CN105481915A - 一种sglt-2抑制剂化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种SGLT-2抑制剂化合物的制备方法,利用化合物A通过羟基保护、偶联反应、羟基脱保护、缩酮反应步骤得到中间体Ⅰ，再通过得到的中间体Ⅰ制备SGLT-2抑制剂化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病药物的制备方法，具体的为，制备SGLT-2抑制剂化合物的方法。
背景技术
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，是一种通过特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物，目前临床研究表明，SGLT-2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加尿液中葡萄糖的排出量，可能成为一种新的治疗2型糖尿病高血糖的方法。当前已被批准上市的SGLT-2抑制剂包括达格列净（Dapagliflozin）、卡格列净（Canagliflozin）、艾帕列净（Empagliflozin）、依格列净（Ipragliflozin）。SGLT-2抑制剂可以单用或与二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、胰岛素等药物联合使用，可显著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖。
达格列净，又名达格列嗪，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年4月被欧洲药品管理局（EMA）批准上市，是第1个获准上市的SGLT-2抑制剂。达格列净的化学名为（2S，3R，4R，5S，6R）-2-[3-（4-乙氧基苯基）-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具体结构如下：
卡格列净，由强生公司旗下的杨森制药公司研发，FDA于2013年3月批准，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，具体结构式如下：
艾帕列净，由勃林格殷格翰公司和礼来公司联合开发，FDA于2014年8月批准，化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，具体结构式如下：
依格列净由安斯泰来公司和日本寿制药公司联合研发，日本特许厅2014年1月批准，化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇，具体结构式如下：
发明内容
本发明提供了SGLT-2抑制剂化合物中间体Ⅰ的制备方法。现有技术中都以1,5-葡萄糖酸内酯为起始原料制备中间体Ⅰ，本发明经过大量实验，开发出新的制备方法，开拓的利用化合物A作为起始原料制备中间体Ⅰ，该起始原料易得，制备中间体Ⅰ具有较高产率和纯度，适合工业化大规模生产，同时，还提供一种利用中间体Ⅰ制备SGLT-2抑制剂化合物的方法。
SGLT-2抑制剂化合物的中间体Ⅰ制备方法包括：
（1）化合物A与羟基保护剂在缚酸剂作用下，生成化合物B；
（2）化合物B与化合物C偶联，脱保护，缩酮，得到中间体Ⅰ；
其中：
X选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基；
Z选自溴或碘；
R1选自甲基、氯、氟；
R2选自
；
R3选自氢、氟、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基;
R4选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基。
上述反应中X优选为三甲基硅烷基。
步骤（1）是对化合物A中的羟基进行保护，使制备路线得以顺利进行。羟基保护剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基硅烷三氟甲磺酸、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、异丙基二甲基氯硅烷。所选的羟基保护剂可以有效的对化合物A中的羟基进行保护，避免后续反应过程中，反应试剂等因素对羟基的干扰，同时形成的羟基保护基团易脱去，且脱去条件简单易控制。
上述反应中，缚酸剂可以与羟基保护反应过程中生成的酸成盐，有利于反应的进行，选择缚酸剂为N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶或吗啉。
上述步骤（1）中，为了减少副反应发生，在羟基保护剂与化合物A的混合过程中，应严格控制温度，温度保持0℃以下。
上述步骤（1）中化合物A与羟基保护剂用量摩尔比为1:4-8，将化合物A中的羟基完全保护。
上述步骤（2）中化合物C在烷基锂化合物的作用下，快速发生锂卤交换反应，所得生成物活性高，易与化合物B发生偶联反应，再除去X羟基保护基团，发生缩酮反应得到中间体Ⅰ。
当X选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基时，步骤（2）利用加入酸的醇溶液进行羟基脱保护和缩酮反应，具体步骤为：
a.在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物B中，加入过程保持体系温度在-65℃以下；
b.向步骤a中加入酸的醇溶液，得中间体Ⅰ。
上述反应步骤a的烷基锂化合物选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
上述反应中的羟基保护基团对酸不稳定，步骤b可以选择在酸性条件下，去除羟基保护基团，再发生缩酮反应。所选酸为盐酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸、三氟乙酸；选择醇具体为甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇、异丙醇。
当X选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基时，步骤（2）利用氟化物进行羟基脱保护，再与酸的醇溶液进行缩酮反应，具体步骤为：
a.在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物B中，加入过程保持体系温度在-65℃以下；
c.向步骤a中加入氟化物以及酸的醇溶液，得中间体Ⅰ。
其中，上述反应步骤a的烷基锂化合物选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
步骤c中利用加入氟化物，去除羟基保护基团，再加入酸的醇溶液发生缩酮反应。所选氟化物为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钠或氟化钾；酸为盐酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸、三氟乙酸；醇具体为甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇、异丙醇。
本发明还提供一种利用中间体Ⅰ制备SGLT-2抑制剂化合物的方法，该方法包括中间体Ⅰ在催化剂条件下与还原剂反应的步骤。
上述方法中还原剂为硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅烷；催化剂为BF3·Et2O、BF3·2CH3COOH、BBr3·Et2O、BCl3·2CH3COOH。为保证该反应的顺利进行，控制反应温度为（-5）℃-0℃。
上述SGLT-2抑制剂化合物可以选自达格列净、卡格列净、艾帕列净、依格列净。
本说明书中所用缩写如下：
BF3·Et2O----三氟化硼乙醚
BF3·2CH3COOH----三氟化硼乙酸
BBr3·Et2O----三溴化硼乙醚
BCl3·2CH3COOH----三氯化硼乙酸
TMS----三甲基硅烷基
TBDMS----叔丁基二甲基硅烷基
TBDPS----叔丁基二苯基硅烷基
TES----三乙基硅烷基
Me----甲基
Et----乙基
n-Pr----正丙基
n-Bu----正丁基。
具体实施方式
实施例1
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、20ml四氢呋喃、10.92gN-甲基吗啉，降温至-10℃到-5℃滴加10.26g三甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加40ml甲苯，旋蒸蒸干，得6.25g化合物B-1，产率：99.2%。
氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入3.99g2-氯-5-溴-4‵-乙氧基-二苯基甲烷、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加5.36ml正丁基锂的2.4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得2-氯-5-锂-4‵-乙氧基-二苯基甲烷溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入6.25g化合物B-1和30ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将2-氯-5-锂-4‵-乙氧基-二苯基甲烷溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加5.82g盐酸的甲醇溶液（含盐酸1.82g），滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.23g中间体Ⅰ-1，产率：78.6%。
向100mL的三颈瓶中加入4.23g中间体Ⅰ-1、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶解，降温至-20℃到-15℃，加入6.84g三乙基硅烷，滴加6.09g三氟化硼乙醚，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得2.84g达格列净，产率72.1%。
实施例2
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、20ml四氢呋喃、10.80g三乙胺，降温至-10℃到-5℃滴加8.14g叔丁基二甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加40ml甲苯，旋蒸蒸干，得8.43g化合物B-2，产率：98.6%。
氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入3.99g2-氯-5-溴-4‵-乙氧基-二苯基甲烷、10ml四氢呋喃和30ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加5.48ml正丁基锂的2.4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得2-氯-5-锂-4‵-乙氧基-二苯基甲烷溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入8.43g化合物B-2和40ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将2-氯-5-锂-4‵-乙氧基-二苯基甲烷溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加17.63g四丁基氟化铵，室温搅拌反应1小时，滴加7.45g硫酸的甲醇溶液（含硫酸2.56g），滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.16g中间体Ⅰ-1，产率：77.3%。
向100mL的三颈瓶中加入4.16g中间体Ⅰ-1、20ml二氯甲烷、20ml乙腈，搅拌溶解，降温至-20℃到-15℃，加入1.57g硅烷，滴加5.76g三氟化硼乙酸，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得2.76g达格列净，产率：71.1%。
实施例3
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、20ml四氢呋喃、13.94gN,N-二异丙基乙胺，降温至-10℃到-5℃滴加8.81g三甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加35ml甲苯，旋蒸蒸干，得6.18g化合物B-1，产率：98.1%。
氩气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入4.42g5-溴-1-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩甲基]-2-甲基苯、10ml四氢呋喃和25ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加7.56ml叔丁基锂的1.7M戊烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得5-锂-1-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩甲基]-2-甲基苯溶液。氩气保护下，向250mL三颈瓶中加入6.18g化合物B-1和25ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将5-锂-1-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩甲基]-2-甲基苯溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加5.96g盐酸的甲醇溶液（含盐酸1.96g），滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.45g中间体Ⅰ-2，产率：76.7%。
向100mL的三颈瓶中加入4.45g中间体Ⅰ-2、22ml二氯甲烷、20ml乙腈，搅拌溶解，降温至-20℃到-15℃，加入6.96g三乙基硅烷，滴加6.34g三氟化硼乙醚，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得2.94g卡格列净，产率：70.5%。
实施例4
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、30ml二氯甲烷、8.45g吡啶，降温至-10℃到-5℃滴加20.35g叔丁基二苯基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加35ml甲苯，旋蒸蒸干，得14.97g化合物B-3，产率：98.3%。
氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入4.42g5-溴-1-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩甲基]-2-甲基苯、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加9.16ml仲丁基锂的1.4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得5-锂-1-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩甲基]-2-甲基苯溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入14.97g化合物B-3和40ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将5-锂-1-[5-（4-氟苯基）-2-噻吩甲基]-2-甲基苯溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加12.45g四乙基氟化铵，室温搅拌反应1小时，滴加10.78g甲磺酸的甲醇溶液（含甲磺酸4.78g），室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.51g中间体Ⅰ-2，产率：77.8%。
向100mL的三颈瓶中加入4.51g中间体Ⅰ-2、20ml二氯甲烷、20ml乙腈，降温至-20℃到-15℃，加入4.08g三甲基硅烷，滴加6.14g三氟化硼乙醚，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得3.0g卡格列净，产率：71.1%。
实施例5
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、25ml四氢呋喃、9.53gN-甲基吗啉，降温至-10℃到-5℃滴加11.70g三甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入18ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加40ml甲苯，旋蒸蒸干，得6.20g化合物B-1，产率：98.4%。
氦气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入5.08g（S）-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加5.46ml正丁基锂的2.4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得（S）-3-(4-(5-锂-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶液。氦气保护下，向250mL三颈瓶中加入6.20g化合物B-1和30ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将（S）-3-(4-(5-锂-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加8.5g醋酸的甲醇溶液（含醋酸3.5g），滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.57g中间体Ⅰ-3，产率：77.6%。
向100mL的三颈瓶中加入4.57g中间体Ⅰ-3、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶解，降温至-20℃到-15℃，加入5.80g三乙基硅烷，滴加9.72g三溴化硼乙醚，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得3.03g艾帕列净，产率70.8%。
实施例6
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、24ml四氢呋喃、13.94gN,N-二异丙基乙胺，降温至-10℃到-5℃滴加12.23g三乙基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加35ml甲苯，旋蒸蒸干，得8.40g化合物B-4，产率：98.2%。
氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入5.08g（S）-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加5.36ml正丁基锂的2.4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得（S）-3-(4-(5-锂-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入8.40g化合物B-4和30ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将（S）-3-(4-(5-锂-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加1.62g氟化氢，室温搅拌反应1小时，滴加6.0g盐酸的乙醇溶液（含盐酸2.0g），滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.66g中间体Ⅰ-4，产率：76.9%。
向100mL的三颈瓶中加入4.66g中间体Ⅰ-4、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶解，降温至-20℃到-15℃，加入6.84g三乙基硅烷，滴加8.15g三溴化硼乙醚，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得3.04g艾帕列净，产率71.7%。
实施例7
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、20ml四氢呋喃、10.21gN-甲基吗啉，降温至-10℃到-5℃滴加9.51g三甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入18ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加38ml甲苯，旋蒸蒸干，得6.22g化合物B-1，产率：98.7%。
氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入3.93g2-（5-溴-2-氟苄基）-1-苯并噻吩、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加5.43ml正丁基锂的2.4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得2-（5-锂-2-氟苄基）-1-苯并噻吩溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入6.22g化合物B-1和25ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将2-（5-锂-2-氟苄基）-1-苯并噻吩溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加5.80g盐酸的正丙醇溶液（含盐酸1.80g），滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.37g中间体Ⅰ-5，产率：77.3%。
向100mL的三颈瓶中加入4.37g中间体Ⅰ-5、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶解，降温至-20℃到-15℃，加入6.38g三乙基硅烷，滴加9.4g三氯化硼乙酸，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得2.68g依格列净，产率70.2%。
实施例8
100mL三颈瓶中依次加入2.4g化合物A、20ml四氢呋喃、7.98g吡啶，降温至-10℃到-5℃滴加13.18g叔丁基二甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，滴完后，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC监测反应完全。向反应釜中加入20ml甲苯稀释，降温至-10℃到-5℃，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加45ml甲苯，旋蒸蒸干，得8.41g化合物B-2，产率：98.4%。
氮气保护下，向50mL三颈瓶中依次加入3.93g2-（5-溴-2-氟苄基）-1-苯并噻吩、10ml四氢呋喃和20ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，滴加9.24ml仲丁基锂的1.4M正己烷溶液，滴加速度使温度保持在-70℃以下，滴加完毕后反应完全，得2-（5-锂-2-氟苄基）-1-苯并噻吩溶液。氮气保护下，向250mL三颈瓶中加入8.41g化合物B-2和35ml甲苯，搅拌溶解，降温至-78℃，将2-（5-锂-2-氟苄基）-1-苯并噻吩溶液滴入，滴加速度使温度保持在-65℃以下，滴加完毕后保温反应2小时，滴加17.63g四丁基氟化铵，室温搅拌反应1小时，滴加5.82g盐酸的正丁醇溶液（含盐酸1.82g），滴加完毕后，室温下搅拌反应，HPLC监测反应完全，加饱和NaHCO3溶液至pH约7.5，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，补加20ml甲苯，减压旋蒸蒸干，得4.54g中间体Ⅰ-6，产率：77.9%。
向100mL的三颈瓶中加入4.54g中间体Ⅰ-6、20ml二氯甲烷、15ml乙腈，搅拌溶解，降温至-20℃到-15℃，加入6.44g三乙基硅烷，滴加6.45g三氯化硼乙酸，滴加速度使反应温度保持在-10℃左右，滴加完毕之后升温至-5℃-0℃保温搅拌反应，HPLC监控反应完全，加饱和碳酸氢钠调节ph至7左右，减压蒸馏，母液加乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，得2.75g依格列净，产率71.4%。
Claims (17)
1.一种SGLT-2抑制剂化合物中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
（1）化合物A与羟基保护剂在缚酸剂作用下，生成化合物B；
（2）化合物B与化合物C偶联，脱保护，缩酮，得到中间体Ⅰ；
其中：
X选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基；
Z选自溴或碘；
R1选自甲基、氯、氟；
R2选自
；
R3选自氢、氟、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基；
R4选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述X选自三甲基硅烷基。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述羟基保护剂选自三甲基氯硅烷、三甲基硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、异丙基二甲基氯硅烷。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缚酸剂选自N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶或吗啉。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（1）中羟基保护剂与化合物A的混合过程的温度保持0℃以下。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A与羟基保护剂用量摩尔比为1:4-8。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体步骤为：
a.在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物B中，加入过程保持体系温度在-65℃以下；
b.向步骤a中加入酸的醇溶液，得中间体Ⅰ；
其中，X选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体步骤为：
a.在惰性气体保护下，将化合物C与烷基锂化合物反应，将产物加入到化合物B中，加入过程保持体系温度在-65℃以下；
c.向步骤a中加入氟化物以及酸的醇溶液，得中间体Ⅰ；
其中，X选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基。
9.根据权利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步骤a的烷基锂化合物选自正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
10.根据权利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步骤b或c中酸选自盐酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸。
11.根据权利要求7或8所述方法，其特征在于，所述步骤b或c中醇选自甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇或异丙醇。
12.根据权利要求8所述方法，其特征在于，所述步骤c中氟化物选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钠或氟化钾。
13.一种利用中间体Ⅰ化合物制备SGLT-2抑制剂化合物的方法，其特征在于，所述方法包括中间体Ⅰ在催化剂条件下与还原剂反应的步骤
。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述还原剂为硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅烷。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述催化剂为BF3·Et2O、BF3·2CH3COOH、BBr3·Et2O、BCl3·2CH3COOH。
16.根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述反应温度在（-5）℃-0℃。
17.根据权利要求13所述方法，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂化合物为达格列净、卡格列净、艾帕列净、依格列净。
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