JP2019521151A - ダパグリフロジン中間体の結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【要約書】本発明は、ダパグリフロジン中間体の結晶形及びその製造方法を開示し、具体的には、ダパグリフロジン中間体である（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオールの結晶形、及びその製造方法に関する。本発明による結晶形は、中間体を高度に精製して、純度９９．３％以上のサンプルを得ることができ、ダパグリフロジンの品質向上に重要であり、且つ製造プロセスがシンプルで、産業的生産に適するという利点を有する。
Description
本発明は化学分野に属し、ダパグリフロジンの重要な中間体の結晶形Ａ及びその結晶の製造方法に関し、具体的には、本発明は、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオールの結晶形、及びその結晶形の製造方法に関する。
ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）は、２−クロロ−５−（β−Ｄ−ピラングルコース−１−イル）−４’−エトキシジフェニルメタンであり、式（２）に示される構造式を有し、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発してＩＩ型糖尿病の治療に用いられる（ナトリウム-グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤）。
２０１０年１２月、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａがＥＭＡに出願を提出し、２０１２年０４月、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会がダパグリフロジンのＩＩ型糖尿病への治療の申請を承認した。
糖尿病は、高血糖を共通点とする内分泌−代謝疾患の群である。糖、タンパク質、脂肪及び二次的な水分、電解質の代謝障害が、絶対的または相対的なインスリン分泌不足によって引き起こされる。身体の様々なシステム、特に目、腎臓、心臓、血管、及び神経において、慢性的な損傷、機能不全、さらには多くの致命的な合併症を伴い得る。世界の人口の高齢化に伴い、糖尿病は一般的かつ頻繁に発生する病気になっており、人の健康に重大な危険を及ぼす病気である。研究データによれば、世界中の糖尿病患者の数は２０００年の１億５，０００万人から２億８，０００万人に増加した。
通常の状態では、グルコース代謝のバランスを調節及び制御するのはグルコース輸送体である。ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、既知のグルコース輸送体の１つである。ＳＧＬＴ２は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２を含み、ＳＧＬＴ１は、小腸及び腎近位尿細管の遠位端のＳ３セグメントにおいて発現され、糖の約１０％を吸収し、ＳＧＬＴ２は、主に腎近位尿細管前のＳ１セグメントにおいて発現され、グルコースの再吸収はここでのＳＧＬＴ２により行われる。したがって、ＳＧＬＴの阻害、特にＳＧＬＴ２の阻害は、糖の再吸収を阻害し、それにより糖が尿中に排泄され、血液中の糖濃度を低下させる。
当業者には知られているように、一般的な薬物の精製は結晶化によって達成されるが、ダパグリフロジンの結晶化は困難であり、且つ結晶化の精製効果は不十分であり、この結果、高純度のダパグリフロジンを得ることが困難になる。ヒト用薬物として、不純物が人体に悪影響を及ぼすことが多いため、高純度の薬剤は薬剤開発の重要な目的である。
特許ＷＯ２００８００２８２４において、ダグリフロジン中間体化合物ＢのＩｆ及びイＩｇが開示されており、ジエタノール結晶形Ｉｆは、開放状態で数時間以内に結晶性を失い、メチルエーテル１，４−ブチンジオール結晶形Ｉｇは３０℃で真空乾燥されると、結晶性を失い、このため、結晶形の安定性が悪い。また、特許文献２に記載の化合物Ｂで製造されるダパグリフロジンは、純度が低く、減圧濃縮後に油状物しか得ることができず、さらにアセチル化反応による精製が必要であり、工程が煩雑で歩留まりが悪い。
高純度ダパグリフロジン中間体は、高純度ダパグリフロジンを得るために不可欠であり、ダパグリフロジン中間体の一般的な調製プロセスで製造されるダパグリフロジン中間体は約９０％の純度であり、このような純度の中間体では、より低純度のダパグリフロジンを得ることになる。カラムクロマトグラフィーによるダパグリフロジンの精製は、高価で非効率であり、工業的生産には適さないが、結晶化により精製すると、それ自体の構造のためにダパグリフロジンの中間体を結晶化することは困難であるため、ダパグリフロジン精製をより簡単に実施できるように、結晶化によって精製することができ、化学的性質が安定的なダパグリフロジン中間体の開発が期待される。
本発明は、上記技術的問題を解決するために、ダパグリフロジン中間体を提供する。
本発明の前記ダパグリフロジン中間体は、化学名が（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオールであり、構造式が式（１）に示される。
本発明の別の目的は、式（１）の化合物の結晶形Ａを提供することである。
本発明の目的は、下記技術案により達成される。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、５．５±０．２、１３．０±０．２、１５．０±０．２、１７．０±０．２°、１８．３±０．２°、２０．６±０．２°、２１．６±０．２°及び２３．１±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する式（１）化合物の結晶形Ａを提供する。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて、５．５±０．２、１３．０±０．２、１５．０±０．２、１７．０±０．２°、１８．３±０．２°、２０．６±０．２°、２１．６±０．２°及び２３．１±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する式（１）化合物の結晶形Ａを提供する。
好ましくは、本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａにおいて、そのＸ線粉末回折スペクトルにおいて、５．５±０．２°、９．７±０．２°、１１．７±０．２°、１３．０±０．２°、１４．２±０．２°、１５．０±０．２°、１６．４±０．２°、１７．０±０．２°、１８．３±０．２°、１９．７±０．２°、２０．６±０．２°、２１．６±０．２°、２３．１±０．２°、２３．７±０．２°、２４．５±０．２°、２５．０±０．２°、２５．８±０．２°、２６．３±０．２°、２８．７±０．２°、２９．９±０．２°、３０．６±０．２°、３１．２±０．２°及び３２．１±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する。
さらに好ましくは、本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａは、ｎ−プロパノールを、約０〜１５質量％、好ましくは５質量％〜１０質量％、より好ましくは５質量％〜７．５質量％含有し、各ｎ−プロパノール含有量範囲での結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルが図１と一致する。
さらに好ましくは、本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの代表例は、図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する。
さらに好ましくは、本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの代表例は、図２に示されるＴＧＡスペクトルを有する。
本発明のさらなる目的は、ダパグリフロジン中間体結晶形Ａの製造方法を提供することである。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法であって、０〜３０℃で、０．１ｇ／ｍｌ〜２．０ｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を含むアルコール溶液から結晶化させるステップを含む。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法であって、０〜３０℃で、０．１ｇ／ｍｌ〜２．０ｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を含むアルコール溶液から結晶化させるステップと、同じ温度で、該ｎ−プロパノール溶液にＣ５−８炭化水素を滴下するステップとを含む。
具体的には、式（１）の化合物をアルコール溶液に溶解して、濃度を約０．１ｇ／ｍｌ〜１．０ｇ／ｍｌ、好ましくは０．１ｇ／ｍｌ〜０．５６ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２０ｇ／ｍｌ〜０．５０ｇ／ｍｌとし、上記式（１）の化合物を含むｎ−プロパノール溶液を放置又は撹拌して結晶化させる。特に、過剰なｎ−プロパノールが式（Ｉ）の化合物に添加される場合、混合物を約３０℃〜６０℃で加熱して溶解し、次に、減圧濃縮させて特定濃度である約０．１ｇ／ｍｌ〜２．０ｇ／ｍｌとする。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、溶液に種結晶を添加してもよい。種結晶の添加には、Ｃ５−８炭化水素を溶液に滴下する前又は滴下中に種結晶を添加するステップを含む。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、種結晶は、低温で、式（１）化合物をｎ−プロパノールに溶解してｎ−ヘプタンを滴下し、結晶化させて得るものである。
好ましくは、本発明の前記種結晶の一代表例において、約１ｇの式（１）の化合物を秤量して反応器に加え、室温条件で２．０ｍＬのｎ−プロパノールを加えて、サンプルを透明になるまで溶解し、次に−２０℃の条件で静置して、２日間後に固体を析出させ、上記反応器に５ｍｌのｎ−ヘプタンを添加して、２４時間撹拌し、懸濁液を濾過して、得られた固体を種結晶として用いる。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、式（１）の化合物は油状又はアモルファスの式（１）の化合物であってもよい。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、結晶化温度は、約０℃〜３０℃、好ましくは１０℃〜２５℃、より好ましくは２０℃〜２５℃である。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、結晶化時間は、約０．５ｈ〜１２ｈ、好ましくは６ｈ〜１２ｈである。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、前記ｎ−プロパノール溶液に、式（Ｉ）化合物の質量に対して、０．０５〜０．５倍、好ましくは０．１〜０．２倍の体積で、水を添加してもよい。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、前記Ｃ５−８炭化水素は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン又はｎ−オクタンから選ばれ、好ましくはｎ−ヘプタンである。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、前記Ｃ５−８炭化水素の体積は、（Ｉ）化合物の質量に対して、２〜４０倍、好ましくは８〜２５倍、より好ましくは１１〜２０倍である。本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法において、結晶形は、たとえば濾過、遠心などにより分離できる。分離した結晶形は、たとえば真空乾燥、直流乾燥、空気乾燥などの方法により乾燥できる。
本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａは、高純度で、且つ安定性に優れ、ダパグリフロジンの精製を大きく促進する。本発明の前記式（１）の化合物の結晶形Ａの製造方法は、プロセスがシンプルで制御可能であり、再現性に優れて、中間体を反応液から効果的に分離して精製し、反応過程に生じた不純物を除去し、中間体の純度を９０％から９９．３％以上に向上させる。
以下、図面及び実施例を参照しながら、本発明の実施形態についてさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１ 式（１）の化合物の結晶形Ａ
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約５ｇ秤量して、反応器に加えて、室温条件においてｎ−プロパノールを１０．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、ｎ−ヘプタン４０ｍｌを加えて沈殿させ、種結晶を加えて、室温で６時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオールの結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．４５％）を得た。
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約５ｇ秤量して、反応器に加えて、室温条件においてｎ−プロパノールを１０．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、ｎ−ヘプタン４０ｍｌを加えて沈殿させ、種結晶を加えて、室温で６時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオールの結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．４５％）を得た。
実施例２ 式（１）の化合物の結晶形Ａ
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約４．５ｇ秤量して、反応器に加えて、６０℃条件においてｎ−プロパノールを８．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、撹拌して室温に自然降温し、次に、サンプルを０℃条件においてｎ−ヘプタン３０ｍｌに加え、約０．５時間撹拌して、固体を析出させ、ｎ−ヘプタン２０ｍｌを加えて６時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３２％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約４．５ｇ秤量して、反応器に加えて、６０℃条件においてｎ−プロパノールを８．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、撹拌して室温に自然降温し、次に、サンプルを０℃条件においてｎ−ヘプタン３０ｍｌに加え、約０．５時間撹拌して、固体を析出させ、ｎ−ヘプタン２０ｍｌを加えて６時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３２％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
実施例３ 式（１）の化合物の結晶形Ａ
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約２ｇ秤量して、反応器に加えて、５０℃条件においてｎ−プロパノールを１０．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、撹拌して室温に自然降温し、次に、サンプルを０℃条件においてｎ−ヘプタン５０ｍｌに加え、１０時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３５％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約２ｇ秤量して、反応器に加えて、５０℃条件においてｎ−プロパノールを１０．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、撹拌して室温に自然降温し、次に、サンプルを０℃条件においてｎ−ヘプタン５０ｍｌに加え、１０時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３５％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
実施例４ 式（１）の化合物の結晶形Ａ
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約５ｇ秤量して、反応器に加えて、室温条件においてｎ−プロパノールを１０．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、ｎ−ヘプタン１００ｍｌを加えて沈殿させ、種結晶を加えて、室温で８時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３０％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約５ｇ秤量して、反応器に加えて、室温条件においてｎ−プロパノールを１０．０ｍＬ加え、サンプルを透明になるまで溶解して、ｎ−ヘプタン１００ｍｌを加えて沈殿させ、種結晶を加えて、室温で８時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３０％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
実施例５ 式（１）の化合物の結晶形Ａ
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約１０ｇ秤量して、反応器に加えて、室温条件においてｎ−プロパノール４０．０ｍＬと水１ｍｌを加え、サンプルを透明になるまで溶解して、ｎ−ヘプタン２０ｍｌを加えて沈殿させ、種結晶を加えて、室温で６時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３６％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約１０ｇ秤量して、反応器に加えて、室温条件においてｎ−プロパノール４０．０ｍＬと水１ｍｌを加え、サンプルを透明になるまで溶解して、ｎ−ヘプタン２０ｍｌを加えて沈殿させ、種結晶を加えて、室温で６時間撹拌した後、懸濁液を濾過して、乾燥させて、固体結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．３６％）を得て、ＸＲＰＤスペクトルを図１に示した。
実施例６ ダパグリフロジンの製造
（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオールの結晶形Ａ（ＨＰＬＣ純度９９．４５％）を約８．５０ｇ秤量して、反応器に加えて、ジクロロメタン（６０ｍＬ）とアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、−３０℃に冷却させて、混合液にトリエチルシラン（１２ｍｌ）を滴下し、次に三フッ化ホウ素エーテル（７ｍｌ）を滴下して、添加終了後、２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチさせ、有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合併して、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して類白色固体（ＨＰＬＣ純度９９．９５％）７．０３ｇを得た。
実施例７ ダパグリフロジンの製造
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約９．０ｇ秤量して、反応器に加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、−３０℃に冷却させて、混合液にトリエチルシラン（１２ｍｌ）を滴下して、次に三フッ化ホウ素エーテル（７ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチさせ、有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合併して、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、乾燥させ、類白色固体（ＨＰＬＣ純度９９．１２％）６．６ｇを得た。
アモルファス形態の（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−２−エトキシ−６−（メチルヒドロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール（ＨＰＬＣ純度９０．２４％）を約９．０ｇ秤量して、反応器に加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、−３０℃に冷却させて、混合液にトリエチルシラン（１２ｍｌ）を滴下して、次に三フッ化ホウ素エーテル（７ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチさせ、有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合併して、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、乾燥させ、類白色固体（ＨＰＬＣ純度９９．１２％）６．６ｇを得た。
実施例６及び７から分かるように、本発明の中間体で製造されたダパグリフロジンは、さらなるアセチル化精製を行うことなく高純度固体形態を得ることができ、反応工程を単純化し、製品の収率を高める。
試験例１ 安定性研究
実施例１で製造された結晶形Ａを真空条件において５０℃で３時間乾燥させたところ、結晶形Ａには変化がなかった。
実施例１で製造された結晶形Ａを室温条件において（２５℃）３ヶ月保存したところ、結晶形Ａには変化がなかった。
本発明で製造された結晶形Ａは、乾燥条件と室温条件において３ヶ月保存したところ、結晶形には変化がないため、ダパグリフロジン中間体の安定性を向上させ、従来技術の欠点を解決し、中間体の保存性及び製品の品質向上に貢献する。
以上は本発明の好適実施形態に過ぎず、当業者であれば、本発明の技術の原理を逸脱することなく、いくつかの改良及び変形をすることができ、これら改良及び変形はすべて本発明の保護範囲に属すると理解すべきである。
Claims (13)
- 式（１）の化合物。
- 式（１）の化合物の結晶形Ａであって、
そのＸ線粉末回折スペクトルにおいて、５．５±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１８．３±０．２°、２０．６±０．２°、２１．６±０．２°及び２３．１±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有し、
好ましくは、そのＸ線粉末回折スペクトルにおいて、５．５±０．２°、９．７±０．２°、１１．７±０．２°、１３．０±０．２°、１４．２±０．２°、１５．０±０．２°、１６．４±０．２°、１７．０±０．２°、１８．３±０．２°、１９．７±０．２°、２０．６±０．２°、２１．６±０．２°、２３．１±０．２°、２３．７±０．２°、２４．５±０．２°、２５．０±０．２°、２５．８±０．２°、２６．３±０．２°、２８．７±０．２°、２９．９±０．２°、３０．６±０．２°、３１．２±０．２°及び３２．１±０．２°の２θ値で特徴的なピークを有する、ことを特徴とする式（１）化合物の結晶形Ａ。 - 結晶形Ａは、ｎ−プロパノールを、約０〜１５％、好ましくは５％〜１０％、より好ましくは５％〜８％、さらに好ましくは５％〜７．５％含有する、ことを特徴とする請求項２に記載の結晶形Ａ。
- そのＸ線粉末回折スペクトルはほぼ図１のとおりである、ことを特徴とする請求項２に記載の結晶形Ａ。
- 請求項２に記載の結晶形Ａの製造方法であって、
０〜３０℃で、０．１ｇ／ｍｌ〜２．０ｇ／ｍｌの式（Ｉ）化合物を含むｎ−プロパノール溶液から結晶化させるステップを含む、ことを特徴とする製造方法。 - 請求項２に記載の結晶形Ａの製造方法であって、
０〜３０℃で、０．１ｇ／ｍｌ〜２．０ｇ／ｍｌの式（Ｉ）化合物を含むｎ−プロパノール溶液から結晶化させるステップと、同じ温度で、該ｎ−プロパノール溶液にＣ５−８炭化水素を滴下するステップとを含む、ことを特徴とする製造方法。 - ｎ−プロパノール溶液における式（Ｉ）化合物の濃度が、０．１ｇ／ｍｌ〜１．０ｇ／ｍｌ、好ましくは０．１ｇ／ｍｌ〜０．５６ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２０ｇ／ｍｌ〜０．５０ｇ／ｍｌである、ことを特徴とする請求項５又は６に記載の結晶形Ａの製造方法。
- 種結晶を添加するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項５又は６に記載の結晶形Ａの製造方法。
- 結晶化温度は１０℃〜２５℃、好ましくは２０℃〜２５℃である、ことを特徴とする請求項５又は６に記載の結晶形Ａの製造方法。
- 前記ｎ−プロパノール溶液に、式（Ｉ）の化合物の質量に対して０．０５〜０．５倍、好ましくは０．１〜０．２倍の体積で水を添加してもよい、ことを特徴とする請求項５又は６に記載の結晶形Ａの製造方法。
- 前記Ｃ５−８炭化水素は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン又はｎ−オクタンから選ばれ、好ましくはｎ−ヘプタンである、ことを特徴とする請求項６に記載の結晶形Ａの製造方法。
- 前記Ｃ５−８炭化水素の体積は、式（Ｉ）の化合物の質量に対して、２〜４０倍、好ましくは８〜２５倍、より好ましくは１１〜２０倍である、ことを特徴とする請求項６に記載の結晶形Ａの製造方法。
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項２〜４のいずれかに記載の結晶形Ａの、ダパグリフロジンの重要な中間体としての、ＩＩ型糖尿病治療薬を治療するダパグリフロジンの製造における応用。
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