CN113979978A - 一种达格列净的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种达格列净的制备方法，包括以下步骤：将(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇晶型A加入反应器中，加入二氯甲烷、乙腈、三乙基硅烷，降温至‑20℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后保温反应；反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水层经过二氯甲烷萃取后与有机层合并，然后水洗，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到达格列净。本发明采用了工艺简单、可重复性高、纯度高且稳定性好、易于保存的中间体(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇晶型A作为原料，制备达格列净，避免了大量杂质的产生，有利于提高产物纯度及收率。

Description

一种达格列净的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体指一种达格列净的制备方法。
背景技术
达格列净，化学名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-呲喃-3,4,5-三醇，结构式为：
Figure BDA0003291229530000011
达格列净达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。
达格列净的合成有多条路线，路线1由文献J.Med.Chem.2014,57,1236-1251报道，合成路线如图1；路线2由专利EP1506211B1报道的合成路线如图2；路线3由专利WO2013152476A中报道，其合成路线如图3；路线4由Lemaire等人报道(Org.Lett.2012,14,1480-1483)，其合成路线如图4；路线5由中国药物化学杂志2014,24(5),375-379报道，其合成路线如图5；路线6由专利WO 2013068850 A2报道，其合成路线如图6；路线7由Lin Hu et.报道(CN108530408)，合成路线如图7。
上述各反应路线可概括为图8的路线，即当R2为氢时，化合物4即为达格列净，R1为羟基保护基团或氢，R2为羰基或氢。除路线6外，其余路线的核心都是糖环与苯环的偶联(即化合物1和化合物2反应得到化合物3)以及三乙基硅烷参与的还原反应(化合物3反应得到达格列净)。在糖环与苯环偶联反应完成后产物中一般有大量的杂质存在(中间体纯度通常不超过90％)，严重影响达格列净的纯度及收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种通过新的中间体晶型化合物制备达格列净的方法，该方法能有效提高产物纯度及收率。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
一种达格列净的制备方法，包括以下步骤：
将(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶型A加入反应器中，加入二氯甲烷、乙腈、三乙基硅烷，降温至-20℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后保温反应；
反应完毕后加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，所得水层经过二氯甲烷萃取后与有机层合并，然后水洗，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到达格列净。
上述(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的结构式为：
Figure BDA0003291229530000021
上述(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7±0.2°，13.1±0.2°，15.0±0.2°，18.3±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°,23.1±0.2°和24.5±0.2°。
上述(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物。
优选地，(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶型A中含有3.5～15％的结晶溶剂。所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或他们的组合，进一步优选为正丙醇。
在0～30℃下，以甲磺酸为缚酸剂，式ⅠⅠ化合物在正丙醇溶液中反应得到式Ⅰ化合物，即为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，
Figure BDA0003291229530000022
在0～30℃下，从式Ⅰ化合物的正丙醇溶液中结晶式Ⅰ化合物，加入相当于式Ⅰ化合物质量5％～30％的水，以及在相同温度下，滴加C5～C8烷烃，结晶，得到式Ⅰ化合物的晶型A。
所述正丙醇溶液的浓度为0.1g/mL～5.0g/mL，C5～C8烷烃的加入体积为式Ⅰ化合物质量的5～20倍，结晶温度为10～30℃。
优选地，上述式Ⅰ化合物的晶型A的制备方法中，分离得到的式Ⅰ化合物可以为油状或无定型。可以选择在溶液中添加晶种，晶种的加入包括在将C5～C8烃滴加到溶液之前或过程中加入晶种。晶种可以通过将式Ⅰ化合物溶于正丙醇，滴加正庚烷，在低温下析晶过滤得到。其产物可用过滤、离心等方法分离，分离后的产物可用空气干燥、鼓风干燥、真空干燥等方法干燥。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明采用了一种工艺简单、可重复性高、纯度高且稳定性好、易于保存的中间体(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶型A作为原料，制备达格列净，避免了大量杂质的产生，有利于提高产物纯度及收率。
附图说明
图1为本发明背景技术中路线1的合成图；
图2为本发明背景技术中路线2的合成图；
图3为本发明背景技术中路线3的合成图；
图4为本发明背景技术中路线4的合成图；
图5为本发明背景技术中路线5的合成图；
图6为本发明背景技术中路线6的合成图；
图7为本发明背景技术中路线7的合成图；
图8为本发明背景技术中路线8的合成图；
图9为本发明实施例1中式Ⅰ化合物的HPLC图谱；
图10为本发明实施例1中化合物Ⅰ的X射线衍射图谱；
图11为本发明实施例1中化合物Ⅰ的红外光谱检测图谱；
图12为本发明实施例1中化合物Ⅰ的紫外光谱检测图谱；
图13为本发明实施例1中化合物Ⅰ的核磁共振氢谱检测图谱；
图14为本发明实施例1中化合物Ⅰ的核磁共振碳谱检测图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本发明实施例中达格列净的制备方法包括以下步骤：
(1)制备式Ⅰ化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
称取10.0g(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(HPLC纯度83.46％)加入反应器中，室温下加入50mL正丙醇将其搅拌溶清，加入1.0g甲磺酸，室温搅拌10小时后，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应；然后加入乙酸乙酯分层萃取，有机层水洗后减压浓缩得到式Ⅰ化合物油状物，(HPLC纯度79.33％，MS为407)。
(2)式Ⅰ化合物晶型A的制备
称取10.0g(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度79.33％)加入反应器中，室温下加入20mL正丙醇将样品搅拌溶清，加入3.0g水，滴加200mL正庚烷后，加入晶种，室温搅拌10小时后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到固体晶型A，如图9～14所示，HPLC纯度99.37％。
(3)达格列净的制备
称取10.0g晶型A(HPLC纯度99.37％)加入反应器中，加入30mL二氯甲烷和30mL乙腈，加入14g三乙基硅烷，降温至-20℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液12g，滴加完毕后保温10小时，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水层经过二氯甲烷萃取后与有机层合并，然后水洗两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到约7.8g类白色固体(HPLC纯度99.07％)。
实施例2：
本实施例提供一种式Ⅰ化合物晶型A的制备方法，包括以下步骤：
称取10.0g式Ⅰ化合物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(纯度为纯度79.33％)加入反应器中，室温下加入30mL正丙醇将样品搅拌溶清，滴加400mL正庚烷后，加入晶种，室温搅拌10小时后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到目标产物，如图2、3、4、5、6所示；如图1所示，纯度为99.22％。
实施例3：
本实施例提供一种式Ⅰ化合物晶型A的制备方法，包括以下步骤：
称取10.0g(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度79.33％)加入反应器中，室温下加入10mL正丙醇，升至50℃将样品搅拌溶清，等降至0℃后，加入3.0g水，滴加200mL正庚烷后，加入晶种，室温搅拌10小时后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到固体晶型A(HPLC99.26％)。
实施例4：
本实施例提供一种式Ⅰ化合物晶型A的制备方法，包括以下步骤：
称取10.0g(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度79.33％)加入反应器中，室温下加入20mL正丙醇，升至50℃将样品溶清，等降至室温后加入2.0g水，滴加100mL正庚烷后，加入晶种，然后再滴加100mL正庚烷，室温搅拌10小时后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到固体晶型A(HPLC99.41％)。

Claims (10)

1.一种达格列净的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶型A、二氯甲烷、乙腈和三乙基硅烷加入反应器中，降温滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后保温反应；反应液经萃取、洗涤、干燥浓缩得到达格列净。
2.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的结构式为
Figure FDA0003291229520000011
3.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7±0.2°，13.1±0.2°，15.0±0.2°，18.3±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°,23.1±0.2°和24.5±0.2°。
4.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物。
5.根据权利要求4所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述化合物晶型的化合物结晶中含有3.5～15％的结晶溶剂。
6.根据权利要求5所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或他们的组合。
7.根据权利要求6所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为正丙醇。
8.根据权利要求7所述的达格列净的制备方法，其特征在于：在0～30℃下，以甲磺酸为缚酸剂，式Ⅱ化合物在正丙醇溶液中反应得到式Ⅰ化合物，即为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，
Figure FDA0003291229520000012
9.根据权利要求8所述的达格列净的制备方法，其特征在于：在0～30℃下，从式Ⅰ化合物的正丙醇溶液中结晶式Ⅰ化合物，加入相当于式Ⅰ化合物质量5％～30％的水，以及在相同温度下，滴加C5～C8烷烃，结晶，得到式Ⅰ化合物的晶型A。
10.根据权利要求9所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述正丙醇溶液的浓度为0.1g/mL～5.0g/mL，C5～C8烷烃的加入体积为式Ⅰ化合物质量的5～20倍，结晶温度为10～30℃。
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