WO2012055169A1 - C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2012055169A1
WO2012055169A1 PCT/CN2011/001794 CN2011001794W WO2012055169A1 WO 2012055169 A1 WO2012055169 A1 WO 2012055169A1 CN 2011001794 W CN2011001794 W CN 2011001794W WO 2012055169 A1 WO2012055169 A1 WO 2012055169A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
compound
tetrahydropyran
triol
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/001794
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
罗会兵
郭建辉
Original Assignee
上海艾力斯医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海艾力斯医药科技有限公司 filed Critical 上海艾力斯医药科技有限公司
Priority to EP11835443.0A priority Critical patent/EP2634184B1/en
Priority to CN201180052158.8A priority patent/CN103270033B/zh
Priority to US13/881,939 priority patent/US8871726B2/en
Publication of WO2012055169A1 publication Critical patent/WO2012055169A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to a C-aryl glucoside derivative which inhibits the activity of sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT-2) associated with intestinal or 'dirty glucose resorption, and a preparation method thereof, comprising the derivative
  • SGLT-2 sodium-dependent glucose cotransporter 2
  • diabetes Diabetes
  • type II diabetes ie, non-insulin dependent diabetics
  • Hyperglycemia is a hallmark of type 2 diabetes and is considered to be a major risk factor for the development of complications of diabetes.
  • the antidiabetic drugs currently used in clinical practice mainly include diterpenoids, sulfonylureas and insulin sensitivity enhancers. Metformin and sulfonylurea occasionally exhibit side effects such as lactic acidosis and hypoglycemia. Insulin sensitivity enhancers occasionally observe side effects such as edema and obesity.
  • Antidiabetic drugs marketed in recent years include thiazolidinediones and a-glucosidase inhibitors. These drugs have good therapeutic effects, but there are safety problems in long-term use. Therefore, in order to solve these problems, it is necessary to develop an anti-diabetic drug with a novel mechanism of action.
  • SGLT Sodium-dependent glucose cotransporters
  • SGLT-1 is a 672 amino acid protein containing 14 transmembrane segments, which are mainly expressed in the pre-S1 segment of the proximal tubule of the kidney; SGLT-1 is distributed in the small intestine, heart and kidney.
  • SGLT-2 absorbs 90% of the glucose in the original urine, and only 10% of the glucose is absorbed back into the body by SGLT-1.
  • Selective inhibition of SGLT-2 is expected to normalize plasma glucose by increasing glucose excretion in the urine, thereby increasing insulin sensitivity and delaying the development of diabetic complications.
  • SGLT-2 inhibitors are not involved in glucose metabolism, they can be used as a supplement to mainstream blood glucose control methods. Therefore, it is expected to develop quickly for people SGLT-2 has an anti-diabetic agent with potent inhibitory activity and a new mechanism of action. It is believed that this drug can also prevent or reduce obesity while promoting the excretion of excess glucose by the urine and thus reducing the glucose accumulated in the body.
  • the glucose derivative phlorizin (structured as shown in the following formula) isolated from natural substances can prevent excess glucose from reabsorbing in the kidney, promote glucose excretion, and have a hypoglycemic effect (rossetti, L "et al. J. Clin. Invest., Vol. 80, p. 1037, 1987; vol. 79, p. 1510, 1987.”
  • the phloridin is structurally engineered and related analogs can be classified as 0-carbocyclyl. a glycoside derivative, a 0-heterocyclic glycoside derivative, a C-carbocyclic glycoside derivative, a C-heterocyclic glycoside derivative, an N-glycoside derivative, etc.
  • phloridzin As a specific inhibitor of SGLT-2, phloridzin Or the above-mentioned closely related analogs can promote the excretion of glucose, but have no side effects of hypoglycemia, and can inhibit the reuptake of glucose and normalize the plasma glucose level in a dog experiment with diabetes.
  • A is 0, S, NH or (CH 2 ) n , n is 0-3;
  • Ri, R 2 and R 2a are independently hydrogen, OH, alkyl, CF 3 , OCHF 2 , OCF 3 or halogen;
  • R 3 and independently are hydrogen, OH, 0-aryl, OCH 2 -aryl, alkyl, cycloalkyl, CF 3 , -OCHF 2 , -OCF 3 , halogen, and the like.
  • This application teaches the use of SGLT-2 inhibitory amounts of the above compounds alone or in combination with SGLT-2 inhibitory amounts of the above compounds and other anti-diabetic agents or other therapeutic agents to treat diabetes and related diseases. Also it reported better Dapagliflozin is a selective SGLT-2 inhibitor, its IC SGLT-2 human 50 of 1.12nM, human SGLT-1 IC 50 of 1391nM (Diabetes 57: 1723-1729, 2008 ). At present, it has entered the clinical phase III trial, which has the functions of regulating diabetes, controlling blood sugar and reducing body weight. Its side effects are mainly hypoglycemia and vaginal infections.
  • WO 98/31697 discloses compounds of the following structure:
  • Ar may be an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, including phenyl, biphenyl, diphenylmethane, diphenylethane and diphenyl ether, and 1 is a glycoside, and R 2 is H, OH, Amino, halogen, carboxyl, alkyl or cycloalkyl, etc., R 3 is hydrogen, alkyl or acyl, and k, m and n are each independently from 1 to 4. They are believed to be useful in the treatment or prevention of inflammatory diseases, autoimmune diseases, infections, cancer and cancer metastasis, reperfusion disorders, thrombosis, ulcers, trauma and osteoporosis.
  • Ring A and Ring B may be: Ring A is an optionally substituted benzene ring; and Ring B is an optionally substituted unsaturated monocyclic hetero ring, or an optionally substituted unsaturated fused heterobicyclic ring; X is a C or N atom; Y is -(CH 2 ) n -, wherein n is 1 or 2.
  • the compounds disclosed in the PCT application include compounds of the following structure:
  • ring A is an optionally substituted benzene ring
  • B is an optionally substituted unsaturated monoheterocyclic ring, or an optionally substituted unsaturated fused heterobicyclic ring. They are considered to act as SGLT-2 inhibitors.
  • This application further discloses a compound that inhibits SGLT-2, which has the following structure:
  • Canagliflozin human IC SGLT-2 50 of 2.2nM, human SGLT- IC 1 50 of 910nM (J. Med. Chem., 2010, 53, 6355-6360), SGLT-2 inhibition by The glucose content in the urine is significantly increased to achieve a therapeutic effect.
  • Canagliflozin has high oral bioavailability and can effectively improve blood of patients Sugar levels, and lower weight. Research data shows that those who use ⁇
  • WO 2008/042688 discloses compounds:
  • A is an optionally substituted aryl, cycloalkyl or heterocyclic ring;
  • X is 0, S or NR 3 ; when X is 0, ! ⁇ . ! ⁇ SR 1A , SOR 1A , S0 2 R 1A or N(R 1A ) 2 ; when X is S, it is hydrogen, OR 1A , SR 1A , 801 1 8 or S0 2 R 1A ; when X is NR 3
  • each R 1A is independently hydrogen or an optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclic ring;
  • R 2 is fluorine or OR 2A ;
  • R 2A , , R 2B and R 2e are each independently hydrogen, or an optionally substituted alkyl, C(O)alkyl, C(O)aryl or aryl;
  • R 3 is hydrogen, C(0) R 3A 5 C0
  • R 6 and R 7 are independently hydrogen, hydroxy, halogen, amino, nitro, C ⁇ CR 6A , OR 6A , SR 6A , SOR 6A , S0 2 R 6A , C(0)R 6A , C0 2 R 6A , C0 2 H, CON(R 6A )(R 6A ) , CONH(R 6A ) 5 CONH 2 , NHC(0)R 6A , NHS0 2 R 6A , or an optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclic ring
  • R 6A is an optionally substituted alkyl, aryl or heterocyclic ring
  • m is 1-3
  • n is 1-3. They are believed to be useful in the treatment of diabetes and obesity.
  • the present invention provides a compound of the formula I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is 0 or S
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, -OH, -SH, -NH 2 , -N0 2 , -CN, -COH, -COOH, -CONH 2 , halogen, C r C 4 alkyl, -0- C r C 4 alkyl, -SC r C 4 alkyl, -SO- C Cj alkyl, -SOrd-C ⁇ alkyl, -CO-d-alkyl, -COrd- ⁇ alkyl, -CONH-Ci -C 4 alkyl, -( ⁇ Cd-alkyl, -NHSCVd-alkyl, -NHCO-d-alkyl or -c 3 -c 6 cycloalkyl;
  • R 3 is hydrogen, -OH, -SH, -NH 2 , -N0 2 , -CN, -COH, -COOH, -CONH 2 , halogen, -C r C 4 alkyl, -O-Cr alkyl, - SdC ⁇ alkyl, -CO- -alkyl, -CO d-alkyl, -CONH-d-alkyl, aryl with 1 to 3 substituents selected from group A, with 1 ⁇ 3 heteroaryl groups selected from the group A group, C 3 -C 8 cycloalkyl groups having 1 to 3 substituents selected from the group A group, and 1 to 3 selected from A a nitrogen-containing saturated heterocyclic group having a substituent of a group or a nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 substituents selected from the group A group,
  • group A group is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, -SH, -NH 2 , -N0 2 , -CN, -COH, -COOH, -CONH 2 v C r C 4 alkyl, -0-C r C 4 alkyl, -NH-d-alkyl, - SC C 4 alkyl, -S0 2 -C r C 4 alkyl, -CO-d-alkyl, -CO d-Ci alkane , -CONH-d-alkyl, -CONH-C 3 -C 6 cycloalkyl, - - alkyl -OH, -aryl, -O-aryl, -NH-aryl, -S-aryl group, -S0 2 - aryl groups, -CO- aryl, -C0 2 - aryl group, an aryl group -CONH-, - cyclol
  • n 1, 2 or 3;
  • n 1 or 2.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the present invention also provides a medicament for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT-2) activity which inhibits glucose resorption in the intestine or kidney. .
  • SGLT-2 sodium-dependent glucose cotransporter 2
  • the present invention also provides the use of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes.
  • the invention also provides a method of treating diabetes in a mammal comprising administering to the individual in need of such treatment a compound of formula (I) of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • aryl means an aromatic cyclic hydrocarbon group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • heteroaryl means a 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring having 1 to 4 hetero atoms selected from N, S and 0 or a bicyclic heterocyclic ring fused to a benzene ring. a ring group which is unsaturated.
  • the monocyclic heterocyclic group a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group is preferable, and a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, and an oxazole are particularly preferable.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group means a 5-6 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group having 1 to 4 hetero atoms selected from N, 0 and S, preferably 5 to 6 Monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group, particularly preferably pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholine More preferably, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group or a morpholinyl group.
  • nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclic group means a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group having 1 to 4 hetero atoms selected from N, 0 and S, which is partially not Saturated.
  • the nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclic group a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclic group is preferable, and a pyrrolidinyl group or a pyrazolinyl group is more preferable, and a pyrrolidinyl group is particularly preferable.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine.
  • CC 4 alkyl means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, including but not limited to, for example, anthracenyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, A sec-butyl or tert-butyl group; preferably a decyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl and “C 3 -C 8 cycloalkyl” mean a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms and 3 to 8 carbon atoms, respectively, including, for example. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl; preferably cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl.
  • X in the compound of formula (I) is S
  • R 4 is -SC r C 4 alkyl, -SO-C r C 4 alkyl or -S0 2 -C r C 4- alkyl, especially -S-CH 3 or -S0 2 -CH 3 .
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, -OH, -NH 2 , -N0 2 , -CN, -COOH, halogen, -d - alkyl, -Od-alkyl or -C 3 -C 6 cycloalkyl, m and n are both 1, R 1 may be substituted at the ortho, meta or para position of the glycoside, preferably para.
  • R 1 is hydrogen, halogen or -C r C 4 alkyl, particularly preferably chloro or methyl, m is 1;
  • R 2 is hydrogen, Halogen or -d-alkyl, particularly preferably hydrogen, n is 1.
  • R 3 in the compound of the formula (I) is a halogen, an aryl group having 1 to 3 substituents selected from the group A group, and 1 to 3 selected from the group consisting of 1-3. a heteroaryl group of a substituent of the group A group, a nitrogen-containing saturated heterocyclic group having 1 to 3 substituents selected from the group A group, or a substituent having 1 to 3 groups selected from the group A a nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclic group of the group, wherein the group A group is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, -SH, -NH 2 , -N0 2 , -COH, -COOH, -dC 4- alkyl, -OC!-alkyl, -Sd-alkyl, -CONH-C 3 -C 6 cycloalkyl, -d-alkyl-OH, -dC 4 alkyl-nitrogen-containing saturated hetero
  • R 3 in the compound of the formula (I) is a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from the group A, wherein the group A group is selected from the group consisting of One group: hydrogen, halogen, -OH, -NH 2 , -N0 2 , -COH, -COOH, -d-alkyl, -0-CC 4 alkyl, -S-C -C 4 alkyl, -CONH -C 3 -C 6 cycloalkyl, -d-alkyl-OH, -CC 4 alkyl-nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • the group A group is selected from the group consisting of One group: hydrogen, halogen, -OH, -NH 2 , -N0 2 , -COH, -COOH, -d-alkyl, -0-CC 4 alkyl, -S-C -C 4 alkyl, -CONH -C 3 -C 6 cyclo
  • R 3 in the compound of the formula (I) is a pyridyl group having 1 to 3 substituents selected from the group A, wherein the group A group is selected from the group consisting of One group: hydrogen, halogen, -OH, -NH 2 , -N0 2 , -COH, -COOH, -dC 4 alkyl, -0-CC 4 alkyl, -SC r C 4 alkyl, -CONH-C 3- C 6 cycloalkyl, -C r C 4 alkyl-OH, -CC 4 alkyl-nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • the group A group is selected from the group consisting of One group: hydrogen, halogen, -OH, -NH 2 , -N0 2 , -COH, -COOH, -dC 4 alkyl, -0-CC 4 alkyl, -SC r C 4 alkyl, -CONH-C 3- C 6 cycloalkyl
  • X is S
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, -OH, -NH 2 , -N0 2 , -CN, -COOH, halogen, -C 4 alkyl, -Od-alkyl or -C 3 -C 6 ring Alkyl, and m and n are both 1;
  • R 3 is a halogen, a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from the group A group, or a pyridyl group having 1 to 3 substituents selected from the group A group, wherein the group A is selected From the following group: hydrogen; halogen; -OH; - dish 2 ; -N0 2 ; -COH; -COOH; -d-alkyl; -0-CC 4 alkyl such as -O-CH 3 , -O- CH 2 -CH 3 , -0-CH 2 -CH 2 -CH 3 ; -Sd-Cj alkyl such as -S-CH 3 , -S-CH 2 -CH 3 , -S-CH2-CH2-CH3; -CONH -C 3 -C 6 cycloalkyl such as -CONH-cyclopropyl, -CONH-cyclopentyl, -CONH-cyclohexyl; -C-al
  • R 4 is -SC r C 4 alkyl, -SO-d-alkyl or -S0 2 -CrC 4 alkyl, especially -S-CH 3 or - S0 2 -CH 3 .
  • particularly preferred compounds of the formula (I) are the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts:
  • Indole morpholine 1 (g) is a starting material (according to patent document WO 2010/009197, from L-xylose by double-fork protection, selective decoking protection, oxidation, amidation, etc.), a halide of (a) such as iodide or bromide to give alcohol 1(b); treatment of 1(b) with an alcohol and water in the presence of an acid such as acetic acid or sulfuric acid, and acetylation with acetic acid in the presence of an organic base such as pyridine , Compound 1 (c) is obtained; 1 (c) is added to a solution containing hydrogen bromide in acetic acid to obtain a compound 1 (d), which is separated from a nucleophile such as an alkoxide or a thio
  • the compounds of the invention also include pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I).
  • pharmaceutically acceptable salt refers to an acid addition or base addition salt of a compound of formula (I) of the present invention which is relatively non-toxic.
  • the acid addition salt is a salt of a compound of formula (I) with a suitable inorganic or organic acid which may be prepared during the final isolation and purification of the compound or by the purification of the compound in its free base form. A suitable organic or inorganic acid is reacted and the formed salt is isolated to prepare.
  • Representative acid addition salts include, but are not limited to, for example, hydrobromide, hydrochloride, sulfate, sulfite, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, hard Fatty acid, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, phthalate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate , benzoate, sulfonate, p-toluenesulfonate, gluconate, lactobionate, lauryl sulfonate, and the like.
  • the base addition salt is a salt of a compound of the formula (I) with a suitable inorganic or organic base, and includes, for example, a salt formed with an alkali metal, an alkaline earth metal or a quaternary ammonium cation, such as a sodium salt, a lithium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, a tetradecyl quaternary ammonium salt, a tetraethyl quaternary ammonium salt, etc.; an amine salt, including a salt formed with ammonia (NH 3 ), a primary amine, a secondary amine or a tertiary amine, such as: a guanamine salt, Diammonium salt, triterpene salt, triethylamine salt, ethylamine salt, and the like.
  • a salt formed with an alkali metal, an alkaline earth metal or a quaternary ammonium cation such as a sodium
  • the compound of the formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to a mammal such as a human, and can be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), topically (for example, In the form of powder, ointment or drops, etc.).
  • the compound of the formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a solid dosage form for oral administration, including, but not limited to, for example, capsules, tablets, pills, powders, granules and the like.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is admixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) such as sodium citrate or dicalcium phosphate or mixed with the following ingredients: Filler or compatibilizer, for example, starch, lactose, sucrose, Portuguese
  • Glucose mannitol, silicic acid, etc.
  • binders for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic
  • humectants for example, Glycerin, etc.
  • Disintegrant for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca, algae Acids, certain complex silicates and sodium carbonate, etc.; (e) slow solvents such as paraffin, etc.; (f) absorption accelerators, for example, quaternary ammonium compounds, etc.; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and mono-hard a fatty acid glyceride or the like; (h) an adsorbent, for example, kaolin, etc.; and (i) a lubricant, for example, talc, calcium stearate, barium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate , or a mixture thereof, and the like. Buffering agents may also be included in capsules, tablets and pills.
  • the solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shell materials such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner.
  • Embedding materials that can be employed include, for example, polymeric materials and waxy materials.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be formed into a microcapsule form by one or more of the above excipients as necessary.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a liquid dosage form for oral administration, including, but not limited to, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. Wait.
  • the liquid dosage form may further comprise an inert diluent conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example , ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimercaptocarboxamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and Sesame oil or a mixture of these substances.
  • an inert diluent conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example , ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimercaptocarboxamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and Sesame oil or
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes may be included in these formulations.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline Cellulose, aluminum decoxide and agar or a mixture of these substances, and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline Cellulose, aluminum decoxide and agar or a mixture of these substances, and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated into a dosage form for parenteral injection, including, but not limited to, for example, a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension. A liquid or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable aqueous and non-aqueous vehicles, diluents, solvents or Excipients include water, ethanol', polyols, and suitable mixtures thereof and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a dosage form for topical administration, including an ointment, a powder, a propellant, an inhalant and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required if necessary.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising 0.01-50 mg of the above compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a conventional method by mixing the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the present invention also provides a method of treating a disease which can be alleviated or treated by promoting excretion of urinary sugar, such as type II diabetes, including the use of a formula of 0.1-50 mg/kg body weight/day for a patient in need of treatment ( I) A step of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable therapeutic agents, particularly in combination with other antidiabetic agents.
  • the therapeutic agents include, but are not limited to, biguanides, such as diterpene biguanides; thiazolidinediones, such as troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone; alpha-glucosidase inhibitors, such as Kappaose, fuguelose, miglitol; sulfonylurea insulin secretagogues, such as glibenclamide, glipizide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride; Postprandial blood glucose regulator repaglinide and the like; PPARa/ ⁇ double agonist; DPP-IV inhibitor; PTP1B inhibitor.
  • the ingredients to be combined may be administered simultaneously or sequentially, in the form of a single preparation or in the form of separate preparations.
  • the combination includes not only combinations of the compounds of the invention and one other active agent, but also combinations of the compounds of the invention and two or more other active agents.
  • Tests have shown that the compounds of the present invention are capable of promoting urinary glucose excretion and can be used for the preparation of a medicament for treating diabetes.
  • the efficacy of promoting urinary glucose excretion can be determined by a conventional method, and a preferred evaluation method is to examine the effect of the compound of the present invention on urinary glucose excretion in normal rats.
  • the test method is as follows: SD large Rat, male, 30, about 200g (7 weeks old). The test compound was 97.8% pure and was formulated with 0.75% CMC-Na. The positive control drug (Dapagliflozin), purity 98%, was formulated with 0.75% CMC-Na. After 7 days of adaptive feeding, SD rats were placed in metabolic cages, fasted overnight (18 h), and freely watered. After collecting basic urine samples, 30 rats were weighed and randomly divided into 5 groups, 6 in each group.
  • FIG. 1 is a urine excretion value 24 hours after a single oral administration of the compound of Example 2 and a positive control drug (dapagliflozin) in a normal rat.
  • Figure 2 is a graph showing the urine glucose excretion value of a normal rat once orally administered with the compound of Example 2 and the positive control drug (dapagliflozin).
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually in accordance with conventional conditions or in accordance with the conditions recommended by the manufacturer. Parts and percentages are by weight and percentage by weight, unless otherwise stated.
  • i-irMgCl represents isopropylmagnesium chloride
  • THF represents tetrahydrofuran
  • HOAc represents acetic acid
  • Ac 2 0 represents acetic acid liver
  • Py represents pyridine
  • TEA represents triethylamine
  • 3 N represents triethylamine
  • MeCN represents acetonitrile.
  • the crude compound 1 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 1 G () ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was evaporated to remove the water. , an oily solid is obtained.
  • the crude compound 2 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was distilled off by rotary distillation to remove water from the system with benzene. Oily solid.
  • the crude compound 5(b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was distilled off by rotary distillation to remove water from the system with benzene. Oily solid.
  • the crude compound 6 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was distilled off by rotary distillation to remove water from the system with benzene. Oily solid.
  • CelCl 3 ' 7H 2 0 (490 mg, 1.32 mmol) was added at room temperature, stirred for 20 minutes to complete dissolution, then cooled to -78 At °C, add NaBH 4 (50 mg, 1.32 ⁇ ol) in batches. After 1 hour, the reaction of the starting materials is completed. Add water (5 mL) to quench the reaction, warm to room temperature, and then rotary to remove the solvent. Decane (3 X 10 mL) extraction, The combined organic phases were washed with water and saturated brine, dried and concentrated after drying over anhydrous Na 2 S0 4, to give a pale yellow oil crude 7 (b).
  • the crude compound 8 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was evaporated to remove the water. Oily solid.
  • the obtained solid was dissolved in dichloromethane (10 mL), and pyridine (1 mL) and Ac 2 0 (0.5 mL) were slowly added to the ice-water bath. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and saturated with the system.
  • the crude compound 9 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and then evaporated to remove solvent. solid.
  • the crude compound 10 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was evaporated to remove the water. Oily solid.
  • the crude compound 11 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 10Q ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was distilled off by rotary distillation to remove water from the system with benzene. Oily solid.
  • This compound (535 mg, 1.111111101) was dissolved in decyl alcohol (91111), CeCl 3 ' 7H 2 0 (490 mg, 1.32 mmol) was added at room temperature, stirred for 20 minutes to complete dissolution, and then cooled to -78 ° C. Add NaBH 4 (50 mg, 1.32 mmol) in batches. After one hour, the reaction was completed. Water (5 mL) was added to quench the reaction. The mixture was warmed to room temperature, and then evaporated to remove solvent.
  • the crude compound 13 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 10 (TC for 15 hours, cooled to room temperature, and then evaporated to remove solvent. An oily solid was obtained.
  • the crude compound 14 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was evaporated to remove the water. Oily solid. The obtained solid was dissolved in dichloromethane (10 mL), and pyridine (1 mL) and Ac 2 0 (0.5 mL) were slowly added in an ice water bath. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and saturated NaHC0 3 was added to the system.
  • the crude compound 15 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was evaporated in vacuo to remove water from the system to afford oil. solid.
  • the obtained solid was dissolved in dichloromethane (10 mL), and pyridine (1 mL) and Ac 2 0 (0.5 mL) were slowly added to the mixture in the ice water bath. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and saturated NaHC0 was added to the system. 3 The solution is quenched, the organic phase is separated, and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 ⁇ 5 mL).
  • the crude compound 16 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 10 (TC) for 15 hours, cooled to room temperature, and evaporated to remove solvent. Solid.
  • the crude compound 17 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and then evaporated to remove solvent. solid.
  • the crude compound 18 (b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was evaporated to remove the water. Oily solid.
  • the crude compound 19(b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 10 (TC) for 15 hours, cooled to room temperature, and then evaporated to remove solvent. Oily solid.
  • the crude compound 20(b) was dissolved in acetic acid (12 mL) and water (8 mL), heated at 100 ° C for 15 hours, cooled to room temperature, and the solvent was evaporated to remove the water. Oily solid.
  • Test Example 1 Effect of the compound of the present invention on urinary glucose excretion in normal rats
  • Test method SD rats, male, 30, about 200 g (7 weeks old).
  • the compound of the present invention was the compound of Example 2, having a purity of 97.8%, and was formulated with 0.75% CMC-Na.
  • Positive control drug SGLT-2 inhibitor Dapagliflozin, see Wei Meng et al., J. Med.
  • Control group (6) 0.75% CMC-Na
  • Example 2 Compound Medium dose (6) 10 mg/kg
  • Dapagliflozin low dose (6) 1 mg/kg
  • a 50% glucose solution (2 g/kg) was administered intragastrically 15 minutes after administration.
  • the rats were placed in a metabolic cage immediately after administration, and the feed was added 1 hour after the glucose solution was administered.
  • Urine was collected 24 hours after administration, urine volume was calculated and urine sugar concentration was measured.
  • the normal rats were given a single oral administration of the compound of Example 2 or the SGLT-2 inhibitor Dapagliflozin, and the 24-hour urine output and urine glucose content were significantly increased (P ⁇ 0.01), and both showed Dose dependence. See Figure 1 and Figure 2 for the urine volume and urine glucose excretion values of each group.
  • Test Example 2 Inhibition of human SGLT-2 by the compound of the present invention
  • SGLT-2 NIH3T3 cells were plated into 24-well plates at 100,000/well and 1 ml medium per well. On the third day, the solution was changed once, and sodium butyrate was added to the medium to a final concentration of 2 mM. The cells were washed twice with KRH- ⁇ & + 500 ⁇ l, and then the cells were incubated with 500 ⁇ l for 30 minutes. The cells were changed to .200 ⁇ l of KRH-Na+ containing the compound of Example 2, plus uptake buffer (KRH-Na+ fluorenyl-a-D-[U- 14C] glucopyranoside and 1 mM thiol-a-D-pyran Glucosin) 50 ⁇ 1.
  • uptake buffer KRH-Na+ fluorenyl-a-D-[U- 14C] glucopyranoside and 1 mM thiol-a-D-pyran Glucosin
  • Non-linear fitting of the sample concentration by sample activity yields IC 5 .
  • the software used for the calculation is Graphpad Pr i sm 4
  • the model used for fitting is s igmo ida l dose-response (var i ble s lope).
  • Results IC 5 of the inhibition of human SGLT-2 by the compound of Example 2. The value is 0. 172 nM.
  • Test Example 3 Inhibition of human SGLT-1 by the compound of the present invention
  • NIH3T3 cells transfected with human SGLT-1 were transfected into 24-well plates at 100,000 per well in 1 ml medium per well. On the third day, the solution was changed once, and sodium butyrate was added to the medium to a final concentration of 2 mM. The cells were washed twice with KRH- ⁇ & + 500 ⁇ l, and then the cells were incubated at 500 ⁇ l for 30 minutes.
  • the cells were exchanged for 200 ⁇ l of KRH-Na+ containing the compound of Example 2, plus uptake buffer (KRH-Na+ plus thiol-a-D-[U-14C] glucopyranoside and 1 mM thiol-a-D-glucopyranose Glycosides) 50 ⁇ 1. Wash 3 times with 500 ⁇ l wash buffer, operate on ice, and dry overnight. 200 ⁇ l 0. 25 NaOH was cleaved at 4 ° C for 1 hour. The lysate is removed into the EPPEND0RF tube, 4 . C, centrifuge at 12000g for 5 minutes, take 150 ⁇ 1 supernatant to 2ml EPPEND0RF tube, add 1. 7ml scintillation solution, mix vigorously, and read. The inhibition rate of the transport activity of the compound of Example 2 at different concentrations was calculated.
  • uptake buffer KRH-Na+ plus thiol-a-D-[U-14C] glucopyranoside and 1
  • Non-linear fitting of the sample concentration by sample activity yields IC 5 .
  • the software used for calculation is Graphpad Pr i sm 4
  • the model used for fitting is s igmoida l dose-response (var ible s lope) 0

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用， 技术领域
本发明涉及一种抑制与肠或' 脏的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性 葡萄糖协同转运蛋白 2 ( SGLT-2 ) 活性的 C-芳基葡糖苷衍生物及其制 备方法、，含所述衍生物的药物组合物以及它们在治疗糖尿病和相关疾 病方面的应用。 背景技术
糖尿病（Diabetes)发病率逐年升高， 严重危害人类健康。 在糖尿病 患者中， 绝大多数为 II型 （即非胰岛素依赖型） 糖尿病患者， 其特征 在于胰岛素抵抗。 高血糖为 II型糖尿病的标志， 并被认为是形成糖尿 病并发症的主要危险因素。 目前在临床上使用的抗糖尿病药物主要有 二曱双胍、 磺酰脲类和胰岛素敏感增强剂。 二甲双胍和磺酰脲偶尔表 现出乳酸性酸中毒和低血糖等副作用。 胰岛素敏感增强剂偶尔观察到 浮肿、 肥胖等副作用。 近年来上市的抗糖尿病药物还有噻唑烷二酮类 药物、 a-葡萄糖苷酶抑制剂等， 这些药物具有良好的治疗效泉， 但长期 使用存在安全性问题。 因此， 为了解决这些问题， 需要开发新型作用 机制的抗糖尿病药物。
钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白 （ Sodium-dependent glucose cotransporters , SGLT ) 是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点， 分为 SGLT-1和 SGLT-2两个亚型。 SGLT-2是含 14个跨膜片段的 672个氨 基酸蛋白， 其主要表达于肾近端小管前 S1 节段中； SGLT-1 分布在小 肠、 心脏和肾。 SGLT-2吸收原尿中 90%的葡萄糖， 只有 10%的葡萄糖 是通过 SGLT-1吸收回体内。 SGLT-2的选择性抑制将有望通过增加葡 萄糖在尿中的排泄， 使血浆葡萄糖正常化， 由此增加胰岛素的敏感性， 并延迟糖尿病并发症的发展。 由于 SGLT-2抑制剂不介入葡萄糖代谢， 它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。 因此， 期望快速开发对人 SGLT-2有强力抑制活性且为新作用机制的抗糖尿病药。 据认为这种药 物在促进由尿排泄过量葡萄糖并因此减少体内所聚集的葡萄糖的同 时， 也可对肥胖有预防或减轻作用。
研究表明， 从天然物质中分离得到的葡萄糖衍生物根皮苷 ( phlorizin, 结构如下式所示） 可阻碍过剩的葡萄糖在肾脏的再吸收， 促进葡萄糖的排泄，具有降血糖的作用 ( rossetti, L" et al. J. Clin. Invest., 第 80卷， 1037页， 1987年； 第 79卷， 1510页， 1987年） 。 根皮苷 经结构改造， 相关类似物可分为 0-碳环基糖苷衍生物、 0-杂环基糖苷 衍生物、 C-碳环基糖苷衍生物、 C-杂环基糖苷衍生物、 N-糖苷衍生物 等。 作为 SGLT- 2特异性抑制剂， 根皮苷或上述密切相关的类似物能促 进葡萄糖的排泄， 但无低血糖的副作用， 在患有糖尿病的狗实验中能 抑制葡萄糖重摄取 从而 致血浆葡萄糖水平的正常化。
Figure imgf000004_0001
据研究报道， 口服给与 0-碳环糖苷衍生物、 0-杂环糖苷衍生物时， 葡 萄糖苷键被存在于小肠的 β -糖苷酶水解， 未变化体的吸收效率差 ( Ehrenkranz, J. R.， Lewis, N. G., Kahn, C. R. & Roth, J.Phlorizin: a review.
Diabetes Metab. Res. Revs. 21,31-38 (2005)).。 百时美施贵宝公司的国际专 利申请 WO 01 /27128公开了下列结构的化合物：
Figure imgf000004_0002
其中 A是 0 , S , NH或（CH2)n , n为 0-3; Ri , R2和 R2a独立地为氢， OH , 烷基， CF3， OCHF2 , OCF3或卤素等； R3和 独立地为氢， OH， 0-芳基， OCH2-芳基， 烷基， 环烷基， CF3， -OCHF2 , -OCF3， 卤素等。 据报道， 这些化合物是 SGLT-2转运蛋白的抑制剂， 并因此代表了治疗 糖尿病及其并发症的一种方式。
百时美施贵宝公司的国际专利申请 WO 2003/099836 进一步公开 了一种抑制 SGLT-2 的化合物， 其具有如下式结构， 后被称为 dapagliflozin:
Figure imgf000005_0001
Dapagliflozin 。
此申请教导单独应用 SGLT-2抑制量的上述化合物或联合应用 SGLT-2 抑制量的上述化合物和其它抗糖尿病试剂或其它治疗试剂来治疗糖尿 病和相关疾病的方法。 另据报道 Dapagliflozin 是一种选择性较好的 SGLT-2抑制剂，其对人 SGLT-2的 IC50为 1.12nM，对人 SGLT-1的 IC50 为 1391nM ( Diabetes 57: 1723-1729, 2008 ) 。 目前已进入临床 III期试 验， 具有调控糖尿， 控制血糖和减轻体重的作用。 其副作用主要为低 血糖和阴道感染。
WO 98/31697公开了下列结构的化合物：
Figure imgf000005_0002
其中 Ar可以是具有 6-18个碳原子芳基， 包括苯基、联苯基、二苯基甲 烷、 二苯基乙烷和二苯基醚， 及 1 为糖苷， R2为 H、 OH、 氨基、 卤 素、 羧基、 烷基或环烷基等， R3为氢、 烷基或酰基， k、 m和 n分别独 立为 1-4。 它们被认为可用于治疗或预防炎性疾病、 自身免疫性疾病、 感染、 癌症和癌症转移、 再灌注紊乱、 血栓形成、 溃疡、 创伤和骨质 疏松症。
WO 2005/012326中公开了具有下面结构的化合物：
Figure imgf000006_0001
其中的环 A与环 B可以为： 环 A为被任选取代的苯环； 且环 B为被任 选取代的不饱和单环杂环，或被任选取代的不饱和稠和杂双环； X为 C 或 N原子； Y为 -(CH2)n -， 其中 n为 1或 2。 该 PCT申请所公开的化合 物中包括了下面结构的化合物：
Figure imgf000006_0002
其中环 A为被任选取代的苯环， B为被任选取代的不饱和单杂环， 或 被任选取代的不饱和稠和杂双环。 它们被认为可以作为 SGLT-2 抑制 剂。此申请进一步公开了一种抑制 SGLT-2的化合物， 其具有如下式结 构：
Figure imgf000006_0003
Canagliflozin ，
后被称为 Canagliflozin。 另据报道， Canagliflozin对人 SGLT-2的 IC50 为 2.2nM , 对人 SGLT- 1 的 IC50为 910nM (J. Med. Chem. , 2010, 53, 6355-6360) , 通过抑制 SGLT-2可使尿液中的葡萄糖含量显著增加， 从 而达到治疗作用。 Canagliflozin口服生物利用度高， 能有效改善患者血 糖水平， 并降低体重。 研究数据表明， 那些单独用曱福明二曱双胍
( Metformin ) 治疗但收效甚微的糖尿病患者转而使用 Canagliflozin和 Metformin联合治疗之后效果更好， 这得益于药物抑制 SGLT-2的作用 机理。 、
WO 2008/042688公开了 合物：
Figure imgf000007_0001
其中 A 为被任选取代的芳基、 环烷基或杂环； X为 0、 S或 NR3; 当 X是 0时， ！^为。!^^ SR1A， SOR1A, S02R1A或 N(R1A)2; 当 X是 S 时， 为氢， OR1A， SR1A, 801 1八或 S02R1A; 当 X是 NR3时， 为 OR1A, SR1A, SOR1A， S02R1A, 或 RiA; 其中各 R1A独立为氢或被任选 取代的烷基， 芳基或杂环； R2为氟或 OR2A; R2A，， R2B和 R2e分别独立 为氢， 或被任选取代的烷基， C(O)烷基， C(O)芳基或芳基； R3是氢， C(0)R3A 5 C02R3A, CON(R3B)2, 或被任选取代的烷基， 芳基或杂环； 各 R3A独立为被任选取代的烷基或芳基；各 R3B独立为氢或被任选取代 的烷基或芳基。 该申请所公开的化合物中包括了下面结构的化合物：
Figure imgf000007_0002
其中 R6和 R7分别独立为氢，羟基， 卤素，氨基，硝基， C≡CR6A， OR6A, SR6A， SOR6A， S02R6A， C(0)R6A, C02R6A， C02H， CON(R6A)(R6A) , CONH(R6A)5 CONH2， NHC(0)R6A, NHS02R6A， 或被任选取代的烷基， 芳基或杂环； 其中 R6A为被任选取代的烷基， 芳基或杂环； m为 1-3; n 为 1-3。 它们被认为可用于治疗糖尿病和肥胖症。
综上所述，寻求高效低毒的特异性 SGLT-2抑制剂成为当前抗糖尿 病研究的一大热点。 发明内容
本发明提供下式 I)化合物 或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000008_0001
X为 0或 S;
R1和 R2分别独立地为氢、 -OH、 -SH、 -NH2、 -N02、 -CN、 -COH、 -COOH、 -CONH2、 卤素、 CrC4烷基、 -0-CrC4烷基、 -S-CrC4烷基、 -SO- C Cj烷基、 -SOrd-C^烷基、 -CO-d- 烷基、 -COrd- ^烷基、 -CONH-Ci-C4烷基、 -(^C-d- 烷基、 -NHSCVd- 烷基、 -NHCO-d- 烷基或 -c3-c6环烷基；
R3为氢、 -OH、 -SH、 -NH2、 -N02、 -CN、 -COH、 -COOH、 -CONH2、 鹵素、 -CrC4烷基、 -O-Cr 烷基、 -S-d-C^烷基、 -CO- - 烷基、 -CO d- 烷基、 -CONH-d- 烷基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取 代基的芳基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的杂芳基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的 C3-C8环烷基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基 团的取代基的含氮饱和杂环基团或带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基 的含氮部分不饱和杂环基团，
其中， A组基团选自下列一组： 氢、 卤素、 -OH、 -SH、 - NH2、 -N02、 -CN、 - COH、 -COOH、 -CONH2 v CrC4烷基、 -0-CrC4烷基、 -NH-d- 烷基、 - S-C C4烷基、 -S02-CrC4烷基、 -CO-d- 烷基、 -CO d-Ci 烷基、 -CONH-d- 烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 - - ^烷基 -OH、 - 芳基、 -O-芳基、 -NH-芳基、 -S-芳基、 -S02-芳基、 -CO-芳基、 -C02-芳 基、 -CONH-芳基、 -环烷基、 杂芳基、 -含氮饱和杂环基团、 -d- 烷 基-含氮饱和杂环基团和-含氮部分不饱和杂环基团； R4为 -0-R5、 -S-R5、 -SO-R5、 -S02 -R5, R5为 -d-Ci烷基或 -C3-C8 环烷基；
m为 1、 2或 3; 以及
n为 1或 2。
本发明还提供药物组合物， 它含有上述本发明通式 （I )化合物或 其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。
本发明还提供通式 （I )化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制 与肠或肾脏的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白 2 ( SGLT-2 ) 活性的药物方面的应用。
本发明还提供通式 （I )化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗糖尿病的药物方面的应用。
本发明还提供治疗哺乳动物糖尿病的方法， 包括给需要此治疗的 个体施用所述本发明通式 （I )化合物或其药学上可接受的盐。 在本发明中， 术语"芳基"是指芳香族环烃基， 优选碳原子数为 6 ~ 14个的芳基， 如苯基、 萘基， 更优选是苯基。
在本发明中， 术语"杂芳基 "是指含有 1-4个选自 N、 S和 0的杂原 子的 5-6元单环杂环或其与苯环稠合而成的双环式杂环基团，它是不饱 和的。 这里， 作为单环杂环基团， 优选 5-6元单环杂芳基， 特别优选的 是呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 嗯唑基、 异噁唑基、 三唑基、 四唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒 嗪基、 吡嗪基， 其中更好的是咪唑基、 噻唑基、 三唑基、 吡啶基和吡 嗪基； 作为双环式杂环基团， 优选苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噻 二唑基、 苯并噻唑基、 苯并咪唑基、 吲哚基、 异吲哚基、 吲唑基、 喹 啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基。
在本发明中， 术语"含氮饱和杂环基团"是指含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子的 5-6元饱和含氮杂环基团，优选 5-6元单环含氮饱和杂 环基团， 特别优选的是吡咯烷基、 吡唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉 基、 三唑烷基， 其中更优选的是吡咯烷基、 哌嗪基、 哌啶基或吗啉基。 在本发明中，术语"含氮部分不饱和杂环基团"是指含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子的 5-6元含氮杂环基团， 它是部分不饱和的。这里， 作为含氮部分不饱和杂环基团，优选 5-6元单环含氮部分不饱和杂环基 团， 更优选的是吡咯啉基、 吡唑啉基， 特别优选的是吡咯啉基。
在本发明中， 术语"卤素"是指氟、 氯、 溴或碘， 优选氯或氟。
在本发明中， 术语" C C4烷基"是指含有 1至 4个碳原子的烷基， 包括但不限于例如曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁 基或叔丁基； 优选曱基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基。
在本发明中， 术语" C3-C6环烷基 "和" C3-C8环烷基 "分别指含有 3-6 个碳原子和 3-8个碳原子的环烷基， 包括例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、 环庚基或环辛基； 优选环丙基、 环丁基或环己基。 在本发明一个优选的实施方案中， 通式 (I)化合物中的 X为 S， R4 为 -S-CrC4烷基、 -SO-CrC4烷基或 -S02-CrC4烷基， 特别是 -S-CH3或 -S02-CH3。
在本发明另一个优选的实施方案中，通式 (I)化合物中 R1和 R2分别 独立地为氢、 -OH、 -NH2、 -N02、 -CN、 -COOH、 卤素、 -d- 烷基、 -O-d- 烷基或 -C3-C6环烷基， m和 n均为 1， R1可以是在糖苷的邻位、 间位或对位取代， 优选对位取代。
在本发明更为优选的一个实施方案中， 通式 (I)化合物中 R1为氢、 卤素或 -CrC4烷基，尤其优选氯或甲基， m为 1 ; R2为氢、 卤素或 -d- 烷基， 尤其优选氢， n为 1。
在本发明优选的一个实施方案中， 通式 (I)化合物中的 R3为卤素、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的芳基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基 团的取代基的杂芳基、带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的含氮饱和 杂环基团或带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的含氮部分不饱和杂环 基团， 其中， A组基团选自下列一组： 氢、 卤素、 -OH、 -SH、 -NH2、 -N02、 -COH、 -COOH、 -d-C4烷基、 -O-C!- 烷基、 -S-d- 烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 -d- 烷基 -OH、- d-C4烷基-含氮饱和杂环基团。 在本发明优选的一个实施方案中， 通式 (I)化合物中的 R3为卤素， 优选氟或氯。
在本发明优选的另一个实施方案中， 通式 (I)化合物中的 R3为带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的苯基，其中， A组基团选自下列一组： 氢、 鹵素、 -OH、 -NH2、 -N02、 -COH、 -COOH、 -d- 烷基、 -0-C C4 烷基、 -S- C -C4烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 -d- 烷基 -OH、 -C C4 烷基-含氮饱和杂环基团。
在本发明优选的再一个实施方案中， 通式 (I)化合物中的 R3为带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的吡啶基， 其中， A组基团选自下列一 组： 氢、 卤素、 -OH、 -NH2、 -N02、 -COH、 -COOH、 - d-C4烷基、 -0-C C4 烷基、 -S-CrC4烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 -CrC4烷基 -OH、 -C C4 烷基-含氮饱和杂环基团。
在本发明优选的又一个实施方案中， 通式 (I)化合物中的
X为 S;
R1和 R2分别独立地为氢、 -OH、 -NH2、 -N02、 -CN、 -COOH、 卤 素、 - -C4烷基、 -O-d- 烷基或 -C3-C6环烷基， 且 m和 n均为 1 ;
R3为卤素、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的苯基或带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的吡啶基， 其中， A组基团选自下列一组： 氢； 卤素; -OH; -皿 2； -N02; -COH; -COOH; -d- 烷基; -0-C C4 烷基例如 -O- CH3、 -O- CH2-CH3、 -0-CH2-CH2-CH3; -S-d-Cj烷基例如 -S-CH3、 -S-CH2-CH3、 -S-CH2-CH2-CH3； -CONH-C3-C6环烷基例如 -CONH-环丙基、 -CONH-环戊基、 -CONH-环己基； - -C^烷基 -OH例 如 -CH2-OH、 -CH2-CH2-OH、 -CH2-CH2-CH2-OH; 和 -C - 烷基-含氮饱 和杂环基团例如 -CH2-哌嗪基、 -CH2-吗啉基、 -CH2-哌啶基、 - CH2-吡咯 烷基、 -CH2-CH2-哌嗪基、 -CH2-CH2-吗啉基、 -CH2-CH2-哌啶基、 -CH2-CH2-吡咯烷基等； 和
R4为 -S-CrC4烷基、 -SO-d- 烷基或 -S02-CrC4烷基， 特别是 -S-CH3或- S02-CH3。 本发明中， 具体优选的通式 (I)化合物为下列化合 物以及它们药学上可接受的盐：
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4 -氟苯基)噻吩基) - 2 -亚曱基) -4-氯- 苯基） -6-曱基硫 -四氢吡喃 -3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基)噻吩基） -2-亚曱基） -4-曱 基苯基）-6-曱基硫 -四氢吡喃 -3, 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4 -氟吡啶基)噻吩基） -2 -亚曱基） - 4- 氯-苯基） -6-甲基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (4-氯）噻吩基） -2-亚曱基） -4-氯-苯 基) - 6-曱基疏 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -1- [3- ( (5- (4 -溴）噻吩基） -2-亚甲基） -4 -曱基 -苯 基）- 6-甲基硫 -四氢吡喃 -3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3, 4, 5-三氟苯基）噻吩基）-2-亚曱 基）- 4 -曱基苯基) -6 -曱基硫-四氢吡喃- 3， 4, 5 -三醇；
(2S， 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3， 4 -二氟苯基）噻吩基 ) -2-亚曱 基）- 4-曱基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-曱氧基苯基）噻吩基） -2-亚曱 基）- 4-曱基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3-氰基苯基）噻吩基） -2-亚曱基） -4- 甲基苯基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (2-醛基苯基）噻吩基） -2-亚曱基 ) -4- 甲基苯基) - 6-甲基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3-醛基苯基）噻吩基） -2-亚曱基） - 4- 甲基苯基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- ( (4-曱基哌嗪- 1-基）曱基）苯基）噻吩 基）- 2-亚甲基 ) -4-曱基苯基) - 6-甲基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3- (吗啉基曱基）苯基）噻吩基） -2 -亚 甲基) -4-曱基苯基) - 6-甲基硫 -四氢吡喃- 3, 4， 5-三醇； (2S, 3R， 4R， 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (4 -羧基苯基）噻吩基） -2-亚曱基） -4- 曱基苯基 ) -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-^环丙基苯曱酰胺）噻吩基） -2 -亚 曱基) -4-曱基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S，3R，4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-甲硫基苯基)噻吩基）-2-亚甲 基）- 4-曱基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (2 -呋喃基)噻吩基） -2-亚甲基） -4-曱 基苯基 ) -6-甲基疏 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S，3R，4R，5S， 6R) - 2- [3- ( (5- (4-羟曱基苯基）噻吩基） -2-亚甲 基) - 4-曱基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3-氨基苯基）噻吩基） -2-亚曱基） -4- 甲基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R， 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基） -2-亚曱基） -2-甲 氧基- 4-曱基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇； 和
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基) -2-亚曱基） -4-氯- 苯基） -6-曱磺酰基-四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇。 本发明还提供制备通式 (I)化合物的方法， 它包括以下步骤:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
其中， X, R1 , R2， R3 , R4， m和 n如上文所述。
以（3aS，5R,6S，6aS)-6-羟基 -2，2-二曱基 -四氢呋喃并 [3,2-d][l ,3]-二氧 杂环戊烯 -5-基] -曱酰吗啉 1(g)为起始原料 （依据专利文献 WO 2010/009197 , 从 L-木糖经双叉保护， 选择性脱叉保护， 氧化， 酰胺化 等反应会成）， 加入式 1(a)的卤化物例如碘化物或溴化物， 得到醇 1(b); 在酸例如醋酸或硫酸存在下用醇和水处理 1(b),在有机碱例如吡啶存在 下用乙酸肝进行乙酰化， 得到化合物 1(c); 将 1(c)加入到含溴化氢的醋 酸溶液中进行反应得到化合物 1(d), 不经分离纯化， 使其与亲核试剂如 醇盐、硫醇盐例如醇钠、硫醇钠或硫醇反应，直接（当 R4 = -0-R5、 -S-R5 ) 或再经氧化反应 （当 R4 = -SO-R5或 -S02- R5 ) 得到化合物 1(e); 用本领 域中公知的常规方法使化合物 1(e)中糖部分的乙酰基水解，生成目 化 合物 I。 本发明化合物还包括通式 (I)化合物在药学上可接受的盐。 术语"药 学上可接受的盐"是指相对无毒的本发明通式 (I)化合物的酸加成盐或 碱加成盐。 所述酸加成盐为式 (I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形 成的盐， 这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备， 或者是使 纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应， 再 将形成的盐分离来制备。 代表性酸加成盐包括， 但不限于， 例如氢溴 酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 亚硫酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 戊酸盐、 油酸 盐、 棕榈酸盐、 硬脂酸盐、 月桂酸盐、 硼酸盐、 苯曱酸盐、 乳酸盐、 磷酸盐、 曱苯曱酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 苯曱酸盐、 曱磺酸盐、 对曱苯磺酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳糖 酸盐和月桂基磺酸盐等。
所述碱加成盐为式（ I )化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的 盐， 包括例如与碱金属、 碱土金属、 季铵阳离子形成的盐， 如钠盐、 锂盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 四曱基季铵盐、 四乙基季铵盐等； 胺盐， 包括与氨（NH3 ) 、 伯胺、 仲胺或叔胺形成的盐， 如： 曱胺盐、 二曱胺 盐、 三曱胺盐、 三乙胺盐、 乙胺盐等。
本发明通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物例 如人， 可以采用口服、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下） 给药、 局部给药（例如以粉剂、 软膏剂或滴剂等剂型） 等方式。
本发明通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐可以配制为用于口服 给药的固体剂型， 包括， 但不限于， 例如胶嚢剂、 片剂、 丸剂、 散剂 和颗粒剂等。 在这些固体剂型中， 本发明化合物或其药学上可接受的 盐与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）， 如柠檬酸钠或磷酸二钙混合， 或与下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡
； 萄糖、 甘露醇和硅酸等； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶等； （C) 保湿剂， 例如， 甘 油等； （d).崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻 酸、 某些复合硅酸盐和碳酸钠等； （e) 緩溶剂， 例如石蜡等； （f) 吸收 加速剂， 例如， 季铵化合物等； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘 油酯等； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土等； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸钹、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其混合物 等。 在胶嚢剂、 片剂和丸剂中， 也可包含緩冲剂。
所述固体剂型如片剂、 糖丸、 胶嚢剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣 和壳材， 如肠衣和其它本领域公知的材料来制备。 它们可包含不透明 剂， 并且， 这种组合物中活性化合物的释放可以延迟的方式在消化道 内的某一部分中释放。 可采用的包埋材料包括例如聚合物质和蜡类物 质。 必要时， 本发明化合物或其药学上可接受的盐也可用上述赋形剂 中的一种或多种形成微胶嚢形式。
本发明通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐可以配制为用于口服 给药的液体剂型， 包括， 但不限于， 例如药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆和酊剂等。 除了作为活性化合物的本发明通式 (I)化合物 或其药学上可接受的盐外， 液体剂型还可包含本领域中常规采用的惰 性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例如， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3-丁二醇、 二曱基甲酰胺以及油， 特 别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物 质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外， 这些剂型中也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 娇味剂和香料等。
除了本发明通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐外， 悬浮液可包 含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨 醇酯、 微晶纤维素、 曱醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
本发明通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃 外注射的剂型， 包括， 但不限于， 例如生理上可接受的无菌含水或非 水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶 液或分散液的无菌粉末等。 适宜的含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或 赋形剂包括水、 乙醇'、 多元醇及其适宜的混合物等。
本发明通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐可以配制为用于局部 给药的剂型， 包括软膏剂、 散剂、 喷射剂和吸入剂等。 本发明通式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐可以在无菌条件下与生理上可接受的载 体及任何防腐剂、 緩冲剂， 或必要时可能需要的推进剂等一起混合。
本发明还提供了药物组合物，它含有 0.01-50mg上述本发明通式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的载体、 赋形剂或 稀释剂。
本发明药物组合物可以采用常规方法， 通过将本发明通式 (I)化合 物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂混 合来制备。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法， 所述疾病可通过促进尿糖 排泄而得以减轻或治疗， 如 II型糖尿病， 包括给需要治疗的病人使用 0.1- 50mg/kg体重 /天的式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药， 或者与其他 药学上可接受的治疗剂联合给药， 特别是与其他抗糖尿病药物组合。 所述治疗剂包括但不限于： 双胍类药物， 如二曱双胍； 噻唑烷二酮类 药物， 如曲格列酮， 罗格列酮， 吡咯列酮； α-葡萄糖苷酶抑制剂， 如阿 卡波糖， 付格列波糖， 米格列醇； 磺酰脲类胰岛素促分泌剂， 如格列 本脲， 格列吡嗪， 格列波脲， 格列齐特， 格列美脲； 餐后血糖调节剂 瑞格列奈等； PPARa/γ双激动剂； DPP-IV抑制剂； PTP1B抑制剂等。 待组合的各成分可同时或顺序地给予， 以单一制剂形式或以分开的制 剂的形式给予。 所述组合不仅包括本发明化合物和一种其它活性剂的 组合， 而且也包括本发明化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
试验证明， 本发明化合物能够促进尿糖排泄， 可用于制备治疗糖 尿病的药物。
促进尿糖排泄的药效可用常规方法测定 , 一种优选的评价方法为 检测本发明化合物对正常大鼠尿糖排泄的影响。 试验方法如下： SD大 鼠， 雄性， 30只， 200g左右 （7周龄） 。 受试化合物， 纯度 97.8%, 用 0.75% CMC-Na配制。 阳性对照药 （ Dapagliflozin ) , 纯度 98%, 用 0.75% CMC-Na配制。 SD大鼠适应性喂养 7天后放入代谢笼内， 禁 食过夜 （ 18h ) ， 自由饮水， 收集基础尿样后将 30 只大鼠进行称重并 随机分为 5组， 每组 6只。 按低、 中、 高三个剂量给药。 给药后 15min 灌胃给予 50%葡萄糖溶液 （2g/kg ) 。 为保证 24h尿液收集完整， 给药 后立即将大鼠放入代谢笼， 给予葡萄糖溶液后 lh添加饲料。 收集药后 24小时尿液， 计算尿液容量并检测尿糖浓度。
使用 SPSS 12.0软件进行分析， 计量资料采用 "平均值±标准差 "表 示。 多组资料的比较采用方差分析 (One-way ANOVA)。 PO.05为具有 统计学差异。 附图说明
附图 1是正常大鼠一次性口服灌胃实施例 2化合物和阳性对照药 ( dapagliflozin ) 后 24小时尿量排泄值。
附图 2是正常大鼠一次性口服灌胃实施例 2化合物和阳性对照药 ( dapagliflozin ) 后 24小时尿糖量排泄值。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例 仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未 注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建 议的条件。 除非另外说明， 否则份数和百分比分别为重量份和重量百 分比。
在实施例中， 缩写具有其本领域公知的含义, 例如 i -irMgCl代表异 丙基氯化镁； THF代表四氢呋喃； HOAc代表醋酸； Ac20代表醋酸肝； Py代表吡啶； TEA代表三乙胺； Et3N代表三乙胺； MeCN代表乙腈。 具体实施方式 I. 本发明化合物制备实施例
实施例 1: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基） -2-亚曱 基） -4-氯-苯基） -6-曱基^ < -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000019_0001
通过以下几个步骤制备标题化合物:
1 )化合物 1 (b)的合成：
Figure imgf000019_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g， 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL ) , 緩慢 力口入 2 mol/L i^rMgCl四氬 p南溶液 ( 23.66 mmol, 11.83 mL ) 。 滴力口 完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF( lOmL) 稀释， 分批加入 1(a) (4.04 g, 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1小 时， 然后加入固体 l(a，） （2, 3 g, 8.5 mmol) (依据专利文献 W0 2010/ 009197, 从 L-木糖经双叉保护， 选择性脱叉保护， 氧化， 酰胺化等反应 合成）， 继续搅拌 1小时， 然后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，经无水 Na2S04 干燥后浓缩， 所得残留物经硅胶柱层析 （石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 ) 纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此化合物（ 535 mg， 1.1匪01 )溶于曱醇（ 9 mL ) , 室温下加入 CeCl3'7H20 (490 mg, 1.32 mmol), 搅拌 20分钟至全溶后， 冷 却至- 78°C, 分批加入 NaBH4 (50 mg， 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应 完毕， 加入水（5 mL)淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除， 所得水相用二 氯甲烷 （3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡黄色油状物粗品 1 (b)。
lW NMR (400 Hz, CDCh) δ 1.24 (s， 6 H)， 4.33 (s， 2 H) , 4.59-4.61 (m， 2 H), 5.27 (d, J = 1 Hz, 1 H)， 6.08 (d, / = 3.2 Hz, 1 H) , 6.82 (d, /= 3.6 Hz, 1 H),7.03-7.09 (m, 3 H)， 7.50—7.54 (m， 3 H) , 7.91-8.00 (m， 2 H).
2)化
Figure imgf000020_0001
将化合物 1(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL ) 中， 于 1G()°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) ， 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥 后浓缩，经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离，得淡黄色固体 1(c) ( 518 mg, 76%) 。
3)化合物 1(e)的合成：
Figure imgf000020_0002
1(e)
冰水浴冷却下， 向装有化合物 1(c) ( 418 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液 ( 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CHJ ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷（10mL) , 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 x lOmL)萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐氷洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 1(e) (251mg, 60 % (三步） ） 。 ' '
'Η 丽 R (400 Hz, CDC13) δ 1.77 (s， 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.11 (s，
3 H), 2.17 (s， 3 H), 4.28 (2 H) , 4.43 (d， /= 10 Hz, 1 H) , 4.53 (d, f = 10 Hz, 1 H), 5.08 (t, / = 9.6 Hz, 1 H) , 5.22 (t, / = 9.6 Hz, 1 H)， 5.32 (t， /= 9.2 Hz, 1 H) , 6.76 (d, /= 3.6 Hz, 1 H) , 7.03-7.08 (m, 3 H), 7.23-7.25 (m , 2 H) , 7.39-7.41 (m, 2 H) , 7.49-7.53 (m, 3 H).
4 )化合物 1的合成：
Figure imgf000021_0001
1(e)
将化合物 1(e) ( 251 mg, 0.414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全 ( 1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 1 ( 172 mg, 86%) 。
]H NMR (400 Hz, CDC13) δ 2.17 (d, / = 2.8 Hz, 1 H) , 2.21 (s, 3 H), 2.58 (d, /= 2.0 Hz, 1 H) , 2.89 (d, /= 2.0 Hz, 1 H) , 3.53-3.59 (m, 2 H), 3.73 (t, 7= 4.6 Hz, 1 H) , 4.24-4.30 (m, 3 H) , 4.42 (d, / = 9.6 Hz, 1 H), 6.81 (d, / = 3.2 Hz, 1 H) , 7.04-7.08 (m, 3 H) , 7.27-7.30 (m, 1 H) , 7.35-7.53 (m, 4 H) .
ESI (+) m/z: 480
(2S, 3R， 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基） -2-亚曱 基）- 4-甲基苯基)- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇的合成
Figure imgf000022_0001
1 )化合物 2(b)的合成:
Figure imgf000022_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g， 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL ) , 緩慢加入 2 mol/L i-PrMgCl 四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol, 11.83 mL ) 。 滴加完毕后， 于室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF ( 10 mL)稀释， 分批加入 2 (a) ( 3.9 g, 9.46 mmol ) , 然后维持此温度 搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） (2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 经硅胶柱析 (石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. l g淡黄色固体。 将此化合物 （535 mg, 1.1匪 ol )溶于曱醇（ 9 mL) , 室温下加入 CeCl3'7H20 (490 mg, 1.32 mmol),搅拌 2G分钟至全溶后，冷却至 -78°C ,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1· 32 mmol) , —个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反应， 升温至室 温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷（3 x lO mL)萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡黄色油状 物粗品 2 (b)。
2 )
Figure imgf000023_0001
将化合物 2(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL ) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯甲烷（10 mL) 中， 于水水浴冷却下緩慢加入吡 啶（1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL)， 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 2(c) ( 404 mg, 61%) 。
3 )化合物 2 (e)的合成：
Figure imgf000023_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 2(c) ( 404mg, 0.676 mmol ) 的单口瓶 中加入 30%HBr的 HOAc溶液（3mL) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然 后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用饱 和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 x lO mL ) 萃取 水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓 缩, 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S(NH2)2, 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) ， 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷 UOmL)分离出有机相， 水相用二氯甲烷（ 3xl0mL)萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 经硅胶柱层析（石 油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 2(e) ( 242mg, 61 % (三步） ）。 4 )化合物 2的合成：
Figure imgf000024_0001
2(e)
将化合物 2(e) ( 242 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml甲醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 2 ( 92 mg, 48% ) 。
1H NMR (400 MHz, CDC 13) δ 7.63 7.42 (m， 2Η) , 7.287.18 (m， 3Η) , 7.10 6.99 (m, 3Η) , 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 4.43 (d， J = 9.6 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H) , 3.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H)， 3.61 (t， J = 9.1 Hz, 2H) , 2.91 (s， 1H)， 2.60 (s， 1H), 2.35 (s， 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 1H).
ESI (+) m/z: 460 ■ ' 实施例 3: (2S, 3R, 4R, 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟吡啶基）噻吩基） -2-亚甲 基）- 4-氯-苯基) -6-甲基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000025_0001
1 )化合物 3(b)的合成:
Figure imgf000025_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g， 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩' 1"曼加入 2 mol/L i^rMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol, 11.83mL)。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 3 (a) ( 3.87 g， 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l (a，）（2.3 g, 8.5 麵 ol)， 继续搅拌 1小时， 然后 用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应，分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 经硅胶柱层析（石 油醚 /乙酸乙酯 -2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体. 将此化合物（ 535 mg, 1.1 mmol )溶于曱醇（ 9 mL)， 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol), 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至- 78 °C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol)， 一个小时后原料反应完毕， 加入水（ 5 mL )淬灭反应， 升温至室温， 旋转 蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷（3 X 10 mL)萃取， 合并有机相， 依次 用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡黄色油状物粗 3(b)。
2 )
Figure imgf000026_0001
将化合物 3(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL ) 中， 于 10(TC加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用甲苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) ， 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHCO^ 液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 x 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 3(c) ( 522 mg, 79%) 。
3)化合物 3(e)的合成：
Figure imgf000026_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 3(c) ( 406 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯甲 烷（10mL) , 分离出有机相， 水相用二氯甲烷（3 x l0mL)萃取, 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 经硅胶柱层 析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 3(e) ( 243mg, 61 % (三 步） ） 。
4 )化合物 3的合成：
Figure imgf000027_0001
3(e) 3
将化合物 3(e) ( 243 mg, 0.414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml甲醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 3 ( 172 mg, 86%) 。
Ή NMR (400 Hz, CDC13) δ2.19 (d, / = 2.8 Hz, 1 H) , 2.23 (s， 3 H), 2.60 (d, J= 2.0 Hz, 1 H)， 2.87 (d, /= 2.0 Hz, 1 H) , 3.55-3.59 (m, 2 H)， 3.72 (t， / = 4.6 Hz, 1 H) , 4.26-4.30 (m, 3 H) , 4.44 (d， / = 9.6 Hz, 1 H)， 6.84 (d, / = 3.2 Hz, 1 H) , 7.06-7.12 (m, 2 H) , 7.31-7.34 (m, 3 H) , 8.31-8.34 (m， 1 H) , 8.61 (d, /= 1.8 Hz, 1 H) .
ESI (+) m/z: 481 实施例 4: (2S, 3R, 4R, 5S，6R)-2- [3- ((5- (4-氯）噻吩基 )- 2-亚曱基）- 4-氯 -苯基）-6-曱基硫 -四氢吡喃 -3， 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000028_0001
1 4 (b)的合成:
Figure imgf000028_0002
向装有 LiCI ( 1.0 g， 23· 66 腿 ol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2 mol/L i-PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol, 11.83 mL ) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL )稀释， 分批加入 4 (a) ( 3.5 g, 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1 小时， 然后加入固体 l(a，） (2.3 g, 8.5 譲 ol)， 继续搅拌 1小时， 然后 用饱和的 溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此化合 物 （ 535 mg， 1.1 mmol)溶于甲醇 （9 mL) , 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol)， 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷 （3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡 黄色油状物粗品 4(b)。
2) 化合物 4(c)的合成：
Figure imgf000029_0001
将化合物 4(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（ 8 mL ) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) , 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 4(c)
( 528 mg, 86%) 。
3 ) 化合物 4 (e)的合成：
Figure imgf000029_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 4(c) ( 378 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL )萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。 室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S(NH2)2, 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 垸（10mL) , 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 X 10mL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 经硅胶柱层 析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )純化， 得淡黄色固体 4(e) ( 278mg, 75 % (三 步） ） 。
4 )化合物 4的合成：
Figure imgf000030_0001
4(e) 4 将化合物 4(e) ( 226 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml甲醇成悬浊液后， 加入甲醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 4 ( 143 mg, 82%) 。
JH 丽 R (400 Hz, CDC13) δ 2.17 (d, / = 2.8 Hz, 1 H) , 2.21 (s， 3 H)， 2.58 (d, /= 2.0 Hz, 1 H) , 2.89 (d, J= 2.0 Hz, 1 H) , 3.53-3.59 (m, 2 H), 3.73 (t, / = 4.6 Hz, 1 H)， 4.24-4.30 (m， 3 H) , 4.42 (d， /= 9.6 Hz, 1 H), 6.88 (d， / = 3.2 Hz, 1 H) , 6.94 (d， 7 = 3.2 Hz, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H) , 8.25-8.28 (m, 1 H) .
ESI (+)m/z: 420 实施例 5: (2S，3R, 4R， 5S，6R)- 2 - [3- ((5— (4-溴）噻 基）- 2-亚曱基）-4-甲 基-苯基） -6-曱基硫 -四氢吡喃 -3， 4， 5-三醇的合成
Figure imgf000031_0001
1 ) 化合物 5 (b)的合成:
Figure imgf000031_0002
向装有 LiCI ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩' 1"曼加入 2 mol/L - PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol， 11.83mL) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL )稀释， 分批加入 5 (a) ( 3.7 g, 9.46 mmol ) ， 然后维持此温度搅拌 1 小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然后 用饱和的扁 4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此化合 物 ( 535 mg, 1.1 mmol )溶于甲醇 ( 9 mL ) , 室温下加入 CeC 7H20 (490 mg, 1.32 mmol), 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C ,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡 黄色油状物粗品 5(b)。
2 ) 化合物 5 (c)的合成：
Figure imgf000032_0001
将化合物 5(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（ 8 mL ) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将上述所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加 入吡啶（1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) , 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体 系中加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应，分离出有机相，用二氯曱烷（ 3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 -2: 1 )分离， 得淡黄色固体 5(c
( 499 mg, 78%) 。
3 ) 化合物 5 (e)的合成：
Figure imgf000032_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 5(c) ( 394 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷 （lOmL) ， 分离出有机相， 水相用二氯曱烷 （3 x lOmL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 ) 纯化， 得淡黄色固体 5(e) ( 237mg, 61 % (三步） ） 。
Ή NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.80 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.12 (s，
3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H) , 4.04 (d, /= 2 Hz, 2 H) , 4.42 (d, /= 10 Hz, 1 H), 4.54 (d， /= 10 Hz, 1 H)， 5.13 (t, /= 9.6 Hz, 1 H)， 5.23 (d, /= 9.6 Hz, 1 H) , 5.36 (t, 7 = 9.6 Hz, 1 H)， 6.44 (d, J= 4 Hz, 1 H), 6.86 (d, /= 3.6 Hz, 1 H) , 7.12 (s， 1 H) , 7.16-7.20 (m, 2 H).
4 ) 化合物 5的合成：
Figure imgf000033_0001
5(e) 5 将化合物 5(e) ( 237 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入
15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 5 (158 mg, 86%) 。
】H画 R (400 Hz, CDCI3) δ2.23 (s, 3 H) , 2.32 (s, 3 H) , 3.68-3.72 (m, 2 H), 3.76-3.80 (m, 1 H) , 4.19 (s， 2 H) , 4.25 (d, / = 8.4 Hz, 1 H), 4.40 (d, /= 9.2 Hz, 1 H) , 6.47 (d, 7= 4 Hz, 1 H) , 6.88 (d, / = 3.6 Hz, 1 H), 7.15 (s， 1 H) , 7.16—7.20 (m， 2 H) .
ESI (+) m/z: 446 实施例 6: (2S, 3R, 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3, 4, 5-三氟苯基）噻吩基） -2-亚 曱基) -4-甲基苯基)- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇的合成
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩†曼加入 2 mol/L /-PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol, 11.83 mL ) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 6 (a) (4.2 g， 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1 小时， 然后加入固体 l (a，） (2.3 g, 8.5 醒 ol)， 继续搅拌 1小时， 然后 用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经硅胶柱 层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化，得 2. lg淡黄色固体。将此化合物（ 535 mg, 1, 1 mmol )溶于曱醇 （ 9 mL) , 室温下加入 CeC 7H20 (490 mg, 1.32 mmol) , 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反应， 升温至室 温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷（3 X 10 mL) 萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡黄色油 状物粗品 6 (b)。
2 )
Figure imgf000035_0001
将化合物 6(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL ) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将上述所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入 吡啶（1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL ) , 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系 中加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 x 5mL) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 6(c)
( 520 mg, 74%) 。
3) 化合物 6(e)的合成：
Figure imgf000035_0002
6(e) 冰水浴冷却下， 向装有化合物 6(c) ( 429 mg, 0.676 讓 ol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液 ( 3 mL ) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时, 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯甲烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S(NH2)2, 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CHJ ( 3 eq ) ， 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯甲 烷 UOmL) , 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 x lOmL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 ) 纯化， 得淡黄色固体 6(e) ( 269mg, 64 % (三步） ） 。
JH NMR (400 Hz, CDC ) δ 1.79 (s, 3 Η) , 2.03 (s， 3 Η)， 2.12 (s，
3 Η), 2.20 (s， 3 Η), 2.31 (s， 3 Η) , 4.13 (s, 2 Η)， 4.44 (d, /= 9.6 Hz, 1 H), 4.55 (d, /= 9.6 Hz, 1 H)， 5.15 (t, J= 9.6 Hz, 1 H) , 5.24 (d, /= 9.6 Hz, 1 H), 5.34 (t, / = 9.6 Hz, 1 H)， 6.66 (d, / = 3.6 Hz, 1 H)， 7.07 (d, 7 = 3.6 Hz, 1 H)， 7.11-7.20 (m, 5 H) .
4 ) 化合物 6的合成：
Figure imgf000036_0001
将化合物 6(e) ( 258 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 6 (166 mg, 81%) 。
^醒 R (400 Hz, CDC13) 62.22 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 Η) , 2.78 (s， 1 Η)， 3.24 (s， 1 Η), 3.58-3.62 (m, 2 Η) , 3.71-3.74 (m， 1 Η) , 4.15 (s, 2 Η), 4.23 (d, /= 8.4 Hz, 1 Η) , 4· 42 (d, J= 9.2 Hz, 1 Η) , 6.71 (s， 1 Η), 7.07-7.26 (m, 6 Η) . ESI (+) m/z: 496.1 实施例 7: (2S, 3R， 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3, 4-二氟苯基)噻吩基） -2-亚甲 基) -4-甲基苯基)- 6-曱基石充-四氢吡喃- 3, 4， 5-三醇的合成
Figure imgf000037_0001
化合物 7 (b)的合成
Figure imgf000037_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2 mol/L i-PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol, 11.83 mL ) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF ( 10 mL)稀释， 分批加入 7 (a) (4.4 g, 9.46蘭 ol ) , 然后维持此温度搅拌 1 小时, 然后加入固体 l(a，) (2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然后 用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此化合 物 （ 535 mg， 1· 1 mmol )溶于曱醇 （9 mL) , 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol) , 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 -78°C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 匪 ol) , —个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 7 (b)。
Figure imgf000038_0001
将化合物 7(b)粗品溶于醋酸 (12 mL)及水（8 mL ) 中， 于 10(TC加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL )， 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 -2: 1 )分离， 得淡黄色固体 7(c)
( 515 mg, 76%) 。 '
3) 化合物 7(e)的合成：
Figure imgf000038_0002
水水浴冷却下， 向装有化合物 7(c) (416 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释, 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL )萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mLMeCN和 154 mg S(NH2)2， 加热回流 1 ， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应，旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷 UOmL) ， 分离出有机相， 水相用二氯甲烷（3 x lOmL)萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 7(e) ( 258mg, 63 % (三步） ） 。
】Ή画 R (400 Hz, CDC13) δ 1.79 (s, 3 H) , 2.03 (s， 3 H) , 2.12 (s,
3 H), 2.19 (s， 3 H)， 2.31 (s， 3 H) , 4.12 (s， 2 H) , 4.43 (d, /= 9.6 Hz, 1 H), 4.54 (d， /= 9.6 Hz, 1 H)， 5.14 (t, J = 9.6 Hz, 1 H) , 5.23 (d， /= 9.6 Hz, 1 H), 5.36 (t， / = 9, 6 Hz, 1 H) , 6.65 (d， / = 4 Hz, 1 H)， 7.07 (d， J = 4 Hz, 1 H) , 7.13-7.36 (m, 6 H) .
4 ) 化合物 7的合成：
Figure imgf000039_0001
将化合物 7(e) ( 250 mg, 0.414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入甲醇钠 （50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 7 ( 176 mg, 89%) 。 ，
'Η NMR (400 Hz, CDC13) δ 2.13 (s, 1 H)， 2.23 (s, 3 H) , 2.33 (s， 3 H), 2.63 (s, 1 H), 2.98 (s, 1 H) , 3.59-3.63 (m, 2 H) , 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.16 (s， 2 H) , 4.24 (d, 7 = 9.2 Hz, 1 H) , 4.43 (d, /= 10 Hz, 1 H), 6.71 (d,
1 H)， 7.13-7.35 (m, 6 H) ·
ESI (+)m/z: 478.1 实施例 8: (23，31，411，53，61 -2-[3-（（5-（4-曱氧基苯基)噻吩基）-2-亚曱 基) -4-曱基苯基)- 6-曱基硫-四氢吡喃 -3， 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000040_0001
8
1 ) 化合物 8 (b)的合成:
Figure imgf000040_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g， 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2 mol/L /- PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol， 11.83 mL ) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 8 (a) ( 3.9 g, 9.46 mmol ) ， 然后维持此温度搅拌 1 小时， 然后加入固体 l(a，） (2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然后 用饱和的題 4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经硅胶柱 层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化，得 1, lg淡黄色固体。将此化合物（ 535 mg, 1.1 mmol )溶于甲醇 （9 mL) ， 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol)， 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C ,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 ； mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反应， 升温至室 温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷（3 X 10 mL)萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡黄色油 状物粗品 8 (b)。
Figure imgf000041_0001
将化合物 8(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL ) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) , 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 8(c) ( 503 mg, 75%) 。
3 ) 化合物 8 (e)的合成：
Figure imgf000041_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 8(c) ( 413 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液 ( 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL)萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S(NH2)2, 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CHJ ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应，旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷（10mL) ， 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 x lOmL)萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 8(e) ( 247mg, 61 % (三步） ) 。
'Η NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.78 (s， 3 Η) , 2.03 (s, 3 Η)， 2.12 (s，
3 Η), 2.19 (s， 3 Η)， 2.32 (s， 3 Η)， 3.85 (s， 3 H) , 4.12 (d， /= 2.8 Hz, 2 H), 4.44 (d, /= 9.6 Hz, 1 H) , 4.55 (d， /= 9.6 Hz, 1 H) , 5.14 (t, /= 9.8 Hz, 1 H), 5.24 (t, / = 9.6 Hz, 1 H) , 5.36 (t, / = 9.6 Hz, 1 H) , 6.64 (d, /= 3.2 Hz, 1 H) , 6.80-6.82 ((m, 1 H) , 7.07-7.30 (m, 7 H).
4 ) 化合物 8的合成：
Figure imgf000042_0001
将化合物 8(e) ( 248 mg, 0.414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml甲醇成悬浊液后， 加入曱醇钠（50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 8 ( 158 mg, 81%) 。 'Η醒 R (400 Hz, CDCI3) 52.19 (s， 3 H) , 2.32 (s， 3 H) , 3.68-3.72 (m， 2 H), 3.76-3.81 (m, 1 H) , 3.85 (s， 3 H) , 4.15 (s， 2 H) , 4.25 (d， /= 8.6 Hz, 1 H) , 4.45 (d， J = 9.6 Hz, 1 H)， 6.64 (d, / = 3.2 Hz, 1 H), 6.80-6.82 ((m, 1 H) , 7.07-7.30 (m, 7 H) .
ESI(+)m/z: 472.1 实施例 9: (2S， 3R， 4R, 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (3-氰基苯基）噻吩基） -2-亚曱 基) -4-曱基苯基)- 6-甲基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5 -三醇的合成
Figure imgf000043_0001
1 ) 化合物 9 (b)的合成
Figure imgf000043_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2mol/L /-PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23· 66 mmol, 11.83 mL ) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL )稀释， 分批加入 9 (a) ( 3.9 g, 9.46讓 ol ) , 然后维持此温度搅拌 1 小时， 然后加入固体 l(a，） (2.3 g, 8.5 匪 ol)， 继续搅拌 1小时， 然后 用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此化合 物 ( 535 mg, 1.1 mmol )溶于曱醇（9 mL ) ， 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol), 搅拌 20分钟至全溶后, 冷却至 - 78°C, )分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol, 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反 应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃 取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡黄色油状物粗品 9 (b)。
成：
Figure imgf000044_0001
将化合物 9(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL ) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用甲苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL)， 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 9(c) ( 519 mg, 78%) 。 · ,
Figure imgf000044_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 9(c) (418 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯甲烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL ) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入81111 ^^0 和154 3(題2)2， 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯甲 烷（10mL) ， 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 X lOmL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 ) 纯化， 得淡黄色固体 9(e) ( 253mg, 63% (三步） ） 。
JH NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.80 (s， 3 Η) , 2.03 (s, 3 Η) , 2.12 (s,
3 Η), 2.20 (s， 3 Η), 2.32 (s， 3 Η) , 4, 15 (s， 2 Η) , 4.44 (d， J= 9.2 Hz, 1 Η)， 4.55 (d, 7= 9.6 Hz, 1 H)， 5.15 (t， /= 9.6 Hz, 1 H)， 5.24
(t, 7= 9.6 Hz, 1 H)， 5.36 (t， / = 9.6 Hz, 1 H) , 6.70 (d, 7= 3.6 Hz, 1 H), 7.17-7.20 (m, 4 H)， 7.44-7.53 (m, 2 H) , 7.75 (d， J= 8 Hz, 1 H), 7.81 (s， 1 H).
4 )
将化合物 9(e) ( 245 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入甲醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 9 ( 170 mg, 88%) 。 Έ画 R (400 Hz, CDCI3) 62.20 (s， 3 H) , 2.32 (s, 3 H) , 3.64-3.68 (m, 2 H), 3.77-3.81 (m, 1 H) , 4.15 (s， 2 H) , 4.25 (d， / = 8.6 Hz, 1 H), 4.45 (d, /= 9.6 Hz, 1 H) , 6.73 (d， J= 3.8 Hz, 1 H) , 7.15-7.18 (m， 4 H)， 7.44-7.53 (m, 2 H) , 7.75 (d, / = 8 Hz, 1 H) , 7.81 (s, 1 H).
ESI (+) m/z: 467.1 实施例 10: (2S， 3R， 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (2-醛基苯基）噻 p分基） -2 -亚甲 基）- 4-曱基苯基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃 -3， 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000046_0001
化合物 10(b)的合成:
Figure imgf000046_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF (10 mL ) , 緩慢加入 2mol/L /- PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol， 11.83mL) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 10 (a) ( 3.3 g, 9.46 mmol ) ， 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g, 8.5 匪 ol), 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的顯 4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此化 合物 ( 535 mg, 1.1 mmol )溶于曱醇 ( 9 mL ) ， 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol),搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 腿 ol) , —个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 10 (b)。
2 化合物 10(c)的合成：
Figure imgf000047_0001
将化合物 10(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（ 8 mL) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于水水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL )及 Ac20 ( 0.5 mL )， 加入完毕后于室温搅拌 2小时, 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 10(c) ( 516 mg, 77%) 。
3) 化合物 10(e)^j合成：
Figure imgf000047_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 10(c) (418 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mLMeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷 （lOmL) , 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 x l0mL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 10(e) ( 266mg, 66 % (三步） ） 。
1\\ NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.79 (s, 3 H) , 2.03 (s， 3 H) , 2.12 (s， 3 H), 2.20 (s， 3 H), 2.33 (s， 3 H) , 4.18 (s， 2 H) , 4.44 (d， /= 9.6 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 5.16 (t， /= 9.8 Hz, 1 H) , 5.24 (t， /= 9.8 Hz, 1 H), 5.37 (t， / = 9.4 Hz, 1 H) , 6.72 (d, / = 3.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, / = 3.6 Hz, 1 H) , 7.20-7.22 (m, 3 H) , 7.46-7.60 (m, 3 H)， 7.99 (dd, 7 = 8 Hz, / = 1.2 Hz 1 H ), 10.21 (s, 1 H) 4 ) 化合物 10的合成：
Figure imgf000048_0001
将化合物 10(e) ( 247 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml甲醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 10 (160 mg, 82%) 。 实施例 11: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3-醛基苯基）噻吩基） -2-亚曱 基) -4-甲基苯基) -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000049_0001
化合物 11(b)的合成:
Figure imgf000049_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23· 66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2mol/L /-PrMgCl四氢呋喃溶液 ( 23.66 mmol, 11.83mL) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 11 (a) (4.0 g, 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg， 1.1麵。1)溶于甲醇（9111 , 室温下加入 CeC 7H20 (490 mg, 1.32 mmol),搅拌 20分钟至全溶后,冷却至 - 78°C,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷 （3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 1Kb) 。
2 ) 化合物 11(c)的合成：
Figure imgf000050_0001
将化合物 11(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 10Q°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷 （10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) ， 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 ^ 03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 11(c) ( 516 mg, 77%) 。
3) 化合物 11(e)的合成：
Figure imgf000050_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 11(c) ( 412 mg, 0.676 讓 ol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHCO^ 液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷（lOmL) , 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 x l0mL)萃取水相， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 11(e) ( 266mg, 66 % (三步） ） 。
醒 R (400 Hz, CDC13) δ 1.79 (s， 3 H)， 2.03 (s, 3 H) , 2.11 (s， 3 H)， 2.20 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H) , 4.15 (s， 2 H) , 4.44 (d, /= 9.6 Hz, 1 H), 4, 56 (d， /= 10 Hz, 1 H) , 5.15 (t, J= 9.8 Hz, 1 H) , 5.24 (t， /= 9.8 Hz, 1 H), 5.36 (t, / = 9.4 Hz， 1 H) , 6.70 (d, 7 = 3.6 Hz, 1 H), 7.19-7.24 (m, 4 H) , 7.53 (t, / = 7.8 Hz, 1 H) , 7.76 (d, /= 7.6 Hz, 1 H)， 7.79 (d， /= 8 Hz, 1 H) , 8.03 (s， 1 H), 10.05 (s, 1 H).
4 ) 化合物 11的合成：
Figure imgf000051_0001
将化合物 11(e) ( 247 mg, 0.414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入
15 ml曱醇成悬浊液后， 加入甲醇钠（50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 11 ( 167 mg, 86%) 。 OMR (400 Hz, CDCI3) δ 2.20 (s, 3 H) , 2.33 (s， 3 H) , 3.66-3.72 (m, 2 H), 3.77-3.81 (m, 1 H) , 4.18 (s, 2 H) , 4.23 (d, / = 8.4 Hz, 1 H), 4.45 (d, /= 9.2 Hz, 1 H) , 6.73 (d, /= 3.6 Hz, 1 H)， 7.21-7.26 (m, 4 H), 7.55 (t, /= 7.8 Hz, 1 H) , 7.81 (d， /= 7.6 Hz, 1 H) , 7.84 (d， J = 8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H) , 10.05 (s， 1 H) .
ESI (+)m/z: 470.1 实施例 12: (2S, 3R, 4R， 5S， 6R) -2- [3- ( (5- ( (4-曱基哌嗪- 1-基）曱基）苯基) 噻吩基） -2-亚曱基） -4-曱基苯基）- 6-曱基硫-四氢吡喃 -3, 4, 5 -三醇的合成
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2mol/L /- PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66删 ol， 11.83mL)。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 12 (a) (4.7 g, 9.46 匪 ol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g， 8.5 顏 ol)， 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH 1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg， 1.111111101' )溶于曱醇（91^) , 室温下加入 CeC 7H20 (490 mg, 1.32隱 ol),搅拌 20分钟至全溶后，冷却至- 78 °C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 12 (b)。
2) 化合物 12(c)的合成：
Figure imgf000053_0001
将化合物 12(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 10(TC加热
15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用甲苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL) Ac2O (0.5 mL)， 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 x 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1)分离， 得淡黄色固体 12(c) ( 541mg, 71%) 。
3) 化合物 12(e)的合成： AcO AcO 冰水浴冷却下， 向装有化合物 12(c) ( 468 mg, 0.676 匪 ol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) ， 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHCO^ 液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mLMeCN和 154 mg S (題 2)2， 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷（lOmL) ， 分离出有机相， 水相用二氯甲烷（3 x l0mL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤, 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 12(e) ( 280mg, 61 % (三步） ） 。
!H NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.79 (s， 3 Η) , 2.02 (s， 3 Η) , 2.11 (s，
3 Η), 2.18 (s, 3 Η), 2.31 (s， 3 Η) , 2.61 (s, 3 Η) , 2.77 (s, 4 Η) , 2.92 (s， 4 Η), 3.56 (s, 2 Η) , 4.12 (s， 2 Η) , 4.43 (d， / = 9.6 Hz, 1 Η)， 4.54 (d， J = 9.6 Hz, 1 H) , 5.13 (t, / = 9.6 Hz, 1 H) , 5.23 (t, / = 9.6 Hz, 1 H)， 5.35 (t， / = 9.4 Hz, 1 H) , 6.65 (d, / = 3.6 Hz, 1 H), 7.14-7.21 (m， 5 H) , 7.31 (d， / = 7.6 Hz, 1 H) , 7.44 (d, / = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (s， 1 H) .
4 ) 化合物 12的合成：
Figure imgf000055_0001
12(e) 12
将化合物 12(e) ( 251 mg, 0.414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 12 ( 202 mg, 88%) 。 实施例 13: (2S, 3R, 4R， 5S, 6R) - 2- [3- ( (5- (3- (吗啉基曱基）苯基）噻吩 基） -2-亚曱基） -4-曱基苯基） -6-曱基硫 -四氢吡喃 -3, 4， 5 -三 醇的合成
Figure imgf000055_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2 mol/L /- PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol， 11.83mL)。 滴 加完毕后，室温下搅拌 2小时。然后将此体系置于冰水浴下中，用 THF( 10 mL)稀释， 分批加入 13 (a) (4.6 g, 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a') (2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 1, lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg， 1.111111101)溶于曱醇（91111)， 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol),搅拌 20分钟至全溶后，冷却至- 78°C ,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（ 5 mL )淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 13(b)。
Figure imgf000056_0001
将化合物 13(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 10(TC加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水，'得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL )及 Ac20 ( 0.5 mL ) , 加入完毕后于室温搅拌 1小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 13(c) (576mg, 77%) 。
3) 化合物 13(e)的合成：
Figure imgf000057_0001
冰水浴冷却下， 向装有化合物 13(c) ( 460 mg, 0.676 薩 ol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHCO^ 液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯甲 烷（lOmL) , 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 X lOmL)萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 -5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 13(e) ( 284mg, 63% (三步） ） 。
]H NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.79 (s, 3 Η) , 2.03 (s, 3 Η) , 2.12 (s,
3 Η), 2.19 (s， 3 Η), 2.32 (s, 3 Η) , 2.48 (s， 4 Η)， 3.52 (s， 2 Η)， 3.72-3.75 (m， 4 Η) , 4.13 (s， 2 Η) , 4.44 (d， /= 10 Hz, 1 Η) , 4.54 (d, 7= 9.6 Hz, 1 Η), 5.14 (t, / = 9.8 Hz, 1 Η) , 5.24 (t, / = 9.6 Hz, 1 Η)， 5.36 (t, 7 = 9.4 Hz, 1 H) , 6.65 (d, 7 = 3.6 Hz, 1 H) , 7.14-7.24 (m, 5 H) , 7.32 (d， 7 = 7.6 Hz, 1 H) , 7.44 (d， J = 8 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
4 ) 化合物 13的合成：
Figure imgf000058_0001
将化合物 13(e) ( 277 mg, 0· 414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠（50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 13 (184 mg, 82%) 。
Ή NMR (400 Hz, CDC13) δ2.19 (s， 3 H) , 2.32 (s, 3 H) , 2.48 (s， 4 H), 3.52 (s， 2 H), 3.65-3.70 (m, 1 H) , 3.72-3.75 (m, 4 H) , 3.78-3.85 (m, 1 H), 3.90—3.94 (m, 1 H) , 4.13 (s， 2 H) , 4.38 (d， / = 9.6 Hz, 1 H)， 4.86 (m, 1 H)， 6.65 (d, /= 3.6 Hz, 1 H) , 7.14-7.24 (m, 5 H)， 7.32 (d, 7= 7.6 Hz, 1 H) , 7.44 (d, /= 8 Hz, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) .
ESI (+) m/z: 541.7 实施例 14: (2S, 3R, 4R， 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (4-羧基苯基）噻吩基） - 2-亚曱 基） -4-曱基苯基)- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇的合成
Figure imgf000058_0002
化合物 14(b)的合成:
Figure imgf000059_0001
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2 mol/L 2-PrMgCl四氢呋喃溶液 ( 23.66 mmol, 11.83 mL) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于水水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 14 (a) (4.1 g, 9.46 讓 ol ) ， 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） (2.3 g, 8.5 讓 ol)， 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg, 1.1匪01)溶于曱醇（91^) , 室温下加入 CeC 7H20 (490 mg, 1.32 mmol), 搅拌 2G分钟至全溶后，冷却至 - 78°C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（ 5 mL) 淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 14 (b)。
2 ) 化合物 14(c)的合成：
Figure imgf000059_0002
将化合物 14(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水, 得到 油状固体。 将所得固体溶于二氯曱烷（ 10 mL )中，冰水浴下緩慢加入吡啶（ 1 mL ) 及 Ac20 ( 0.5 mL ) , 加入完毕后于室温搅拌 1 小时， 向体系中加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 14(c) ( 488 mg, 71%) 。
Figure imgf000060_0001
冰冷却下， 向装有化合物 14(c) ( 423 mg, 0.676 mmol ) 的单口瓶中 加入 30 HBr的 HOAc溶液 ( 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后 加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL) 萃取水 相，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S(NH2)2， 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CHJ ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷 UOmL) , 分离出有机相， 用二氯曱烷（ 3 X 10mL) 萃取水相， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 14(e) (261mg， 61 % (三步） ） 。
Ή NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.78 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3 H) , 2.12 (s， 3 H), 2.20 (s， 3 H), 2.32 (s, 3 H) , 4.16 (s， 2 H) , 4.44 (d， /= 9.6 Hz, 1 H), 4.55 (d， J= 9.6 Hz, 1 H) , 5.14 (t， J= 9.8 Hz, 1 H)， 5.24 (t， / = 9.6 Hz, 1 H)，. 5.36 (t， / = 9.4 Hz, 1 H)， 7.00 (s, 1 H) , 7.20-7.2 Km, 3 H)， 7.43 (s, 1 H) , 7.66 (d, / = 7.6 Hz, 1 H) , 8.11 (d， / = 8.4 Hz, 1 H)
4 ) 化合物 14的合成：
Figure imgf000061_0001
将化合物 14(e) ( 254 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml 曱醇成悬浊液后， 加入甲醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（ 1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 14 (181 mg, 90%) 。 实施例 15: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4 -^环丙基苯曱酰胺）噻吩 基） -2-亚曱基） -4-甲基苯基） -6-甲基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5 -三 醇的合成
Figure imgf000061_0002
1) 化合物 15(b)的合成:
Figure imgf000062_0001
向装有 LiCI ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2mol/L /- PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66讓 ol， 11.83 mL) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于水水浴中， 用 THF (10 mL)稀释， 分批加入 15 (a) (4.5 g， 9.46 mmol ) ， 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g， 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 1, lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg， 1. 1 11111101)溶于曱醇（91^ ) , 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32腿 ol)， 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C，分批加入 NaBH4 (50 rag, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷（3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 15 (b)。
2) 化合物 15(c) 合成：
Figure imgf000062_0002
将化合物 15(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用甲苯除去体系中的水， 得到 油状固体。 将所得固体溶于二氯甲烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL ) , 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 15(c) ( 555 mg， 76%) 。
Figure imgf000063_0001
冰水浴冷却下， 向装有化合物 15(c) ( 449 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯甲烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯甲烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（.3 X 10 mL ) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S. (題 2)2， 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CHJ ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯甲 烷（10mL) , 分离出有机相， 水相用二氯曱烷（3 x lOmL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 15(e) ( 278mg, 63 % (三步） ） 。
丽 R (400 Hz, CDC13) δ 0.64 (d， /= 8.4 Hz, 2 H) , 0.88 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.76 (s, 3 H) , 2.03 (s， 3 H) , 2.12 (s, 3 H) , 2.19 (s， 3 H), 2.31 (s， 3 H), 2.92-2.94 (m, 1 H) , 4.15 (s, 2 H) , 4.43 (d, /= 9.6 Hz, 1 H) , 4.55 (d, / = 9.6 Hz, 1 H) , 5.15 (t, / = 9.6 Hz, 1 H), 5.23 (t, J= 9.8 Hz, 1 H) , 5.36 (t, J= 9.4 Hz, 1 H) , 6.98 (s， 1 H), 7.19-7.22 (m, 3 H) , 7.36 (s， 1 H) , 7.62-7.66 (m, 2 H) , 7.74-7.77 (m, 2 H)
4) 化合物 15的合成：
Figure imgf000064_0001
将化合物 15(e) ( 270 mg, 0, 414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 15 ( 177 mg, 81%) 。
Ή匪 R (400 Hz, CDC13) δ 0.64 (d, /= 8.4 Hz, 2 H) , 0.88 (d, J = 10 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H) , 2.31 (s， 3 H) , 2.92-2.94 (m, 1 H)， 3.58-3.62 (m, 2 H) , 3.71-3.74 (m, 1 H) , 4.15 (s， 2 H) , 4.23 (d, / = 8.4 Hz, 1 H), 4.42 (d， J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.98 (s, 1 H) , 7.23-7.27 (m, 3 H), 7.36 (s, 1 H) , 7.61-7.65 (m, 2 H) , 7.74-7.78 (m， 2 H)
ESI (+) m/z: 526 实施例 16: (2S， 3R, 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-曱硫基苯基)噻吩基） -2 -亚 曱基) -4-曱基苯基) -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇的合成'
Figure imgf000065_0001
16
1 ) 化合物 16(b)的合成:
Figure imgf000065_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的'单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩' I"曼加入 2 mol/L /-PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol, 11.83mL) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 16 (a) (4.1 g, 9.46 匪 ol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g， 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg， 1.1匪01)溶于曱醇（91^)， 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol)， 搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C ,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷 （3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 16(b) 。
2) 化合物 16(c)的合成：
Figure imgf000066_0001
将化合物 16(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 10(TC加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用甲苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（ 10 mL )中，冰水浴下緩慢加入吡啶（ 1 mL ) 及 Ac20 ( 0.5 mL) ， 加入完毕后室温下搅拌 2 小时， 向体系中加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 16(c) ( 538 mg, 78% ) 。
3 化合物 16(e)的合成：
Figure imgf000066_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 16(c) ( 423 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL )， 滴加完毕后换用室温搅拌 1小时， 然后加入二氯甲烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷（lOmL) , 分离出有机相， 水相用二氯甲烷（3 X lOmL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 16(e) ( 258mg, 62 % (三步） ） 。
]H NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.78 (s， 3 Η) , 2.03 (s, 3 Η) , 2.12 (s， 3 Η), 2.19 (s， 3 Η), 2.32 (s, 3 Η) , 2.51 (s， 3 Η) , 4.12 (d, /= 2.4 Hz, 2 Η),· 4.43 (d, /= 10 Hz, 1 Η) , 4.54 (d, 7= 9.6 Hz, 1 Η)， 5.14 (t, /= 9.6 Hz, 1 H), 5.24 (t， / = 9.6 Hz, 1 H)， 5.36 (t, / = 9.4 Hz, 1 H), 6.64 (d， / = 3.6 Hz, 1 H)， 7.09 (d, / = 3.6 Hz, 1 H) , 7, 17-7.20 (m, 3 H) , 7.23 (d， /= 8.4 Hz, 2 H) , 7.45 (d, /= 8.4 Hz, 2 H)
4) 化合物 16的合成：
Figure imgf000067_0001
16
将化合物 16(e) ( 255 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入
15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 16 (172 mg, 85%) 。
】H NMR (400 Hz, CDC13) δ 2.19 (s, 3 H) , 2.32 (s， 3 H) , 2.51 (s， 3 H), 3.68-3.75 (m, 1 H) , 3.78—3.85 (m， 1 H) , 3.92-3.97 (m, 1 H)， 4.23 (s, 2 H), 4.44 (d, / = 9.6 Hz, 1 H) , 4.92 (m, 1 H) , 6.66 (d, / = 3.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, / = 3.6 Hz, 1 H) , 7.18-7.20 (m， 3 H) , 7.20 (d, / = 8.4 Hz, 2 H) , 7.47 (d, / = 8.4 Hz, 2 H) ESI (+) m/z: 489.1 实施例 17: (2S, 3R, 4R, 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (2-呋喃基）噻吩基） -2-亚曱 基)- 4-曱基 - 6-甲基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000068_0001
化合物 17(b)的合成:
Figure imgf000068_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g， 23.66 麵 ol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2mol/L /- PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol， 11.83 mL )。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 17 (a) ( 3.6 g， 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g, 8.5 難 ol)， 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg， 1.1匪01)溶于曱醇（911110 , 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg， 1.32 mmol),搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反症， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL)萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 17(b) 。
2 17(c)的合成:
Figure imgf000069_0001
将化合物 17(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用甲苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯甲烷（10 mL) 中， 于;水水浴冷却下緩 '隄加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) ， 加入完毕后室温下搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅月交柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 17(c)
( 465 mg, 74%) 。
3 化合物 17(e)的合成：
Figure imgf000069_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 17(c) ( 386 mg, 0.676 讓 ol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液（ 3 mL) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL ) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。 室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (而 2)2， 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯甲 烷 UOmL) ， 分离出有机相， 水相用二氯甲烷（ 3 X 10mL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 17(e) ( 231mg, 61% (三步） ） 。
Ή NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.80 (s， 3 H) , 2.03 (s， 3 H) , 2.12' (s, 3 H)， 2.19 (s, 3 H), 2.30(s, 3 H)， 4.11 (d， /= 4 Hz, 2 H)， 4.43
(d， / = 9.6 Hz, 1 H), 4.54 (d， / = 10 Hz, 1 H) , 5.14 (t, / = 9.6 Hz, 1 H), 5.24 (t， / = 9.4 Hz, 1 H) , 5.36 (t， / = 9.4 Hz, 1 H)， 6.40-6.43 (m, 2 H)， 6, 61 (d, 7= 4 Hz, 1 H) , 7.06 (d， / - 3.6 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (tn, 2 H) , 7.36-7.37 (m, 1 H) .
4 ) 化合物 17的合成：
Figure imgf000070_0001
将化合物 17(e) ( 231 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 17 ( 147 mg, 82%) 。
Ή NMR (400 Hz, CDCI3) δ 2.19 (s, 3 Η) , 2.30 (s, 3 Η)， 3.60-3.65 (m, 1 Η)， 3.78-3.85 (m, 1 Η) , 3.90-3.94 (m, 1 Η) , 4.18 (s, 2 Η) , 4.38 (d， /= 9.6 Hz, 1 Η) , 4.86 (m, 1 Η) , 6.40—6.43 (m, 2 Η) , 6.61 (d, 7= 4 Hz, 1 Η), 7.08 (d， / = 3.6 Hz, 1 Η) , 7.18-7.24 (m， 2 Η) , 7.33-7.36 (m, 1 H) .
ESI (+) m/z: 433.1 实施例 18: (2S, 3R, 4R, 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (4-羟曱基苯基）噻吟基） -2 -亚 曱基） -4-曱基苯基）- 6-甲基^"四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇的合成
Figure imgf000071_0001
18
1 ) 化合物 18(b)的合成:
Figure imgf000071_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩' I"曼加入 2mol/L /-PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol， 11.83mL)。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 18 (a) ( 3.8 g, 9.46 腿 ol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，） （2.3 g， 8.5 匪 ol)， 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的腿 4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg, 1.1匪 ol )溶于曱醇（9mL) , 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol)，搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C ,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯甲烷 （3.x 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤； 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 18(b)。
Figure imgf000072_0001
将化合物 18(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL ) , 加入完毕后于室温搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 18(c)
( 477 mg, 71%) 。
Figure imgf000072_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 18(c) (413 mg, 0· 676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液 ( 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 10 mL ) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S(NH2)2， 加热回流 1 h， 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂，加入二氯曱 烷（lOmL)分离出有机相， 水相用二氯甲烷 ( 3 X lOmL)萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 ) 纯化， 得淡黄色固体 18(e) (251mg, 62 % (三步） ） 。
4 ) 化合物 18的合成：
Figure imgf000073_0001
将化合物 18(e) ( 248 mg, 0.414 匪 ol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 ( 50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 18 ( 172 mg, 88%) 。
!H丽1 (400 Hz, CDC13) δ 2.18 (s, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 3.72-3.75 (m， 1 H), 3.78-3.85 (m， 1 H) , 3.88-3.92 (m, 1 H) , 4.23 (s， 2 H)， 4.43 (d, 7 = 9.6 Hz, 1 H) , 4.90 (m, 1 H) , 6.68 (d, 7 = 3.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, /= 3.6 Hz, 1 H) , 7.23-7.27 (m, 3 H) , 7.36 (d， /= 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (d, / = 8.4 Hz, 2 H) .
ESI(+)m/z: 473.1 实施例 19: (2S, 3R， 4R， 5S， 6R) -2-[3- ( (5- (3 -氨基苯基）噻吩基） -2-亚曱 基)- 4-曱基苯基) -6-曱基石克-四氢吡喃 -3，'4， 5-三醇的合成
Figure imgf000074_0001
19
1) 化合物 19(b)的合成:
Figure imgf000074_0002
向装有 LiCI ( 1.0 g, 23.66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2mol/L /-PrMgCl四氢呋喃溶液（ 23.66 mmol, 11.83mL) 。 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF U0 mL)稀释， 分批加入 19 (a) (3.8 g， 9.46 mmol ) ， 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a') (2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥浓缩， 所得残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 2. lg淡黄色固体。 将此化 合物（ 535 mg, l.lmmol)溶于曱醇（9mL) ， 室温下加入 CeCl3' 7H20 (490 mg, 1.32 mmol),搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C ,分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL ) 淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 所得水相用二氯曱烷（3 X 10 mL) 萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得 淡黄色油状物粗品 19 (b)。
2) 化合物 19(c)的合成：
Figure imgf000075_0001
将化合物 19(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（ 8 mL ) 中， 于 10(TC加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（10 mL) 中， 于冰水浴冷却下緩慢加入吡 啶（ 1 mL)及 Ac20 ( 0.5 mL) , 加入完毕后室温下搅拌 2小时， 向体系中 加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯甲烷（3 X 5mL ) 萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后 浓缩， 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 19(c) ( 504 mg, 77%) 。
'9 (e)的合成：
Figure imgf000075_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 19(c) ( 403 mg, 0.676 mmol ) 的单口 瓶中加入 30%HBr的 HOAc溶液 ( 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释， 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL ) 萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (匪 2)2， 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂，加入二氯曱 烷（lOmL) ， 分离出有机相， 水相用二氯甲烷（3 x l0mL)萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 19(e) ( 268mg, 68% (三步） ） 。
NMR (400 Hz, CDC13) δ 1.78 (s， 3 Η) , 2.03 (s, 3 Η) , 2.12 (s, 3 Η), 2.19 (s, 3 Η), 2.32 (s, 3 Η) , 4.11 (d, J = 3.2 Hz, 2 Η) , 4.43 (d， 7= 9.6 Hz, 1 Η), 4.54 (d, / = 9.6 Hz, 1 H) , 5.14 (t， / = 9.8 Hz, 1 H), 5.24 (t， / = 9.6 Hz, 1 H)， 5.34 (t, / = 9.2 Hz, 1 H)，
6.58-6.63 (m, 2 H) , 6, 87—6.88 (m， 1 H) , 6.96 (d, 7= 7.6 Hz , 1 H) ,
7.09 (d, / = 3.6 Hz, 1 H) , 7.12-7.20 (m， 4 H) .
4) 化合物 19的合成：
Figure imgf000076_0001
19(e) 将化合物 19(e) ( 242 mg, 0· 414 mmol )置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠（50 mg, 0.455 mmol )，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全（1.5 h) ， 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 19 ( 167 mg, 88%) 。
!H NMR (400 Hz, CDC13) δ 2.19 (s, 3 H) , 2.32 (s, 3 H) , 3.68-3.72 (m， 1 H), 3.68-3.72 (m, 1 H)， 3.91-3.96 (m, 1 H) , 4.17 (s, 2 H)， 4.43 (d， J= 9.4 Hz, 1 H) , 4.90 (m, 1 H) , 6.58-6.63 (m, 2 H) , 6.87-6.90 (m, 1 H) , 6.96 (d, / = 7.6 Hz , 1 H) , 7, 09 (d, / = 3.6 Hz, 1 H) , 7.12-7.20 (m, 4 H) .
ESI (+)m/z: 458.2 实施例 20: (2S, 3R， 4R， 5S， 6R) - 2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基） -2-亚曱 基) -2-曱氧基 -4-曱基苯基 ) -6-曱基硫 -四氢吡喃 -3, 4， 5 -三
Figure imgf000077_0001
化合物 20(b)的合成
Figure imgf000077_0002
向装有 LiCl ( 1.0 g, 23, 66 mmol ) 的单口瓶中加入 THF ( 10 mL) , 緩慢加入 2 mol/L /-PrMgCl四氢呋喃溶液 ( 23.66 mmol, 11.83mL) 0 滴 加完毕后， 室温下搅拌 2小时。 然后将此体系置于冰水浴中， 用 THF ( 10 mL)稀释， 分批加入 20 (a) (4.1 g, 9.46 mmol ) , 然后维持此温度搅拌 1小时， 然后加入固体 l(a，) （2.3 g, 8.5 mmol), 继续搅拌 1小时， 然 后用饱和的 NH4C1溶液淬灭反应， 分出水相， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机 相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 所得残留物 经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )纯化， 得 1. lg淡黄色固体。 将此 化合物（ 535 mg, ^[^。^溶于曱醇 ！^), 室温下加入 CeCl3'7H20 (490 mg, 1.32 mmol),搅拌 20分钟至全溶后，冷却至 - 78°C，分批加入 NaBH4 (50 mg, 1.32 mmol) , 一个小时后原料反应完毕， 加入水（5 mL )淬灭反应， 升温至室温， 旋转蒸除溶剂， 二氯甲烷（3 X 10 mL)萃取水相， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 得淡黄色 油状物粗品 20(b)。
2 ) 化合物 20(c)的合成:
Figure imgf000078_0001
将化合物 20(b)粗品溶于醋酸（12 mL)及水（8 mL) 中， 于 100°C加热 15 个小时， 冷却至室温， 旋转蒸除溶剂， 用曱苯除去体系中的水， 得到 油状固体。
将所得固体溶于二氯曱烷（ 10 mL )中，冰水浴下緩慢加入吡啶（ 1 mL ) 及 Ac20 ( 0.5 mL) , 加入完毕后于室温搅拌 2 小时， 向体系中加入饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 5mL )萃取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥后浓缩， 经硅 胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =2: 1 )分离， 得淡黄色固体 20(c) ( 512 mg, 74%) 。
Figure imgf000078_0002
冰水浴冷却下， 向装有化合物 20(c) ( 425 mg, 0.676 隱 ol ) 的单口 瓶中加入 30°/oHBr的 HOAc溶液 ( 3 mL ) , 滴加完毕后于室温搅拌 1小时， 然后加入二氯曱烷（5 mL)稀释, 搅拌半小时后， 加入更多二氯曱烷， 用 饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 分离出有机相， 用二氯曱烷（3 X 10 mL )萃 取水相， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后 浓缩， 得一淡黄色液体。
室温下， 向上述所得淡黄色液体中加入 8 mL MeCN和 154 mg S (NH2) 2, 加热回流 1 h, 然后冷却至室温， 加入 Et3N (4 eq)及 CH3I ( 3 eq ) , 搅 拌 1小时， 用饱和 NaHC03溶液淬灭反应， 旋转蒸除有机溶剂， 加入二氯曱 烷（10mL) , 分离出有机相， 水相用二氯甲烷（ 3 X 10mL) 萃取， 合并有 机相， 依次用水和饱和食盐水洗涤， 经无水 Na2S04干燥后浓缩， 残留物经 硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =5: 1 )纯化， 得淡黄色固体 20(e) ( 254mg, 61 % (三步） ） 。
醫 R (400 Hz, CDC13) δ 1.80 (s， 3 H) , 2.05 (s, 3 H), 2.12 (s， 3 H), 2.18 (s， 3 H), 2.30 (s, 3 H) , 3.82 (s， 3 H) , 4.14 (s, 2 H) , 4.38 (d, /= 9.6 Hz, 1 H) , 4.92 (m, 1 H)， 5.27 (m, 1 H) , 5.34 (m, 2 H), 6.78-6.85 (m, 1 H)， 6.92 (s， 1 H)， 7.03-7.06 (m, 3 H) , 7.28 (s， 1 H), 7.45-7.51 (m, 2 H) .
Figure imgf000079_0001
20(e) 将化合物 20(e) ( 255 mg, 0.414 mmol ) 置于 50 ml单口瓶中， 加入 15 ml曱醇成悬浊液后， 加入曱醇钠 （50 mg, 0.455 mmol ) ，待反应液澄 清后， TLC 显示反应完全 （1.5 h) , 滴入水至有白色固体析出， 过滤， 将滤饼干燥， 得化合物 20 ( 163 mg, 80%) 。
Ή NMR (400 Hz, CDCI3) δ 2.18 (s， 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 3.68-3.72 (m， 1 H), 3.78-3.84 (m， 1 H) , 3.87 (s， 3 H) , 3.91-3.96 (m, 1 H) , 4.14 (s, 2 H), 4.40 (d, 7= 9.6 Hz, 1 H) , 4.90 (m, 1 H) , 6.78-6.85 (s, 1 H) , 6.87 (s， 1 H), 7.08-7.12 (m, 3 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.45-7.51 (m, 2 H).
ESI (+) m/z: 491.1 实施例 21: (2S, 3R, 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基） -2 -亚曱 基） -4-氯-苯基） -6-曱磺酰基-四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇的合成
Figure imgf000080_0001
21
通过以下几个步骤制备标题化合物:
1 21 (a)的合成：
Figure imgf000080_0002
2(e) 21(a)
向乙腈（ 72ml )与曱醇（ 18ml )的混合液中 ,加入双氧水-脲（ 9.223g), 将所得混合物在室温下搅拌直至成为澄清的溶液。在室温下向此溶液中滴 加 2(e) ( 9.37g, 0.016mol )在乙腈 （ 5½1 ) 中的溶液， 滴加完毕后于室 温搅拌反应过夜。 向反应液中加入乙酸乙酯 （90ml ) ，依次用饱和碳酸氢 钠 （ 90ml ) 与水（ 50ml ) 洗,硫酸钠干燥， 浓缩， 得到 21 (a)。
2)化合物 21的合成：
Figure imgf000081_0001
21(a) 21
向上述得到的 21 (a)中加入曱醇 （60ml ) , 溶解后加入曱醇钠固体 ( 128mg, 32mmol ) ，将反应液在室温搅拌反应过夜。 向反应液中加入水 (150ml)，析出白色固体， 过滤， 将滤饼干燥， 得到目标产物 21 (7.8g， 79%) 。
NMR (400 Hz, CDC13) δ 2.17 (d， 7 = 2.8 Hz, 1 H) , 2.98 (s, 3 H), 3.28 (brs, 1 H)， 3.54-3.59 (m, 1 H) , 3.74-3.78 (m， 1 H) , 4.14 (s， 2 H), 4.16-4.20 (m, 1 H) , 4.28-4.34 (m, 1 H)， 4.44-4.4.48 (m， 1 H), 6.92 (d， /= 3.2 Hz, 1 H) , 7.04-7.08 (m, 3 H)， 7.35-7.42 (m, 3 H), 7.48-7.53 (m, 2 H) .
ESI (+) m/z: 619.2
II. 本发明化合物活性测试实施例
测试实施例 1: 本发明化合物对正常大鼠尿糖排泄的影响
试验方法： SD大鼠， 雄性， 30只， 200g左右（7周龄） 。 本发明 化合物为实施例 2化合物， 纯度 97.8%， 用 0.75% CMC-Na配制。 阳 性对照药（ SGLT-2抑制剂 Dapagliflozin, 参照 Wei Meng等人， J. Med.
Chem. , 第 51 卷， 2008， 1145-1149 页的方法合成） ， 纯度 98%, 用
0.75%CMC-Na配制。
SD大鼠适应性喂养 Ί天后放入代谢笼内， 禁食过夜（ 18h) ， 自 由饮水， 收集基础尿样后将 30只大鼠进行称重并随机分为 5组， 每组
6只。 分组和给药如下表： 组 （n ) 给药
对照组 （6) 0.75% CMC-Na
低剂量（6) 1 mg/kg
实施例 2化合物 中剂量（6) 10 mg/kg
高剂量（6) 20 mg/kg
Dapagliflozin 低剂量（6) 1 mg/kg
高剂量（6) 10 mg/kg
给药后 15min灌胃给予 50%葡萄糖溶液 （ 2g/kg ) 。 为保证 24h尿 液收集完整， 给药后立即将大鼠放入代谢笼， 给予葡萄糖溶液后 lh添 加饲料。 收集给药后 24小时尿液， 计算尿液容量并检测尿糖浓度。
使用 SPSS 12.0软件进行分析， 计量资料采用 "平均值±标准差 "表 示。 多组资料的比较采用方差分析 (One-way ANOVA)。 PO.05为具有 统计学差异。
与空白对照组相比， 正常大鼠一次性口服灌胃实施例 2化合物或 SGLT-2抑制剂 Dapagliflozin后， 其 24 h尿量和尿糖含量均显著增高 ( P<0.01 )， 且均表现为剂量依赖关系。 各组尿量及尿糖排泄值见附图 1和附图 2。
测试结果表明： 本发明实施例 2化合物能够促进尿糖排泄。 测试实施例 2: 本发明化合物对 human SGLT- 2的抑制作用
24孔板铺 0. 2%的明胶过夜， 使用前用 PBS洗一遍。 将转染表达 human
SGLT- 2的 NIH3T3细胞接入 24孔板中， 100， 000/孔， 每孔 lml培养基。 第三 天换液一次， 同时培养基中加入丁酸钠， 终浓度为 2mM。 用 KRH- Ν&+ 500μ1 清洗细胞 2次， 然后以 500μ1孵育细胞 30分钟。 细胞换为.200μ1含实施例 2 化合物的 KRH- Na+， 加 uptake buffer ( KRH- Na+加曱基 - a- D- [U- 14C] 吡喃 葡萄糖苷以及 ImM曱基- a- D-吡喃葡萄糖苷） 50μ1 。 500μ1 洗涤緩冲液清 洗 3次， 冰上操作，烘干过夜。 200μ1 0. 25NaOH 4 °C裂解 1小时。 裂解液取 出到 EPPEND0RF管中， 4 °C， 12000g离心 5分钟， 取 150μ1上清到 2ml EPPENDORF管中， 力口 1. 7ml闪烁液， 剧烈混匀后， 读数。 计算得到不同浓度 的实施例 2化合物对转运活性的抑制率。
通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到 IC5。值， 计算所用软件 为 Graphpad Pr i sm 4 , 拟合所使用的模型为 s igmo ida l dose-response (var i ble s lope)。
结果： 实施例 2化合物对人 SGLT- 2抑制作用的 IC5。值为 0. 172 nM。 测试实施例 3: 本发明化合物对 human SGLT- 1的抑制作用
24孔板铺 0. 2%的明胶过夜， 使用前用 PBS洗一遍。 将转染表达 human SGLT- 1的 NIH3T3细胞接入 24孔板中， 100， 000/孔， 每孔 lml培养基。 第三 天换液一次， 同时培养基中加入丁酸钠， 终浓度为 2mM.。 用 KRH- Ν&+ 500μ1 清洗细胞 2次， 然后以 500μ1孵育细胞 30分钟。 细胞换为 200μ1含实施例 2 化合物的 KRH- Na+， 加 uptake buffer ( KRH-Na+加曱基 - a- D- [U-14C] 吡喃 葡萄糖苷以及 ImM曱基 -a- D-吡喃葡萄糖苷） 50μ1 。 500μ1 洗涤緩沖液清 洗 3次， 冰上操作，烘干过夜。 200μ1 0. 25NaOH 4 °C裂解 1小时。 裂解液取 出到 EPPEND0RF管中， 4 。C， 12000g离心 5分钟， 取 150μ1上清到 2ml EPPEND0RF管中, 加 1. 7ml闪烁液， 剧烈混匀后， 读数。 计算得到不同浓度 的实施例 2化合物对转运活性的抑制率。
通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到 IC5。值， 计算所用软件 为 Graphpad Pr i sm 4， 拟合所使用的模型为 s igmoida l dose-response (var ible s lope) 0
结果： 实施例 2化合物对人 SGLT- 1抑制作用的 IC5。值为 28. 70 μΜ。 上述测试实施例 2和 3的结果表明：本发明化合物对人 SGLT-2具有很强 的抑制作用， 而对人 SGLT- 1具有微弱的抑制作用， 是一种选择性极强的 SGLT- 2抑制剂。 申请人已对本发明作了完整详细的说明。 显而易见，在阅读了本发明 的上述内容之后，本领域技术人员可以在不违背本发明精神的情况下对本 发明作出各种修饰、 改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利 要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 如以下通式 (I表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000085_0001
式中：
X为 0或 s;
R1和 R2分别独立地为氢、 -OH、 -SH、 - NH2、 -N02、 -CN、 -COH、 -COOH、 -CONH2、 卤素、 d-C4烷基、 -O-Cr 烷基、 -S-CrC4烷基、 -SO-d-C烷基、 -SO d- 烷基、 -CO-d- 烷基、 -CC -d- C4烷基、 -CONH- C -C4烷基、 -C≡C- C】-C4烷基、 -NHS02- C C4烷基、 -NHCO-d- 烷基或 -C3-C6环烷基；
R3为氢、 -OH、 -SH、 -NH2、 -N02、 -CN、 -COH、 -COOH、 -CONH2、 卤素、 -crc4烷基、 -o-crc4烷基、 -S-d-C4烷基、 - co-crc4烷基、
-C02-C C4烷基、 -CONH-d- C4烷基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取 代基的芳棊、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的杂芳基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的 C3-C8环烷基、 带有 1 ~ 3个选自 A组基 团的取代基的含氮饱和杂环基团或带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基 的含氮部分不饱和杂环基团，
其中， A组基团选自下列一组： 氢、 卤素、 -OH、 -SH、 -NH2、 -N02> -CN、 -COH、 -COOH、 - CONH2、 -C4烷基、 -O- -Ct烷基、 -NH-d-C4 烷基、 -S-d-C4烷基、 -SC d- 烷基、 -CO-C 烷基、 -CC C!- 烷基、 -CONH-d- 烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 -d-Ci烷基 -OH、 - 芳基、 - O-芳基、 -NH-芳基、 -S-芳基、 -S02-芳基、 -CO-芳基、 -C02-芳 基、 -CONH-芳基、 -环烷基、 -杂芳基、 -含氮饱和杂环基团、 -CrC4烷 基-含氮饱和杂环基团和-含氮部分不饱和杂环基团； R4为 -0-R5、 -S-R5、 -SO-R5、 -S02 -R5 , R5为 -d- 烷基或 -C3-C8 环烷基；
m为 1、 2或 3 ; 以及
n为 1或 2。
2. 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述 的 X为 S , R4为 -S-CH3或 -S02-CH3。
3. 如权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 所述的 R1和 R2分别独立地为氢、 -OH、 -NH2、 -N02、 -CN、 -COOH、 卤素、 -CrC4烷基、 -O-d- ^烷基或 -C3-C6环烷基， m和 n均为 1。
4. 如权利要求 3所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述 的 R1和. R2分别独立地为氢、 素或 -d- 烷基。
5. 如权利要求 4所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述 的 R1为氯或曱基， R2为氢。
6.如权利要求 1 -5之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R3为卤素、带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的芳基、带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的杂芳基、带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取 代基的含氮饱和杂环基团或带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的含氮 部分不饱和杂环基团， 其中， A组基团选自下列一组： 氢、 鹵素、 -OH、 -NH2、 -N02、 -COH、 COOH、 -C4烷基、 -O-d- 烷基、 -S-C!- 烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 -d- 烷基 -OH和 - -C4烷基 -含氮饱和 杂环基团。
7. 如权利要求 6所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述 的 R3为卤素。
8. 如权利要求 6所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述 的 R3为带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的苯基， 其中， A组基团 选自下列一组： 氢、 卤素、 -OH、 -NH2、 -N02、 -COH、 - COOH、 -C C4 烷基、 -O-d- 烷基、 -S-CrC4烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 -d- 烷 基 -OH和 -d- 烷基-含氮饱和杂环基团。
9. 如权利要求 6所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述 的 R3为带有 1 ~ 3个选自 A组基团的取代基的吡啶基， 其中， A组基 团选自下列一组： 氢、 卤素、 -OH、 -NH2、 -N02、 -COH、 -COOH、 -C C4 烷基、 -0-CrC4烷基、 -S-d- 烷基、 -CONH-C3-C6环烷基、 -d- 烷 基 -OH和 -CrC4烷基-含氮饱和杂环基团。
10. 如权利要求 1所述的化合物，选自下列化合物或其药学上可接 受的盐：
(2S, 3R, 4R， 5S, 6R) - 2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基) -2-亚甲基） - 4-氯- 苯基） -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4 -氟苯基)噻吩基） -2-亚曱基） -4-甲 基苯基）-6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟吡啶基）噻吩基） -2-亚甲基） -4- 氯-苯基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氯）噻吩基） - 2 -亚曱基） -4-氯-苯 基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇，
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-溴）噻分基） -2 -亚曱基) -4-曱基-苯 基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3, 4, 5-三氟苯基）噻吩基）-2-亚甲 基) - 4-曱基苯基) -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5 -三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3， 4-二氟苯基）噻吩基） -2-亚甲 基）- 4-曱基苯基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4， 5-三醇；
(2S， 3R, 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-曱氧基苯基）噻吩基） -2 -亚曱 基）- 4-曱基苯基） -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3-氰基苯基）噻吩基） -2-亚曱基） -4- 曱基苯基） -6-曱基硫 -四氢吡喃 -3， 4， 5-三醇；
(2S,' 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (2-醛基苯基）噻吩基) -2-亚曱基） -4- 甲基苯基）- 6-曱基硫 -四氢吡喃 -3， 4， 5-三醇；
(2S, 3R， 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3 -醛基苯基）噻吩基） -2-亚甲基) -4- 曱基苯基) - 6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 3- ( (5- ( (4-曱基哌嗪 - 1-基)甲基）苯基）噻吩 基）- 2-亚曱基 ) -4-曱基苯基) -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3, 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3- (吗啉基曱基）苯基）噻吩基） -2-亚 曱基) -4-甲基苯基) -6-甲基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4 -羧基苯基)噻吩基 ) -2-亚曱基） -4- 曱基苯基) - 6-曱基石克-四氢吡喃- 3, 4， 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-^·环丙基苯甲酰胺）噻吩基） -2-亚 甲基） -4-曱基苯基) -6-曱基硫 -四氢吡喃- 3， 4， 5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R) - 2- [3- ( (5- (4-曱硫基苯基)噻吩基）-2-亚甲 基) - 4-曱基苯基) - 6-甲基硫 -四氢吡喃 -3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -1- [3- ( (5- (2 -呋喃基)噻吩基） -2-亚曱基) -4-曱 基苯基）-6-曱基硫 -四氢吡喃 -3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) 2- [3- ( (5- (4-羟甲基苯基）噻吩基） -2-亚甲 基）- 4-曱基苯基）- 6-甲基硫 -四氢吡喃 -3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (3-氨基苯基）噻吩基） - 2-亚曱基） -4- 甲基苯基）- 6-甲基硫 -四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇；
(2S, 3R, 4R, 5S， 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基）噻吩基） -2-亚甲基） -2-曱 氧基- 4-曱基苯基) - 6-甲基硫 -四氢吡喃- 3, 4, 5-三醇； 和
(2S， 3R， 4R， 5S, 6R) -2- [3- ( (5- (4-氟苯基)噻吩基) -2-亚曱基） - 4-氯- 苯基） -6-曱磺酰基-四氢吡喃- 3， 4, 5-三醇。
1 1.药物组合物， 它包含权利要求 1-10之任一项所述的化合物或其 药学上可接受的盐和药学上可接受的的载体。
12. 权利要求 1 - 10之任一项的化合物在制备治疗 II型糖尿病药物 中的应用。
Π.—种制备权利要求 1所述的式 (I)化合物的方法， 它包括以下步 骤：
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
其中， X, R1 , R2， R3， R4， m和 n如权利要求 1所述，
以（3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基 -2,2-二曱基-四氢呋喃并 [3,2-d][l ,3]-二氧 杂环戊烯 -5-基]-甲酰吗啉 1(g)为起始原料， 加入式 1(a)的卤化物， 得到 醇 1(b); 在酸存在下用醇和水处理 1(b), 在有机碱存在下用乙酸酐进行 乙酰化， 得到化合物 1(c); 将 1(c)加入到溴化氢在醋酸溶液中进行反应 得到化合物 1(d), 不经分离纯化， 使其与亲核试剂醇盐、 硫醇盐或硫醇 反应， 直接 (当 R4 = -0-R5、 -S-R5 ) 或再经氧化反应 （当 R4 = -SO-R5 或 -S02-R5 )得到化合物 1(e); 使用常规方法使化合物 1(e)中糖部分的乙 酰基水解， 从而将化合物 1(e)转化成目标化合物 I。
14. 治疗疾病的方法，所述疾病可通过促进尿糖排泄而得以减轻或 治疗， 包括给需要治疗的病人使用权利要求 1-10之任一项的化合物或 其药学上可接受的盐的步骤。
PCT/CN2011/001794 2010-10-27 2011-10-27 C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 WO2012055169A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11835443.0A EP2634184B1 (en) 2010-10-27 2011-10-27 C-arylglucoside derivative, preparation method therefor, and use thereof
CN201180052158.8A CN103270033B (zh) 2010-10-27 2011-10-27 C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用
US13/881,939 US8871726B2 (en) 2010-10-27 2011-10-27 C-aryl glucoside derivative, preparation method therefor, and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010523465.7 2010-10-27
CN2010105234657A CN102453026A (zh) 2010-10-27 2010-10-27 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012055169A1 true WO2012055169A1 (zh) 2012-05-03

Family

ID=45993097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/001794 WO2012055169A1 (zh) 2010-10-27 2011-10-27 C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8871726B2 (zh)
EP (1) EP2634184B1 (zh)
CN (2) CN102453026A (zh)
WO (1) WO2012055169A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN106188022A (zh) * 2015-04-30 2016-12-07 上海医药工业研究院 伊格列净的制备方法
AU2019205072B2 (en) * 2018-01-05 2021-03-04 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. SGLTs inhibitor and application thereof
CN110840879B (zh) * 2019-11-11 2022-09-02 三峡大学 一类鼠李烯糖碳苷类药物的制备方法及用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
WO2001027128A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2003099836A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter
WO2008042688A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
WO2010009197A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol and methods of their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2360165A3 (de) * 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2437876C2 (ru) * 2006-05-19 2011-12-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета
CN101343296B (zh) * 2007-07-10 2013-04-10 莱西肯医药有限公司 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
WO2001027128A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2003099836A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter
WO2008042688A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
WO2010009197A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol and methods of their use

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIABETES, vol. 57, 2008, pages 1723 - 1729
EHRENKRANZ, J. R.; LEWIS, N. G.; KAHN, C. R.; ROTH, J.: "Phlorizin: a review", DIABETES METAB. RES. REVS, vol. 21, 2005, pages 31 - 38
J. CLIN. INVEST., vol. 79, 1987, pages 1510
J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 6355 - 6360
ROSSETTI, L. ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 80, 1987, pages 1037
See also references of EP2634184A4
WEI MENG ET AL., J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 1145 - 1149

Also Published As

Publication number Publication date
CN102453026A (zh) 2012-05-16
CN103270033B (zh) 2015-07-29
CN103270033A (zh) 2013-08-28
EP2634184A1 (en) 2013-09-04
US20130225514A1 (en) 2013-08-29
US8871726B2 (en) 2014-10-28
EP2634184B1 (en) 2015-10-14
EP2634184A4 (en) 2014-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2369030T3 (es) Derivados de 1-tio-d-glucitol.
JP3813160B2 (ja) アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
TWI309980B (en) C-glycoside derivatives or salts thereof
CN104761522B (zh) 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物
CN101503399B (zh) C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN108516958B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
JP5194588B2 (ja) １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤
CN105518014B (zh) C‑芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2002036602A1 (fr) Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
EA021196B1 (ru) Ингибиторы вирусов flaviviridae
WO2011091710A1 (zh) 苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN102159586B (zh) C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2013154163A1 (ja) 新規５－アリール－１，２－チアジナン誘導体
US9890176B2 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
WO2012055169A1 (zh) C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用
JP2016516689A (ja) 二重ｓｇｌｔ１／ｓｇｌｔ２阻害剤
JP2005247834A (ja) ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤
CN101010276B (zh) 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
TWI655198B (zh) 作為ＳＧＬＴ１抑制劑之４－｛４－［（１Ｅ）－４－（２，９－二氮螺［５.５］十一－２－基）丁－１－烯－１－基）－２－甲基苄基｝－５－（丙－２－基）－１Ｈ－吡唑－３－基β－D－葡萄哌喃糖苷乙酸鹽或其水合物
CN102040516B (zh) 白藜芦醇衍生物及其医药用途
CN114599643B (zh) 一种芳基葡糖苷衍生物
GB2397817A (en) Coumarin derivative
CN115003661B (zh) 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途
SK175999A3 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
EP2376511B1 (fr) Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11835443

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011835443

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13881939

Country of ref document: US