CN114539334A - 一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法 - Google Patents

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王哲
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黄想亮
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Abstract

本发明涉及一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法，其达格列净中间体化合物的化学名为(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇。本发明的化合物(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑丙氧四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇及其晶型，适用于不同质量的底物，且得到的中间体质量高、稳定性好，在室温条件下可长期保存，可用于制备达格列净，对达格列净的工业化大规模生产具有重要意义。

Description

一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法。
背景技术
达格列净，化学名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢- 2H-呲喃-3,4,5-三醇，结构式为：
Figure RE-GDA0003576391880000011
达格列净达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。
达格列净的合成有多条路线，路线1由文献J.Med.Chem.2014,57,1236-1251报道，合成路线如图1；路线2由专利EP1506211B1报道的合成路线如图2；路线3由专利WO2013152476A中报道，其合成路线如图3；路线4由Lemaire等人报道 (Org.Lett.2012,14,1480-1483)，其合成路线如图4；路线5由中国药物化学杂志2014, 24(5),375-379报道，其合成路线如图5；路线6由专利WO 2013068850 A2报道，其合成路线如图6；路线7由Lin Huet.报道(CN108530408)，合成路线如图7。
上述各反应路线可概括为图8的路线，即当R2为氢时，化合物4即为达格列净， R1为羟基保护基团或氢，R2为羰基或氢。除路线6外，其余路线的核心都是糖环与苯环的偶联(即化合物1和化合物2反应得到化合物3)以及三乙基硅烷参与的还原反应 (化合物3反应得到达格列净)。在糖环与苯环偶联反应完成后产物中一般有大量的杂质存在(中间体纯度通常不超过90％)，这些杂质的控制清除策略对达格列净的生产成本有重大影响。目前常用的有两种策略一种是在还原反应前进行分离提纯，另一种是在还原反应后通过转换为羧酸酯或者和其它化合物形成共晶或溶剂合物改善达格列净的结晶性能来进行产物的提纯。采用第一种策略的难度较大，因为端基醚保护的中间体(即化合物3)一般为难以结晶的油状物。即便可以通过和其它溶剂或试剂作用形成结晶，其收率或除杂效果方面也存在问题。因此，目前主要采用第二种策略来进行达格列净的纯化，比较成熟的方法是达格列净粗品乙酰化形成酯再进行结晶和达格列净得到L-脯氨酸盐再进行结晶。但两种方法都需要经过额外的反应和结晶步骤，整个过程不经济。同时，还原反应前产生的杂质经过还原反应和酰化反应可能转化为一系列其它杂质，进一步增加了杂质研究的难度。因此，在还原反应前进行分离提纯是得到高纯度的中间体具有很大的经济价值。
下述两篇专利在这个方面有了很大的进步，尤其是在杂质的清除方面：
其中，CN111748004A在原有甲氧基保护的化合物(见下式)基础上报道了其在醇和脂肪烷烃混合溶剂中结晶的方法。但在实验重复中发现当结晶底物质量波动时仍存在结晶困难的问题收率保证性差且操作时间需要10～24小时。
Figure RE-GDA0003576391880000021
CN107641139A报道的乙氧基保护的化合物(如下式)在结晶性方面优于甲氧基保护的化合物。但在杂质的清除方面仍有不足，这些杂质的存在对后继反应仍是不利的。同时，该化合物的合成工艺与结晶工艺采用了两种不同的醇(乙醇和正丙醇)，这对于溶剂的回收和再利用是不利的。
Figure RE-GDA0003576391880000022
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种达格列净中间体化合物晶型，该化合物晶型可通过结晶法纯化的、物理化学性质稳定的、适用于不同质量底物，有利于使达格列净纯化变得更加容易简单，该化合物具有良好的结晶性、可用于达格列净的制备。
本发明所要解决的第二个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种上述达格列净中间体化合物晶型的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
一种达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：化学名为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯 -3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶型A，结构式为：
Figure RE-GDA0003576391880000031
在本发明中，所述的达格列净中间体化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7±0.2°，13.1±0.2°，15.0±0.2°，18.3±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°， 21.6±0.2°,23.1±0.2°和24.5±0.2°。
所述的达格列净中间体化合物晶型，在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物。
优选地，所述化合物晶型的化合物结晶中含有1％～20％的结晶溶剂。
进一步优选，所述化合物晶型的化合物结晶中含有3.5～15％的结晶溶剂。
优选地，所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇中的至少一种。
进一步优选，所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或他们的组合。
再进一步，所述的结晶溶剂为乙醇、正丙醇或它们的组合。
再进一步，所述的结晶溶剂为正丙醇。
一种上述达格列净中间体化合物晶型的制备方法，包括以下步骤：
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2- 丙氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇加入反应器中，室温下加入正丙醇搅拌溶清，滴加正庚烷后，加入晶种，室温搅拌后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到目标产物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3- (4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇及其晶型，适用于不同质量的底物，且得到的中间体质量高、稳定性好，在室温条件下可长期保存，可用于制备达格列净，对达格列净的工业化大规模生产具有重要意义。
附图说明
图1为本发明背景技术中路线1的合成图；
图2为本发明背景技术中路线2的合成图；
图3为本发明背景技术中路线3的合成图；
图4为本发明背景技术中路线4的合成图；
图5为本发明背景技术中路线5的合成图；
图6为本发明背景技术中路线6的合成图；
图7为本发明背景技术中路线7的合成图；
图8为本发明背景技术中路线8的合成图；
图9为本发明实施例中式Ⅰ化合物的HPLC图谱；
图10为本发明实施例中化合物Ⅰ的X射线衍射图谱；
图11为本发明实施例中化合物Ⅰ的红外光谱检测图谱；
图12为本发明实施例中化合物Ⅰ的紫外光谱检测图谱；
图13为本发明实施例中化合物Ⅰ的核磁共振氢谱检测图谱；
图14为本发明实施例中化合物Ⅰ的核磁共振碳谱检测图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本实施例的达格列净中间体化合物晶型A，化学名为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4- 乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，结构式为：
Figure RE-GDA0003576391880000041
如图10所示，其X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7±0.2°，13.1±0.2°， 15.0±0.2°，18.3±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°,23.1±0.2°和24.5±0.2°。
上述达格列净中间体化合物晶型在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物。
化合物结晶中含有1％～20％的结晶溶剂，优选含有3.5～15％的结晶溶剂。
上述结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇中的至少一种。本实施例的结晶溶剂为正丙醇。
上述达格列净中间体化合物晶型的制备方法包括以下步骤：
称取10.0g(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(纯度为纯度79.33％)加入反应器中，室温下加入30mL正丙醇将样品搅拌溶清，滴加400mL正庚烷后，加入晶种，室温搅拌10小时后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到目标产物，如图9～14所示，纯度为99.22％。
本实施例的化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇及其晶型可用于制备达格列净。具体制备步骤为：
称取10.0g晶型A(HPLC纯度99.22％)加入反应器中，加入30mL二氯甲烷和 30mL乙腈，加入14g三乙基硅烷，降温至-20℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液12g，滴加完毕后保温10小时，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水层经过二氯甲烷萃取后与有机层合并，然后水洗两次，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到约7.8g类白色固体(HPLC 纯度99.05％)。

Claims (10)

1.一种达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：化学名为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶型A，结构式为：
Figure RE-FDA0003576391870000011
2.根据权利要求1所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7±0.2°，13.1±0.2°，15.0±0.2°，18.3±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°,23.1±0.2°和24.5±0.2°。
3.根据权利要求1所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物。
4.根据权利要求1所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：所述化合物晶型的化合物结晶中含有1％～20％的结晶溶剂。
5.根据权利要求4所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：所述化合物晶型的化合物结晶中含有3.5～15％的结晶溶剂。
6.根据权利要求4或5所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或他们的组合。
8.根据权利要求7所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：所述的结晶溶剂为乙醇、正丙醇或它们的组合。
9.根据权利要求8所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：所述的结晶溶剂为正丙醇。
10.一种权利要求1～9中任一权利要求所述达格列净中间体化合物晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-丙氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇加入反应器中，室温下加入正丙醇搅拌溶清，滴加正庚烷后，加入晶种，室温搅拌后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到目标产物。
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