CN107641139A - 达格列净中间体的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种达格列净中间体的晶型及其制备方法，具体涉及达格列净中间体(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基)‑2‑乙氧基‑6‑(甲基羟基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇的晶型，及其制备方法。本发明提供的晶型，其优点在于，能够将中间体高度提纯，得到纯度达99.3％以上的样品，对于提高达格列净的质量有重要的意义，并且制备工艺简单，适宜工业化的生产。

Description

达格列净中间体的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种达格列净关键中间体的晶型A及其晶体制备方法，具体的说，本发明涉及(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的晶型，及其晶型制备方法。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)，即2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，具有式(2)所示的结构式：
是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca开发的用于治疗II型糖尿病(钠—葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂)。
2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向EMA提交申请，2012年04月，欧洲人用药务委员会推荐批准达格列净用于治疗II型糖尿病的申请。
糖尿病是一组内分泌-代谢疾病，以高血糖为其共同标志。因胰岛素绝对或相对分泌不足所造成的糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。它可以涉及全身各个系统特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，甚至诱发许多致命性并发症。随着世界人口的老龄化，糖尿病已成为一种常见病、多发病，是一种严重危害人类健康的疾病。研究数据表明，全球糖尿病患者已由2000年的1.5亿增加到2.8亿，预计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。
人体在正常状态下，调节并控制葡萄糖代谢平衡的是葡萄糖转运体。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)为一种已知的葡萄糖转运体。SGLT包括SGLT1和SGLT2,其中SGLT1表达于小肠和肾近曲小管较远端的S3节段中，吸收约10％的糖；SGLT2主要表达于肾近曲小管前SI节段中，90％以上的葡萄糖重吸收由该处的SGLT2负责。因此抑制SGLT，特别是抑制SGLT2可以进而抑制糖的重吸收，从而使糖经尿排出，降低血液中糖的浓度。
如本技术领域人员所知，一般药物的纯化是通过结晶的方式实现的，但达格列净结晶困难，并且结晶的纯化效果不理想，导致获得高纯度达格列净十分困难。作为人体用药，杂质往往会对人体产生不良影响，因此高纯度的药物是药物开发的一个重要目标。
高纯度的达格列净中间体对获得高纯度的达格列净至关重要，一般制备工艺得到的达格列净中间体纯度约90％，采用如此纯度的中间体反应只能得到纯度更低的达格列净。采用柱层析的手段纯化达格列净中间体成本高，效率低，不利于工业化生产；若采用结晶手段纯化，由于自身结构原因，达格列净中间体很难结晶，因此迫切需要开发出一种可通过结晶法纯化的、化学性质稳定的达格列净中间体，从而使得达格列净纯化变得更加容易简单。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，提供了一种达格列净中间体。
本发明所述达格列净中间体，其化学名称为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇，结构式如式(1)所示：
本发明的另一目的在于提供了一种式(1)化合物的晶型A。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明提供了一种式(1)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2，13.0±0.2，15.0±0.2，17.0±0.2°，18.3±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°和23.1±0.2°处具有特征峰。
优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2°，9.7±0.2°，11.7±0.2°，13.0±0.2°，14.2±0.2°，15.0±0.2°，16.4±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，19.7±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°，23.1±0.2°，23.7±0.2°，24.5±0.2°，25.0±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，28.7±0.2°，29.9±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°和32.1±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A含有正丙醇约0～15％，优选5％～10％，更优选5％～7.5％。
进一步优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图谱。
进一步优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A的一个典型实例具有如图2所示的TGA图谱
本发明的再一个目的在于提供了一种达格列净中间体晶型A的制备方法。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，包括在0-30℃下，从包含0.1g/ml～2.0g/ml的式(I)化合物的醇溶液中结晶。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，包括在0-30℃下，从包含0.1g/ml～2.0g/ml的式(I)化合物的醇溶液中结晶，以及在相同温度下，向该正丙醇溶液中滴加C5-8烃。
具体地，将式(1)化合物溶解在醇溶液中，浓度为约0.1g/ml～1.0g/ml，优选0.1g/ml～0.56g/ml，更优选0.20g/ml～0.50g/ml，对包含上述式(1)化合物的正丙醇溶液进行放置或搅拌结晶。特别地，当使用过量的正丙醇加入到式(I)化合物中时，混合物可在约30℃～60℃加热溶解该化合物，然后减压浓缩得到特定浓度约0.1g/ml～2.0g/ml。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，还可以选择在溶液中添加晶种。晶种的加入包括在将C5-8烃滴加到溶液之前或过程中加入晶种。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中晶种是通过在低温下，将式(1)化合物溶于正丙醇，滴加正庚烷，析晶得到。
优选地，本发明所述晶种的一个典型实例包括：称取大约1g式(1)化合物加入反应器中，室温条件下加入2.0mL正丙醇，将样品溶解至清，然后于-20℃条件下静置，2天后析出固体，向上述反应器中添加5ml正庚烷，搅拌24小时，将悬浊液过滤得到固体可作为晶种使用。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中式(1)化合物可以为油状或者无定形的式(1)化合物。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中结晶温度为约0℃～30℃，优选10℃～25℃，更优选20℃～25℃。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中结晶时间为约0.5h～12h，优选6h～12h。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中所述正丙醇溶液中还可以加入水，加入水的体积为式(I)化合物质量的0.05～0.5倍，优选0.1～0.2倍。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中所述C5-8烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷，优选正庚烷。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中所述C5-8烃的体积为(I)化合物质量的2～40倍，优选8～25倍，更优选11～20倍。
本发明所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中晶型可用如过滤、离心等分离。分离的晶型可用例如真空干燥、直流干燥、空气干燥等方法干燥。
本发明所述式(1)化合物晶型A不仅纯度高，而且稳定性好，对纯化达格列净提供了极大推动作用。本发明所述式(1)化合物晶型A的制备方法，工艺简单可控，重现性好，能够有效将中间体从反应液中分离提纯，去除反应过程中产生的杂质，使中间体的纯度从90％提升至99.3％以上。
附图说明
图1为实施例1式(1)化合物晶型A的X射线粉末衍射图。
图2为实施例1式(1)化合物晶型A的TGA图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
实施例1晶型A
称取大约5g(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度90.24％)加入反应器中，室温条件下加入10.0mL正丙醇将样品溶解至清，加入40ml正庚烷浑浊，加入晶种，室温搅拌6小后，将悬浊液过滤、干燥得到固体晶型A(HPLC纯度99.45％)。
实施例2晶型A
称取大约4.5g(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度90.24％)加入反应器中，60℃条件下加入8.0mL正丙醇将样品溶解至清，搅拌自然降至室温，然后将样品在0℃条件下加入30ml正庚烷，搅拌约0.5小时析出固体，加20ml正庚烷搅拌6小时后，将悬浊液过滤、干燥得到固体晶型A(HPLC纯度99.32％)。
实施例3晶型A
称取大约2g(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度90.24％)加入反应器中，50℃条件下加入10.0mL正丙醇将样品溶解至清，搅拌自然降至室温，然后将样品在0℃条件下加入50ml正庚烷，搅拌10小时后，将悬浊液过滤、干燥得到固体晶型A(HPLC纯度99.35％)
实施例4晶型A
称取大约5g(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度90.24％)加入反应器中，室温条件下加入10.0mL正丙醇将样品溶解至清，加入100ml正庚烷浑浊，加入晶种，室温搅拌8小后，将悬浊液过滤、干燥得到固体晶型A(HPLC纯度99.30％)。
实施例5晶型A
称取大约10g(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度90.24％)加入反应器中，室温条件下加入40.0mL正丙醇和1ml水将样品溶解至清，加入20ml正庚烷浑浊，加入晶种，室温搅拌6小时后，将悬浊液过滤、干燥得到固体晶型A(HPLC纯度99.36％)。
实施例6达格列净制备
称取大约8.5g晶型A(HPLC纯度90.45％)加入反应器中，加入二氯甲烷(60mL)和乙腈(60mL)，冷却至-30℃，向混合液中滴加三乙基硅烷(12ml)，然后再滴加三氟化硼乙醚(7ml)，加毕，搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到7.2g类白色固体(HPLC纯度99.15％)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (13)

1.式(1)化合物，
2.式(1)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2°，13.0±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°和23.1±0.2°处具有特征峰；
优选其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2°，9.7±0.2°，11.7±0.2°，13.0±0.2°，14.2±0.2°，15.0±0.2°，16.4±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，19.7±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°，23.1±0.2°，23.7±0.2°，24.5±0.2°，25.0±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，28.7±0.2°，29.9±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°和32.1±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，晶型A含正丙醇约0～15％，优选5％～10％，更优选5％～7.5％。
4.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱基本如图1。
5.一种权利要求2所述的晶型A的制备方法，包括在0-30℃下，从包含0.1g/ml～2.0g/ml的式(I)化合物的正丙醇溶液中结晶。
6.一种权利要求2所述的晶型A的制备方法，包括在0-30℃下，从包含0.1g/ml～2.0g/ml的式(I)化合物的正丙醇溶液中结晶，以及在相同温度下，向该正丙醇溶液中滴加C5-8烃。
7.根据权利要求5或6所述的晶型A的制备方法，其特征在于，式(I)化合物在正丙醇溶液中的浓度为0.1g/ml～1.0g/ml，优选0.1g/ml～0.56g/ml，更优选0.20g/ml～0.50g/ml。
8.根据权利要求5或6所述的晶型A的制备方法，其特征在于，还包括添加晶种的步骤。
9.根据权利要求5或6所述的晶型A的制备方法，其特征在于，结晶温度在10℃～25℃，优选20℃～25℃。
10.根据权利要求5或6所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述正丙醇溶液中还可以加入水，加入水的体积为式(I)化合物质量的0.05～0.5倍，优选0.1～0.2倍。
11.根据权利要求6所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述C5-8烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷，优选正庚烷。
12.根据权利要求6所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述C5-8烃的体积为(I)化合物质量的2～40倍，优选8～25倍，更优选11～20倍。
13.权利要求1所述式(I)化合物或权利要求2-4任一项所述的晶型A作为达格列净关键中间体在制备治疗II型糖尿病药物达格列净中的应用。
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