아세토니트릴로부터 실시예 192에 대해 기술된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112012034519010-pat00077
실시예 194. 무수 테트라히드로푸란 10 mL 중 실시예 192의 화합물 (10 mg, 24 μmol)을 수소화붕소리튬 (테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액 0.5 mL, 1.0 mmol)으로 처리하고, 40℃에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 1 mL를 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 조 고체를 DMF 1 mL 중에 용해시키고, 실리카 600 mg 상에 농축시켰다. 상기 실리카를 실리카 베드의 상부에 투입하고, 4％ 메탄올:디클로로메탄으로 용리하는 중압 액체 크로마토그래피를 수행하여 황갈색 고체 3.0 mg을 수득하였다.
Figure 112012034519010-pat00078
실시예 195. 이 화합물은 실시예 193의 화합물로부터 실시예 194에 대해 기술된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112012034519010-pat00079
실시예 196. 실시예 194에 대해 기술된 바와 같이 알릴 브로마이드를 사용하여 O-알릴 중간체를 제조하였다.
Figure 112012034519010-pat00080
O-알릴 중간체 (20 mg, 55 μmol), 4산화오스뮴 (사염화탄소 중 25 mg/mL 용액 0.1 mL), N-메틸모르폴린-N-옥시드 (50 mg)를 테트라히드로푸란 10 mL 중에 합하고, 여기에 물 0.1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 어두운 곳에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 0.6 g 상에 농축시키고, 실리카 베드에 투입하였다. 5％ 메탄올:디클로로메탄으로 용리하는 중압 액체 크로마토그래피를 수행하여 황색 고체 23 mg을 수득하였다.
Figure 112012034519010-pat00081
실시예 197. 실시예 194의 화합물 (63 mg, 153 μmol), 디메틸아민 (물 중 40％ 용액 3 mL) 및 염화암모늄 (100 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 중에 합하고, 주변 온도의 밀봉 튜브에서 5일 동안 교반하였다. 용액을 실리카 0.6 g 상에 농축시키고, 실리카 베드에 투입하였다. 5％에서 10％로의 메탄올:디클로로메탄 구배를 이용한 중압 액체 크로마토그래피를 수행하여 오렌지색 고체 60 mg을 수득하였다.
Figure 112012034519010-pat00082
실시예 198. 에폭시드 (42 mg, 0.11 mmol), 디메틸아민 (물 중 40％ 용액 3 mL) 및 염화암모늄 (100 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중에 합하고, 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 700 mg 상에 농축시키고, 실리카 베드에 투입하였다. 15％에서 25％로의 메탄올:디클로로메탄 구배를 이용한 중압 액체 크로마토그래피를 수행하여 원하는 극성 물질을 대략 5 mg 수득하였다.
Figure 112012034519010-pat00083
실시예 199. 이 화합물을 모르폴린을 사용하여 실시예 198에서와 동일한 절차에 의해 제조하였다. MS (ES+): m/e 470 (M+1).
<유용성>
본 발명의 화합물은 특히 치료제로서 유용하다. 구체적으로, 이 화합물은 키나아제 (예를 들어, trk, VEGFR, PDGFR, PKC, MLK, DLK, Tie-2, FLT-3 및 CDK1-6)의 억제에 유용하다. 본 발명의 다양한 화합물은 당업계에 개시된 것보다 증진된 제약적 특성을 나타내고, 포유동물에서 개선된 약동학적 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 포유동물에서 개선된 약동학적 특성과 함께, 증가된 MLK 및 DLK 이중 억제 활성, 또는 증가된 VEGFR 및 Tie-2 이중 억제 활성을 비롯하여 당업계에 개시된 것보다 증진된 제약적 특성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 것들과 같은 질환 및 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
부가적 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 trk 키나아제를 효과적으로 억제하기에 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는, trk 키나아제 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 구체적으로, trk의 억제는 예를 들어, 전립선 질환 (예컨대, 전립선암 및 양성 전립선 비대증) 및 염증 (예컨대, 신경성 염증 및 만성 관절 염증)의 치료에 유용함을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, trk 키나아제 수용체는 trk A이다.
대부분의 암은 신생 혈관이 생성되는 맥관형성 과정이 절대적으로 요구된다. 가장 효능있는 맥관형성 사이토카인은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)이고, VEGF/VEGF 수용체 (VEGFR) 길항제의 개발에 대한 실질적인 연구가 진행되어 왔다. 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 억제제는 진행된 예비-치료된 유방암 및 장직장결암, 및 카포시육종 (Kaposi's sarcoma)을 앓는 환자에서 넓은 범위의 항-종양 활성을 가질 수 있다. 잠재적으로 이들 제제는 초기 (보조) 및 진행된 암 치료에서 소정의 역할을 할 수 있다. 고형 종양의 급진적 증식 및 생존 능력에 대한 맥관형성의 중요성은 널리 공지되어 있다. 최근 데이터는 혈액 종양의 병리생리학에서도 맥관형성의 연루를 시사하고 있다. 최근 들어, 저자는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 앓는 환자의 골수에서 나타나는 맥관형성의 증가, 및 유도 화학요법 후 완전 관해 (complete remission: CR)를 달성한 경우에 이 환자의 골수 미세혈관 밀도의 정상화에 대해 보고한 바 있다. 종양 맥관형성은 신생 미세혈관의 형성을 유도하는 일련의 사건을 시작하도록 하는 특정 매개체의 발현에 의존한다. 이들 중, VEGF (혈관 내피 성장 인자), FGF (섬유아세포 성장 인자)는 고형 종양에서 신생혈관형성을 유도하는 데 중추적 역할을 한다. 이들 사이토카인은 내피 세포의 이동 및 증식을 자극하고, 생체내 맥관형성을 유도한다. 최근 데이터는 혈액 종양에서 또한 이들 매개체의 중요한 역할을 시사하고 있다. 단리된 AML 아세포는 VEGF 및 VEGF 수용체 2를 과다발현시킨다. 따라서, VEGF/VEGFR-2 경로는 자가분비 및 측분비 방식으로 백혈병 모세포 (leukemic blast)의 성장을 촉진할 수 있다. 따라서, 신생혈관형성 및 맥관형성 매개체/수용체는 항-맥관형성 및 항-백혈병 치료 전략에 대한 전도유망한 표적일 수 있다. 따라서 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관 내피 성장 인자 수용체가 억제 유효량의 화합물과 접촉하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, VEGFR 키나아제 활성이 병리적 상태에 기여하는 맥관형성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. VEGFR의 억제는 예를 들어, 맥관형성 장애 (예컨대, 고형 종양의 암, 자궁내막증, 황반 변성, 망막병증, 당뇨성 망막병증, 건선, 혈관모세포종, 및 다른 안과 질환 및 암)에 유용함을 의미한다.
수용체 티로신 키나아제 (RTK) 클래스 III의 구성원인 FLT3은 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 B-계통 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 세포, 및 조혈 줄기세포, 뇌, 태반 및 간 세포의 높은 비율의 표면상에 우선적으로 발현된다. FLT3과 그의 리간드의 상호작용은 정상 조혈 세포 뿐만 아니라 백혈병 세포의 생존, 증식 및 분화에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. FLT3 유전자의 돌연변이는 인접한 막 (JM) 도메인-코딩 서열의 내부 직렬 복제물 (ITD)로서 최초로 보고되었고, 후속적으로 키나아제 도메인 내의 D835의 미스센스 돌연변이 (missense mutation)로서 보고되었다. ITD-돌연변이 및 D835-돌연변이는 AML에서 필수적으로 발견되고, 이들의 빈도는 각각 AML을 앓는 성인 환자의 대략 20％ 및 6％이다. 따라서, FLT3 유전자의 돌연변이는 지금까지 AML과 연루된 것으로 보고된 가장 빈번한 유전자 변경이다. 지금까지 공개된, 기록이 잘 된 환자에 대해 실시한 여러 큰 규모의 연구 결과, ITD-돌연변이가 백혈구증가증 (leukocytosis) 및 좋지 않은 예후와 강하게 연관되어 있음이 증명되었다. FLT3 티로신 키나아제의 억제 화합물은 백혈병의 치료에 사용되어 왔다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 FLT3의 억제를 야기하는 데 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는, FLT3 억제에 대한 반응성을 특징으로 하는 장애의 치료 방법을 제공한다.
혈소판 유래의 성장 인자 (PDGF)는 세포 표면 티로신 키나아제 수용체 (PDGF-R)를 통해 신호를 전달하여 성장, 증식 및 분화를 비롯한 다양한 세포 기능을 자극하는 것으로 확인된 최초의 폴리펩티드 성장 인자 중 하나이다. 그 이후로, 리간드 군 (주로 PDGF A 및 B) 및 이들의 동족 수용체 (PDGF-R 알파 및 베타)를 구성하는 여러 개의 관련 유전자가 확인되었다. 지금까지, PDGF 발현은 교아세포종에서 전립선 암종까지 다수의 상이한 고형 종양에서 나타나고 있다. 이러한 다양한 종양 유형에서, PDGF 신호 전달의 생물학적 역할은 암세포 증식의 자가분비 자극에서부터 인접한 기질 (stroma) 및 심지어 맥관형성을 비롯한 더욱 정교한 측분비 작용에까지 다양할 수 있다. 따라서, 부가적 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 혈소판 유래의 성장 인자 수용체가 억제 유효량의 화합물과 접촉하기에 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는, PDGFR 활성이 병리적 상태에 기여하는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. PDGFR의 억제는 예를 들어, 다양한 형태의 신생물, 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 심혈관 종점 관련 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 혈관형성-후 재협착 등에 유용함을 의미한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 MLK 수용체가 억제 유효량의 화합물과 접촉하기에 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는, MLK 활성이 병리적 상태에 기여하는 장애, 예컨대 상기 열거한 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. MLK의 억제는 예를 들어, MLK가 병리적 역할을 하는 암 형태 및 신경성 장애에 유용함을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 영양성 인자 세포 수용체가 효과적 활성 유도량의 화합물과 접촉하기에 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는, 영양성 인자 반응성 세포의 비정상 활성을 특징으로 하는 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 영양성 인자 반응성 세포의 활성은 ChAT 활성이다.
섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR)는 배 발생 과정 중의 다양한 세포 유형에 의해, 그리고 성인 조직에서 합성되는 폴리펩티드 군의 구성원이다. FGFR은 정상 세포 및 악성 세포에서 검출되었으며, 이는 세포 분화 및 발생에서 결과적으로 중요한 역할을 하는 유사분열 및 맥관형성 활성을 비롯한 생물학적 사건에 관여한다. 신호 전달 경로를 활성화시키기 위해, FGFR은 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 및 헤파란 술페이트 (HS) 프로테오글리칸과 커플링되어 생물학적으로 중요한 3원 복합체를 형성한다. 이에 기초하여, FGFR과의 직접 상호작용을 통해 신호 전달 캐스케이드를 차단할 수 있는 억제제는 항-맥관형성 활성 및 이에 따른 항-종양 활성을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 FGFR이 효과적 활성 유도량의 화합물과 접촉하기에 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는, FGF 반응성 세포의 비정상 활성을 특징으로 하는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 뉴런의 생존을 촉진시킴으로써 영양성 인자 반응성 세포의 기능 및 생존에 있어서 긍정적 효과를 나타낸다. 콜린성 뉴런의 생존과 관련하여, 예를 들어 본 발명의 화합물은 (예를 들어, 손상, 질환 증상, 퇴행성 증상 또는 자연적인 진전으로 인해) 사멸 위험성이 있는 콜린성 뉴런 집단의 생존율을 그러한 화합물이 제공되지 않은 콜린성 뉴런 집단에 비해 보존할 수 있다 (이 경우, 처리된 집단은 비-처리 집단에 비해 상대적으로 더 장기간의 기능성을 나타냄).
다양한 신경성 장애는 뉴런 세포가 사멸하거나, 손상되거나, 기능 장애를 나타내거나, 축삭 변성을 겪고 있거나, 사멸 위험성이 있는 등의 특징이 있다. 이들 신경퇴행성 질환 및 장애로는 알츠하이머 질환, 운동 뉴런 장애 (예를 들어, 근위축성 측삭 경화증), 파킨슨 질환, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌졸중, 허혈), 헌팅톤 질환, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 당뇨성 신경병증 및 화학요법에 의해 유발된 말초 신경병증, AIDS 관련 말초 신경병증을 비롯한 말초 신경병증, 흥분성 아미노산에 의해 유발된 장애, 및 뇌 또는 척수의 진탕성 또는 관통성 손상과 관련된 장애가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 비롯한 백혈병 (이에 제한되지는 않음)의 치료 또는 예방에 유용하다.
부가적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 감소된 ChAT 활성, 또는 척수 운동뉴런의 사멸이나 손상과 관련된 장애의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어, 중추 및 말초 신경계, 면역계의 아폽토시스 (apoptosis) 세포사와 관련된 질환, 및 염증성 질환에서 또한 유용성을 갖는다. ChAT는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성을 촉매하고, 기능적 콜린성 뉴런에 대한 효소 마커로서 간주된다. 기능적 뉴런은 또한 생존을 가능하게 한다. 뉴런 생존율은 살아있는 뉴런에 의한 염료 (예를 들어, 칼세인 AM)의 특이적 흡수 및 효소적 전환을 정량함으로써 분석된다. 본원에 기술된 화합물은 또한 악성 세포 증식 (예컨대, 다수의 암)을 수반하는 질환 상태의 치료에서 유용성을 발견할 수 있다.
본 발명의 부가적 실시양태는 상기 기술된 임의의 증상, 질환 및 장애의 치료 및(또는) 예방에 있어서 본원에 기술된 임의의 화합물 및 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 추가의 실시양태는 상기 증상, 장애 및 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 상기 기술된 화합물 및 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 연구 및 치료 분야 모두를 비롯한 다양한 환경에서 유용성이 발견되는 중요한 기능적 약리 활성을 나타낸다. 제시의 용이성을 위해, 그리고 이들 화합물이 특성화될 수 있는 유용성의 범위를 제한하지 않기 위해, 본 발명의 화합물의 활성은 하기와 같이 일반적으로 기술될 수 있다.
A. 효소 활성의 억제
B. 영양성 인자 반응성 세포의 기능 및(또는) 생존율에 대한 효과
C. 염증-관련 반응의 억제
D. 과증식 (hyperproliferative) 상태와 관련된 세포 증식의 억제
E. 발생상 프로그래밍된 운동뉴런 사멸의 억제
효소 활성의 억제는 예를 들어, VEGFR 억제 (예를 들어, VEGFR2 억제), MLK 억제 (예를 들어, MLK1, MLK2 또는 MLK3 억제), PDGFR 키나아제 억제, NGF-자극 trk 인산화, PKC 억제 또는 trk 티로신 키나아제 억제 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 영양성 인자 반응성 세포 (예를 들어, 뉴런 계통의 세포)의 기능 및(또는) 생존율에 대한 효과는 임의의 하기 분석을 이용하여 확정할 수 있다: (1) 배양된 척수 콜린 아세틸트랜스퍼라제 ("ChAT") 분석; (2) 배양된 후근절 (dorsal root ganglion: "DRG") 신경돌기 연장 분석; (3) 배양된 기저 전뇌 뉴런 ("BFN") ChAT 활성 분석. 염증-관련 반응의 억제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 ("IDO") mRNA 분석을 이용하여 확정할 수 있다. 과증식 상태와 관련된 세포 증식의 억제는 당해 세포주 (예컨대, 전립선암의 경우, AT2 세포주)의 성장을 측정함으로써 결정될 수 있다. 발생상 프로그래밍된 운동뉴런 사멸의 억제는 배아 시기 중 6 내지 10일에 자연 발생 사멸을 겪는 닭 배아의 체성 운동뉴런을 이용하여, 본원에 개시된 화합물에 의해 매개된 상기 자연 발생 세포 사멸의 억제를 분석함으로써 난내 (in ovo)에서 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 효소 활성의 억제는 예를 들어, 하기 분석을 이용하여 결정할 수 있다.
VEGFR 억제 분석
MLK 억제 분석
PKC 활성 억제 분석
trkA 티로신 키나아제 활성 억제 분석
Tie-2 억제 분석
CDK1-6 억제 분석
전체 세포 시료에서 NGF-자극 trk 인산화의 억제
혈소판 유래의 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제 분석
본 발명과 연관되어 사용될 수 있는 분석의 설명은 하기에 제시되어 있다. 이들은 개시 내용의 범위를 제한하려는 의도가 아닐 뿐만 아니라, 그렇게 해석되어서도 안된다.
trkA 티로신 키나아제 활성의 억제
본 발명의 선택된 화합물을 앞서 기술된 ELISA-기초 분석 (문헌 [Angeles et al., Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996])을 이용하여, 배큘로바이러스에서 발현되는 인간 trkA 세포질 도메인의 키나아제 활성을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 간단하게 말해, 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 기질 용액 (재조합 인간 포스포리파아제 C-γ1/글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질로 코팅하였다 (문헌 [Rotin et al., EMBO J., 11: 559-567, 1992]). 억제 연구는 50 mM Hepes, pH 7.4, 40 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1％ BSA, 2％ DMSO 및 다양한 농도의 억제제를 함유하는 100 ㎕ 분석 혼합물 중에서 수행하였다. trkA 키나아제를 첨가하여 반응을 개시시키고, 37℃에서 15분 동안 진행시켰다. 이어서, 포스포티로신에 대한 항체 (UBI)를 첨가하고, 2차 효소-접합 항체인 알칼리성 포스파타제-표지된 염소 항-마우스 IgG (Bio-Rad)를 첨가하였다. 결합된 효소의 활성은 증폭 검출 시스템 (Gibco-BRL)을 통해 측정하였다. 억제 데이터는 S자형 투여량-반응 (가변 기울기) 방정식을 이용하여 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism)에서 분석하였다. 키나아제 활성을 50％ 억제하는 농도를 "IC50"이라고 한다.
혈관 내피 성장 인자 수용체 키나아제 활성의 억제
본 발명의 선택된 화합물을 상기 trkA 키나아제 ELISA 분석에 대해 기술된 절차를 이용하여, 배큘로바이러스에서 발현되는 VEGF 수용체 (인간 flk-1, KDR, VEGFR2) 키나아제 도메인의 키나아제 활성에 대한 이들의 억제 효과에 대해 조사하였다. 키나아제 반응 혼합물 (50 mM Hepes, pH 7.4, 40 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1％ BSA, 2％ DMSO 및 다양한 농도의 억제제로 구성됨)을 PLC-γ/GST-코팅 플레이트로 옮겼다. VEGFR 키나아제를 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 반응이 진행되도록 두었다. 항-포스포티로신 항체 (UBI)를 첨가하여 인산화된 생성물을 검출하였다. 2차 효소-접합 항체를 전달하여 항체-인산화 PLC-γ/GST 복합체를 포획하였다. 증폭 검출 시스템 (Gibco-BRL)을 통해 결합된 효소의 활성을 측정하였다. 그래프패드 프리즘에서 S자형 투여량-반응 (가변 기울기) 방정식을 이용하여 억제 데이터를 분석하였다.
혼합 계통 키나아제 -1 활성의 억제
단백질 키나아제 C에 대해 기술된 밀리포어 멀티스크린 TCA "인-플레이트" 포맷 (Millipore Multiscreen TCA "in-plate" format)을 이용하여 MLK1의 키나아제 활성을 평가하였다 (문헌 [Pitt ＆ Lee, J. Biomol. Screening, 1: 47-51, 1996]). 간단히 말해, 각각 50 ㎕의 분석 혼합물은 20 mM Hepes, pH 7.0, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM β-글리세로포스페이트, 60 μM ATP, 0.25 μCi[γ-32P]ATP, 0.1％ BSA, 500 ㎍/ml 마이엘린 기초 단백질 (UBI ＃13-104), 2％ DMSO, 1 μM의 시험 화합물 및 1 ㎍/ml의 배큘로바이러스 GST-MLK1KD를 함유하였다. 샘플을 15분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 빙냉 50％ TCA를 첨가하여 반응을 정지시키고, 단백질을 30분 동안 4℃에서 침전시켰다. 이어서, 플레이트를 빙냉 25％ TCA로 세척하였다. 슈퍼믹스 섬광 칵테일 (Supermix scintillation cocktail)을 첨가하고, 플레이트를 1 내지 2시간 동안 평형화시킨 후, 월라스 마이크로베타 1450 플러스 (Wallace MicroBeta 1450 PLUS) 섬광 계수기를 사용하여 카운팅하였다.
이중 류신 지퍼 포함 키나아제 분석
키나아제 도메인 및 류신 지퍼를 함유하는 재조합 배큘로바이러스 인간 DLK의 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 시험하였다. 384-웰 플루오로넝크 (FluoroNunc) 플레이트 (Cat＃460372)에서 시간-분해 형광 판독치 (time-resolved fluorescence readout)를 이용하여 활성을 측정하였다 (PerkinElmer Application Note 1234-968). 트리스 완충 염수 (TBS) 중 20 ㎍/ml의 농도로 30 ㎕의 단백질 기질 MKK7 (Merritt et al. 1999)로 플레이트를 코팅하였다. 각각의 30 ㎕ 분석물은 20 mM MOPS (pH 7.2), 15 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 5 mM EGTA, 25 mM β-글리세로포스페이트, 0.1％ BSA, 100 μM ATP 및 2.5％ DMSO를 함유하였다. 10 ng/ml GST-hDLKKD / LZ를 첨가하여 반응을 시작하였다. IC50 결정을 위해, 10개 지점의 투여량 반응 곡선을 각각의 화합물에 대해 작도하였다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시키고, 100 mM EDTA를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유로퓸-표지된 항-포스포트레오닌 (Wallac＃AD0093; 3％ BSA/T-TBS 중에서 1:10000으로 희석)을 사용하여 생성물을 검출하였다. 밤새 4℃에서 포획한 후, 50 ㎕ 증진 용액 (Wallac＃1244-105)을 첨가하고, 플레이트를 5분 동안 온화하게 교반하였다. 이어서, 생성된 용액의 형광을 멀티레이블 판독기 (Multilabel Reader) (Victor2 Model＃1420-018 또는 Envision Model＃2100)에서 시간-분해 형광 (TRF) 모드를 이용하여 측정하였다. 억제 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 분석하였다 (문헌 [Merritt, S. E., Mata, M., Nihalani, D., Zhu, C., Hu, X., and Holzman, L.B. (1999) The Mixed Lineage Kinase DLK utilizes MKK7 and not MKK4 as Substrate. J. Biol. Chem. 274, 10195-10202] 참조).
Tie -2 티로신 키나아제 분석
trkA에 대해 기술된 ELISA의 변형법을 이용하여 재조합 배큘로바이러스 인간 His6-Tie2 세포질 도메인의 키나아제 활성을 억제시키는 화합물의 능력을 시험하였다 (문헌 [Angeles et al., 1996]). 384-웰 플레이트 포맷을 단일-지점 스크리닝에 사용하고, IC50은 96-웰 플레이트 상에서 측정하였다. 단일-지점 스크리닝에서, 각각 바코드가 붙은 384-웰 코스타 하이 바인딩 플레이트 (384-well Costar High Binding Plates; Cat＃3703)를 트리스-완충 염수 (TBS) 중 10 ㎍/ml의 기질 용액 (재조합 인간 GST-PLC-γ; Rotin et al., 1992) 50 ㎕/웰로 코팅하였다. Tie2 활성은 50 mM HEPES (pH 7.2), 40 μM ATP, 10 mM MnCl2, 2.5％ DMSO, 0.05％ BSA, 및 200 ng/ml His6-Tie2CD를 함유하는 50 ㎕의 분석 혼합물 중에서 측정하였다. IC50 결정을 위해, 96-웰 코스타 하이 바인딩 플레이트 (Cat＃3703)에서 2배의 부피로 상기 기술된 것과 같이 분석을 수행하였다. 10개 지점의 투여량 반응 곡선을 각각의 화합물에 대해 작도하였다. 키나아제 반응을 37℃에서 20분 동안 진행시켰다. 검출 항체인 N1-Eu 항-포스포티로신 (PT66) 항체 (Wallac＃AD0041)를 블록 완충액 [0.05％ 트윈-20을 첨가한 TBS (TBST) 중 3％ BSA] 중에서 1:2000으로 희석하여 첨가하였다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후, 증진 용액 (Wallac＃1244-105) 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 온화하게 교반하였다. 이어서, 생성된 용액의 형광을 멀티레이블 판독기 (Victor2 Model＃1420-018 또는 Envision Model＃2100)에서 시간-분해 형광 (TRF) 모드를 이용하여 측정하였다. 억제 데이터를 액티비티베이스 (ActivityBase)를 이용하여 분석하고, IC50 곡선은 엑스엘핏 (XLFit)을 이용하여 작도하였다. 인용된 참조문헌은 하기와 같다.
1. Angeles, T. S., Steffler, C., Bartlett, B. A., Hudkins, R. L., Stephens, R. M., Kaplan, D. R. and Dionne, C. A. (1996) Enzyme-linked immunosorbent assay for trkA tyrosine kinase activity. Anal. Biochem. 236, 49-55.
2. Rotin, D., Margolis, B., Mohammadi, M., Daly, R.J., Daum, G., Li, N., Fischer, E.H., Burgess, W.H., Ullrich, A., Schlessinger, J. (1992) SH2 domains prevent tyrosine dephosphorylation of the EGF receptor: identification of Tyr992 as the high-affinity binding site for SH2 domains of phospholipase C-γ. EMBO J. 11, 559-567.
투여량 및 제형
치료 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 대상체의 신체에서 활성제가 그의 작용 부위와 접촉하도록 하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서, 또는 다른 치료제 (예를 들어, 진통제)와 함께, 약제와 관련하여 사용하기 위해 입수가능한 임의의 종래 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본원에 기술된 질환 및 장애의 치료가 필요한 대상체에게 상기 질환 및 장애의 치료를 위한 치료 유효량으로 투여된다.
치료 유효량은 당업자인 주치 진단 의사가 종래의 기술을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다. 효과적 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 적당한 부형제와 혼합된 활성제의 제형, 및 투여 경로를 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 처음엔 보다 낮은 투여량 수준으로 화합물을 투여하고, 원하는 효과를 나타낼 때까지 점점 투여량을 증가시킨다.
전형적 투여량 범위는 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이고, 바람직한 투여량은 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 10 mg이다. 성인의 바람직한 1일 투여량에는 약 25, 50, 100 및 200 mg이 포함되며, 어린이에게는 이와 동등하게 투여한다. 화합물을 하나 이상의 단위 투여 형태로 투여할 수 있다. 단위 투여량의 범위는 1일 1 내지 4회 투여로 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 1일 2회 투여로 약 10 mg 내지 약 300 mg이다. 유효 투여량을 기술하는 다른 방법에서, 경구 단위 투여량은 대상체에서 약 0.05 내지 20 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 내지 20 ㎍/ml의 혈청 수준을 달성하는 데 필요한 양이다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 부형제는 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams ＆ Wilkins: Philadelphia, PA, 2000]에 기술된 바와 같이, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 기초하여 선택한다. 조성물을 활성제(들)의 방출을 제어하고(거나) 지연시키도록 제형화될 수 있는데, 그 예로는 속용성 제형, 변형-방출형 제형 또는 지연-방출형 제형이 있다. 그러한 제어-방출 또는 지연-방출 조성물은 예를 들어, 생체적합성인 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 또는 당업계에 공지된 다른 고체 또는 반고체 중합성 매트릭스를 이용할 수 있다.
조성물은 경구 수단; 정맥내, 근육내 및 피하 경로를 비롯한 비경구 수단; 국소 또는 경피 수단; 직장, 질, 설하 및 구강 경로를 비롯한 경점막 수단; 안과 수단; 또는 흡입 수단에 의한 투여용으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여를 위해, 특히 정제, 캡슐제 또는 시럽제의 형태로; 비경구 투여를 위해, 특히 액상 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼의 형태로; 비내 투여를 위해, 특히 분말제, 점비제 또는 에어로졸의 형태로; 또는 국소 투여를 위해, 예컨대 크림제, 연고제, 용액제, 현탁액제, 에어로졸, 분말제 등으로 제조된다.
경구 투여를 위해, 정제, 환제, 분말제, 캡슐제, 트로키제 등은 하나 이상의 하기 물질을 함유할 수 있다: 희석제 또는 충전제 (예컨대, 전분 또는 셀룰로오스), 결합제 (예컨대, 미정질 셀룰로오스, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈), 붕해제 (예컨대, 전분 또는 셀룰로오스 유도체), 윤활제 (예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 활택제 (예컨대, 콜로이드성 이산화규소), 감미제 (예컨대, 수크로스 또는 사카린), 또는 향미제 (예컨대, 페퍼민트 또는 체리향 향미제). 캡슐제는 임의의 상기 열거한 부형제를 함유할 수 있고, 부가적으로 반-고체 또는 액상 담체 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 고체 경구 투여 형태는 당, 셸락 또는 장 제제로 코팅될 수 있다. 액상 제제는 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭시르 등의 형태이거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 재구성되는 건조 제품으로 존재할 수 있다. 그러한 액상 제제는 종래의 첨가제 (예컨대, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 희석제, 감미제 및 향미제, 염료 및 보존제)를 함유할 수 있다.
조성물은 또한 비경구적으로 투여될 수도 있다. 주사용으로 적합한 제약 형태로는 예를 들어, 살균 수용액제 또는 현탁액제가 있다. 수성 담체로는 알코올과 물의 혼합물, 완충 매질 등이 있다. 비-수성 용매로는 알코올 및 글리콜 (예컨대, 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜), 오일 (예컨대, 식물성 오일), 지방산 및 지방산 에스테르 등이 있다. 계면활성제 (예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨), 유체 및 영양분 보충물, 전해질 보충물, 활성 화합물의 방출을 제어하는 물질 (예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 각종 공중합체), 항균제 (예컨대, 클로로부탄올 또는 페놀), 완충제 등을 비롯한 다른 성분이 첨가될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 시린지 또는 다중 투여 바이알 중에 내재될 수 있다. 활성 화합물의 비경구 전달에 잠재적으로 유용한 다른 시스템으로는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식형 주입 시스템 및 리포좀이 있다.
다른 가능한 투여 방식으로는 흡입용 제형이 있으며, 그 예로는 건조 분말, 에어로졸 또는 액적과 같은 수단이 있다. 이들은 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 점비제의 형태로 투여하거나 비내 도포되는 겔로서 투여하는 오일성 용액일 수 있다. 국소용 제형은 연고제, 크림제 또는 겔의 형태이다. 전형적으로, 이들 형태는 담체 (예컨대, 바셀린, 라놀린, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합), 및 유화제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트) 또는 겔화제 (예컨대, 트래거캔스)를 포함한다. 경피 투여용으로 적합한 제형은 저장고 또는 미세저장고 시스템, 접착성 확산-제어 시스템 또는 매트릭스 분산형 시스템의 개별 패치로 존재할 수 있다. 구강 투여용 제제로는, 예를 들어 로젠지 (lozenge) 또는 파스틸 (pastille)이 있고, 이는 또한 향미 기재 (예컨대, 수크로스 또는 아카시아) 및 다른 부형제 (예컨대, 글리코콜레이트)를 포함할 수도 있다. 직장 투여에 적합한 제형은, 바람직하게는 고체 기재 담체 (예컨대, 코코아 버터)와 함께 단위-투여 좌제로 존재하며, 이는 살리실레이트를 포함할 수도 있다.
당업자는 상기 교시 내용에 비추어 본 발명의 무수한 변형 및 변화가 가능함을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시될 수 있으며, 본 발명의 범위가 그러한 모든 변화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (17)

  1. 화학식 Ia의 융합 피롤로카르바졸 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112012057840685-pat00088

    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure 112012057840685-pat00089
    또는
    Figure 112012057840685-pat00090
    이고;
    A1 및 A2는 둘 다 H이고;
    B1 및 B2는 함께 결합되어 잔기 =O를 형성하고;
    R1은 H 또는 C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬이고;
    R2는 H, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C3-10 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 치환기는 C3-10 시클로알킬, C02R25 및 NR27AR27B로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 OR14; C(=O)R22; NR11C(=O)R21; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20; OC(=O)NR11R20; 및 O-(C1-6 알킬렌)-R24로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    Q는 -CH2-CH2-이고;
    R11은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R14는 비치환되거나 치환되고 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 치환기는 1개 내지 3개의 C1-6 알콕시이고;
    R15는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬이며, 여기서 상기 치환기는 F, Cl, Br, -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 기이고;
    R18은 H, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환되고 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환되거나 치환되고 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 치환기는 C1-6 알킬, C6-C10아릴, OR25, -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 및 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 기이고;
    R20은 비치환되거나 치환되고 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 상기 치환기는 C1-6 알킬이고;
    R21은 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R22는 비치환되거나 치환되고 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환기는 Cl, Br, S(O)2R25, 및 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 기이고;
    R24는 C(=O)R18, C(=O)NR11R18, C(=O)NR18OR18, CO2R18 및 C(=O)NR27AR27B로부터 선택되며;
    R25는 H, 또는 C1-6 알킬이고;
    R27A 및 R27B는 이들이 부착된 질소와 함께, 비치환되거나 치환되고 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 13-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 치환기는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 및 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 OR14, C(=O)R22, NR11C(=O)R21, NR11C(=O)OR15, OC(=O)R20, 또는 OC(=O)NR11R20인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112012057840685-pat00091
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 고리 A가
    Figure 112012057840685-pat00092
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 OR14(여기서 R14는 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리미딘, 피라진 또는 트리아진임); C(=O)R22; NR11C(=O)R21; NR11C(=O)OR15; 또는 OC(=O)R20인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112012057840685-pat00093
  9. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure 112012057840685-pat00094
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R2가 H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, R3이 OR14 (여기서, R14는 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리미딘, 피라진 또는 트리아진임), C(=O)R22, NR11C(=O)R21, NR11C(=O)OR15, 또는 OC(=O)R20인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Q가 CH2CH2이고, R2가 H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112012083391382-pat00095

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 Q는 하기 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112012083391382-pat00096

    Figure 112012083391382-pat00097

    Figure 112012083391382-pat00098

    Figure 112012083391382-pat00099

    Figure 112012083391382-pat00100
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112012083391382-pat00101

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 Q는 하기 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112012083391382-pat00102

    Figure 112012083391382-pat00103

    Figure 112012083391382-pat00104
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112012083391382-pat00105

    상기 식에서, R2, R3 및 Q는 하기 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112012083391382-pat00106
  16. 제1항에 있어서, 하기 표의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112012083391382-pat00107

    Figure 112012083391382-pat00108

    Figure 112012083391382-pat00109

    Figure 112012083391382-pat00110

    Figure 112012083391382-pat00111

    Figure 112012083391382-pat00112

    Figure 112012083391382-pat00113

    Figure 112012083391382-pat00114
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112012057840685-pat00115

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