CN113480491B - 一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种从头孢托仑母核生产废液中回收4‑甲基噻唑‑5‑甲醛和三苯基氧膦的方法，属于医药中间体回收技术领域。包括如下步骤：在0~40℃下，向头孢托仑母核生产废液中加入焦亚硫酸盐溶液，搅拌，静置分层，收集水层，向有机层中加入焦亚硫酸盐溶液，搅拌后静置分层，合并水层回收4‑甲基噻唑‑5‑甲醛，于有机层中回收三苯基氧膦。本申请具有操作简便、回收率好、纯度高等优点，能够减少污染物的排放，降低成本，有利于环境保护，适合工业化生产，经济效益和社会效益显著。
Description
技术领域
本申请涉及一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法，属于医药中间体回收技术领域。
背景技术
头孢托仑匹酯是第三代口服头孢菌素类抗生素，由日本明治制果株式会社开发，于1994年4月在日本上市，2001年4月在中国上市。头孢托仑匹酯对革兰氏阳性菌及阴性菌具有广泛抗菌谱，对β-内酰胺酶高度稳定。临床上用于敏感菌引起的皮肤感染、乳腺炎、肛周脓肿、泌尿生殖系统感染、胆囊炎、胆管炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、睑腺炎、泪囊炎、咽喉炎、扁桃体炎和急慢性支气管炎等。由于头孢托仑匹酯具有良好的抗菌活性和安全性，已被广大临床医生和患者接受。
头孢托仑母核是生产头孢托仑匹酯的重要中间体。近年来，由于头孢托仑匹酯需求的增加导致头孢托仑母核处于供不应求的局面，使得头孢托仑母核具有较好的市场前景。
头孢托仑母核的生产工艺一般是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）为原料，经膦盐化、膦烷化反应，再与侧链4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA）进行叶立德反应得到保护的头孢托仑母核中间体，脱去2-位酯基保护基和7-位苯乙酰基保护基得到头孢托仑母核。
在生成保护的头孢托仑母核中间体的叶立德反应中，为了提高反应收率，通常使用过量的4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA），以保证另一组分完全转化，促进反应进行。如专利WO2005/016936中GCLE和MFTA的投料摩尔比为1:3，专利CN101665500A中GCLE和MFTA的投料摩尔比为1:7.6，专利CN105622636B中GCLE和MFTA的投料摩尔比为1:2-2.5。反应结束后，有大量的未参与反应的MFTA被留在了母液中。因此，母液中的MFTA应该回收再利用，否则将严重影响成本。据某企业生产统计，若不回收套用，生产1吨头孢托仑母核需消耗4.4吨MFTA，消耗的MFTA的成本甚至高于头孢托仑母核的市场价。而且，4-甲基噻唑-5-甲醛难以降解，直接排放或者处理不当会对环境造成污染。
在叶立德反应中，三苯基膦生成的反应副产物三苯基氧膦也残留在母液中。三苯基氧膦有毒，难以用生化方法处理，不能直接排放或掩埋，用焚烧法处理会产生含磷、氧化物，导致二次污染，处理成本高。三苯基氧膦是一种重要的化工中间体，可以用作药物中间体、催化剂、塑料阻燃剂等。因此，将废液中的4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦进行回收再利用，不仅可以减少废物的排放，降低成本，减少环境污染，符合绿色化学的要求，而且具有重要的经济价值和社会价值。
目前，尚未见从生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛的方法的报道，回收三苯基氧膦的报道也较少，基本都是从废渣（或将废液浓缩成废渣）中回收三苯基氧膦。主要有：（1）石起增等报道从头孢噻肟钠生产废渣中回收三苯基氧膦，利用氢氧化钠溶液对废渣进行提取，再用乙醇提取，三苯基氧膦的收率为10%。该方法操作繁琐，收率低，纯度低。（2）专利CN101289464A公开的从头孢活性酯生产废液中回收三苯基氧膦的方法，废液经氢氧化钠溶液处理，有机溶剂提取后蒸馏得到废渣，废渣重结晶得到三苯基氧膦。该方法操作繁琐，需要先浓缩得到废渣，再从废渣中重结晶回收三苯基氧膦，使用大量有机溶剂。
发明内容
为克服现有技术的不足，本申请提供一条操作简便、回收率好、纯度高、能够降低生产成本、有利于环境保护、适合工业化生产的从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法。
为了解决上述技术问题，本申请采取如下技术方案：
一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
（1）在0~40℃下，向头孢托仑母核生产废液中加入焦亚硫酸盐溶液，搅拌，静置分层，收集水层；
（2）向有机层中加入焦亚硫酸盐溶液，搅拌，静置分层，收集水层；
（3）合并水层回收4-甲基噻唑-5-甲醛，于有机层中回收三苯基氧膦；
（4）从水层中回收4-甲基噻唑-5-甲醛：向水层中加入氯代烃，搅拌下滴加碱液调节体系pH值，继续搅拌，静置分层，分出有机相，向水层中加入氯代烃，搅拌下滴加碱液调节体系pH值，继续搅拌，静置分层，合并两次有机层，常压蒸馏回收氯代烃套用，继续蒸馏，放料，切片得4-甲基噻唑-5-甲醛；
（5）从有机层中回收三苯基氧膦：有机层先后用纯化水和质量浓度5%氯化钠溶液洗涤，有机层减压蒸馏，蒸至剩余体积约1/4时，加入甲醇水溶液，继续蒸馏至晶体大量析出，过滤，滤饼用甲醇水溶液打浆得三苯基氧膦。
所述头孢托仑母核生产废液是指7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）经膦盐化、膦烷化反应形成的膦烷化物（Ⅲ）与侧链4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA）进行叶立德反应得到保护的头孢托仑母核中间体（Ⅳ）时产生的废液；主要成分为4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA）、三苯基氧膦、其它杂质和有机溶剂；有机溶剂为：氯代烃或氯代烃和低级醇的混合溶剂。
所述氯代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或两种以上；所述低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇等。
反应方程式如下：
进一步地，所述焦亚硫酸盐为焦亚硫酸钠或焦亚硫酸钾；焦亚硫酸盐溶液浓度范围为5%~30%；焦亚硫酸盐的用量为生产废液质量的0.2~1.0倍。
进一步地，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱液质量浓度为20%~30%，pH值范围为9~11。
进一步地，所述甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为1:0.1~0.5。
综上所述，本申请具有如下有益效果：
（1）利用焦亚硫酸盐将4-甲基噻唑-5-甲醛成盐后从有机相中提取到水相中，而三苯基氧膦和其它杂质留在有机相中，实现了分离。再在碱性条件下将4-甲基噻唑-5-甲醛从水相提取到有机相中，除去无机盐杂质，回收得到的4-甲基噻唑-5-甲醛纯度高，纯度大于99.5%，质量好，符合质量标准。经验证，回收的4-甲基噻唑-5-甲醛可以应用到头孢托仑母核的生产中。
（2）三苯基氧膦直接从经处理后的生产废液中结晶析出，杂质被留在母液中，与现有的从废渣中经重结晶回收三苯基氧膦的方法相比，避免了杂质包裹在三苯基氧膦晶体中造成的纯度低和重结晶引起的溶剂量大、收率低等问题。
（3）回收工艺简单，反应条件温和，所用设备均为通用设备。
综上所述，本申请提供的技术方案具有操作简便、回收率好、纯度高等优点，能够减少污染物的排放，降低生产成本，有利于环境保护，适合工业化生产，经济效益和社会效益显著。
具体实施例
以下结合实施例对本申请作进一步的详细说明。
实施例1
向200L反应釜中加入头孢托仑母核生产废液110kg（含MFTA 10.3kg、三苯基氧膦3.3kg、氯仿78kg、正丙醇18kg和杂质0.4kg），加入质量浓度20%焦亚硫酸钾溶液32kg，搅拌30分钟，静置分层，收集一次水层；向有机层中加入质量浓度20%焦亚硫酸钾溶液16kg，搅拌30分钟，静置分层，收集二次水层；将一次水层与二次水层合并。
（1）向合并后的水层中加入氯仿25kg，搅拌下滴加质量浓度20%氢氧化钾溶液，调节体系pH值为9~11，继续搅拌10~30分钟，静置分层，分出有机相，向水层中加入氯仿15kg，搅拌下滴加质量浓度20%氢氧化钾溶液，调节体系pH值为9~11，继续搅拌10~30分钟，静置分层，合并两次有机层，常压蒸馏回收氯仿套用，继续蒸馏，放料，切片得淡黄色结晶性粉末9.6kg，产品为4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA），最大单一杂质0.11%，纯度99.65%，含量98.69%，回收率93.2%。
（2）有机层先后用纯化水和质量浓度5%氯化钠溶液洗涤，水层排至污水站处理，有机层减压蒸馏至剩余体积约1/4时，加入质量浓度80%甲醇水溶液10kg，继续蒸馏至晶体大量析出，过滤，滤饼用80%甲醇水溶液打浆，过滤，干燥得白色结晶性粉末3.0kg，为三苯基氧膦，纯度99.13%，回收率90.9%。
实施例2
向200L反应釜中加入头孢托仑母核生产废液100kg（含MFTA 9.8kg，三苯基氧膦3kg，二氯甲烷70kg，甲醇17kg，杂质0.2kg），加入质量浓度15%焦亚硫酸钠溶液30kg，搅拌30分钟，静置分层，收集一次水层，向有机层中加入质量浓度15%焦亚硫酸钠20kg，搅拌30分钟，静置分层，收集二次水层；将一次水层与二次水层合并。
（1）向合并后的水层中加入二氯甲烷30kg，搅拌下滴加质量浓度30%氢氧化钠溶液，调节体系pH值为9~11，继续搅拌10~30分钟，静置分层，分出有机相，向水层中加入二氯甲烷20kg，搅拌下滴加质量浓度30%氢氧化钠溶液，调节体系pH值为9~11，继续搅拌10~30分钟，静置分层，合并两次有机层，常压蒸馏回收二氯甲烷套用，继续蒸馏，放料，切片得淡黄色结晶性粉末9.0kg，产品为4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA），最大单一杂质0.07%，纯度99.83%，含量99.16%，回收率91.8%。
（2）有机层先后用纯化水和质量浓度5%氯化钠溶液洗涤，水层排至污水站处理，有机层减压蒸馏至剩余体积约1/4时，加入质量浓度90%甲醇水溶液9.5kg，继续蒸馏至晶体大量析出，过滤，滤饼用质量浓度90%甲醇水溶液打浆，过滤，干燥得白色结晶性粉末2.65kg，为三苯基氧膦，纯度99.35%，回收率88.3%。
实施例3
向200L反应釜中加入头孢托仑母核生产废液120kg（含MFTA 11kg，三苯基氧膦3.6kg，1,2-二氯乙烷80kg，乙醇25kg，杂质0.4kg），加入质量浓度25%焦亚硫酸钾溶液30kg，搅拌30分钟，静置分层，收集一次水层，向有机层中加入质量浓度25%焦亚硫酸钾30kg，搅拌30分钟，静置分层，收集二次水层；将一次水层与二次水层合并。
（1）向合并后的水层中加入1,2-二氯乙烷30kg，搅拌下滴加质量浓度30%氢氧化钾溶液，调节体系pH值为9~11，继续搅拌10~30分钟，静置分层，分出有机相，向水层中加入1,2-二氯乙烷20kg，搅拌下滴加质量浓度30%氢氧化钾溶液，调节体系pH值为9~11，继续搅拌10~30分钟，静置分层，合并两次有机层，常压蒸馏回收二氯甲烷套用，继续蒸馏，放料，切片得淡黄色结晶性粉末9.8kg，产品为4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA），最大单一杂质0.10%，纯度99.73%，含量98.67%，回收率89.1%。
（2）有机层先后用纯化水和质量浓度5%氯化钠溶液洗涤，水层排至污水站处理，有机层减压蒸馏至剩余体积约1/4时，加入质量浓度90%甲醇水溶液9.5kg，继续蒸馏至晶体大量析出，过滤，滤饼用90%甲醇水溶液打浆，过滤，干燥得白色结晶性粉末3.3kg，为三苯基氧膦，纯度99.17%，回收率91.7%。
对比例1
将1800L头孢克肟母核中间体精馏残液滴加至5000L自来水中，滴加时间为0.5h（20~25℃），进行水析结晶，得到水析结晶产物体系，并将所得水析结晶产物体系进行养晶0.5h，然后将养晶所得产物体系进行抽滤，并将所得滤饼进行水洗，得到三苯基氧膦粗品300kg，纯度87%；
将所述三苯基氧膦粗品300kg加入到1000L醋酸丁酯中，升温至80℃，在25r/min条件下搅拌1h，降温至10℃，离心，将所得固体物料用12℃丁酯洗涤并干燥，得到最终产物三苯基氧膦160kg，HPLC纯度为99.2%，回收率为80%。
对比例2
将1800L头孢妥仑母核中间体精馏残液滴加至5000L自来水中，滴加时间为0.5h（20~25℃），进行水析结晶，得到水析结晶产物体系，并将所得水析结晶产物体系进行养晶0.5h，然后将养晶所得产物体系进行抽滤，并将所得滤饼进行水洗，得到三苯基氧膦粗品350kg，纯度84%。
将所述三苯基氧膦粗品350kg加入到1000L丙酮中，升温至56℃并回流1h，降温至10℃，离心，将所得固体物料在用12℃丙酮洗涤并干燥，得到三苯基氧膦150kg，HPLC纯度为98.9%，回收率为83%。
对比例3
从头孢他啶活性酯生产废液中回收三苯基氧和2-巯基苯并噻唑的方法（三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑的理论量分别为168.0g和105.0g）。
头孢他啶侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的2L废液在0℃下滴加4%的氢氧化钠水溶液，调pH值为11~12，滴毕继续搅拌反应1.0h，静止分层，有机层减压回收有机溶剂，所得固体废渣重245.0g，用2450g正己烷重结晶，得108.0g白色结晶状固体，产品为三苯基氧膦，HPLC纯度99.5%，回收率为64.3%。
对比例4
从2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑的方法（三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑的理论量分别为165.0g和95.0g）。
氨噻肟酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的2L废液在40℃下滴加10%的氢氧化钠水溶液，调pH值为11~12，滴毕继续搅拌反应1.5h，静止分层，有机层减压回收有机溶剂，所得固体废渣重256.0g，用128g正丙醇重结晶，得134.1g白色结晶状固体，产品为三苯基氧膦，HPLC纯度99.1%，回收率为81.3%。
本具体实施例仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本内容后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (4)
1.一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
（1）向头孢托仑母核生产废液中加入焦亚硫酸盐溶液，搅拌，静置分层，收集水层；
（2）向有机层中加入焦亚硫酸盐溶液，搅拌，静置分层，收集水层；
（3）合并水层回收4-甲基噻唑-5-甲醛，于有机层中回收三苯基氧膦；
（4）从水层中回收4-甲基噻唑-5-甲醛：向水层中加入氯代烃，搅拌下滴加碱液调节体系pH值，继续搅拌，静置分层，分出有机相，向水层中加入氯代烃，搅拌下滴加碱液调节体系pH值，继续搅拌，静置分层，合并两次有机层，常压蒸馏回收氯代烃套用，继续蒸馏，放料，切片得4-甲基噻唑-5-甲醛；
（5）从有机层中回收三苯基氧膦：有机层先后用纯化水和质量浓度5%氯化钠溶液洗涤，有机层减压蒸馏，蒸至剩余体积约1/4时，加入甲醇水溶液，继续蒸馏至晶体大量析出，过滤，滤饼用甲醇水溶液打浆得三苯基氧膦；
所述头孢托仑母核生产废液是指7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）经膦盐化、膦烷化反应形成的膦烷化物（Ⅲ）与侧链4-甲基噻唑-5-甲醛（MFTA）进行叶立德反应得到保护的头孢托仑母核中间体（Ⅳ）时产生的废液；
所述氯代烃为氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述焦亚硫酸盐为焦亚硫酸钠或焦亚硫酸钾；焦亚硫酸盐溶液质量浓度范围为5%~30%；焦亚硫酸盐的用量为生产废液质量的0.2~1.0倍。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，碱液质量浓度为20%~30%，pH值范围为9~11。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为1:0.1~0.5。
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