CN110698468B - 一种坎格列净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种坎格列净的制备方法。该方法通过对路线中各步反应进行改进，提升了原料转化率，避免了潜在毒性化合物的引入，且反应条件温和，操作简单，获得的产品纯度高，提高了药品质量，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种坎格列净的制备方法。
背景技术
坎格列净(Canagliflozin)是首个获得美国FDA批准上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT-2)抑制剂。SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2的葡萄糖转运能力，抑制肾小管重吸收葡萄糖、降低血液中葡萄糖浓度，并最终达到降低血糖的目的。相比普通的降糖类药物，SGLT-2抑制剂可有效降低出现低血糖等症状的风险。坎格列净为日本田边三菱制药原研，由强生旗下的杨森制药上市。
坎格列净半水化合物的分子量为453.5，化学方程式如下所示。
目前已公开的坎格列净制备方法均存在一定缺陷，导致坎格列净的制备条件苛刻、制备成本居高不下。例如：
(1)专利CN102264714公开了一种坎格列净半水化合物的制备方法。其方法为：使用2-(4-氟-苯基)-5-(5-碘-2-甲基苄基)-噻吩和保护的D-葡萄糖酸内酯为起始原料，通过格式反应得到偶联产物，再通过甲磺酸及低级醇进行烷基化及脱保护反应。再用乙酸酐对脱保护后的羟基进行乙酰化保护，然后再通过三氟化硼乙醚还原烷氧基。最后通过氢氧化锂水解结晶得到坎格列净的半水合物。其公开的技术路线存在以下缺陷：①反应大多要求低温条件，例如甲磺酸甲基化脱保护反应、还原反应等，不利于工业生产；②格式反应时异丙基氯化镁-氯化钾的投料当量不足，导致2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基) 甲基]噻吩的转化率低；③该工艺中，甲磺酸极有可能与反应或重结晶所用的甲醇或者乙醇反应生成甲磺酸甲酯或者甲磺酸乙酯，而甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯已被证明具有基因毒性，具有潜在隐患。
(2)专利CN101801371公开了一种步骤简单的坎格列净制备方法。其具体方法为利用 2-(4-氟-苯基)-5-(5-碘-2-甲基苄基)-噻吩、(三甲基硅基)甲基锂与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖内酶偶联。再用三氟化硼乙醚还原羟基并脱去保护基得到粗品，最后通过乙酰化提纯，水解结晶得到坎格列净的半水化合物。
该方法虽然避免了引入甲磺酸，但是(三甲基硅基)甲基锂在市场上仅有小剂量的产品，并无工业用的产品，因此成本也相对较高，无法工业大量生产。
(3)专利CN109553609公开了一种坎格列净的制备工艺。
该专利与专利CN102264714的制备方法较为相似，其主要不同是乙酰化重结晶提纯，同时改变了乙酰化与还原反应的顺序。但其依旧以低温反应为主，会引入甲磺酸。整体看来，不利于工业生产，且会带来潜在的健康风险，同时先进行还原反应，不利于后续的乙酰化。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术生产成本高、产品质量低的缺陷，提供一种生产成本低、产品质量高的坎格列净的制备方法。
为了实现上述发明目的所采取的具体实施方案为：
本发明公开了一种坎格列净的制备方法，包括以下步骤：
1)CG-2在有机溶剂中与异丙基氯化镁-氯化锂、2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯反应后，与氯化氢甲醇溶液反应生成CG-3；
2)CG-3与乙酸酐反应得到CG-4；
3)使CG-4与三乙基硅烷、三氟化硼乙醚反应得到CG-5；
4)步骤3)所得CG-5在碱性条件下脱保护后，经重结晶纯化得到坎格列净半水合物(CG-10)；
所述步骤1)与2)所用的溶剂，应该适于反应的进行，可以选择四氢呋喃、二氯化碳、氯仿、乙酸乙酯等。
其中，所述步骤1)中CG-2与异丙基氯化镁-氯化锂的投料摩尔比为1:1.5～2，优选为 1:1.6。
所述步骤1)中氯化氢与CG-2的投料摩尔比为1:1～9，优选为1:3；反应时间为0.5～6h，优选为0.5～3h。
其次，所述氯化氢甲醇溶液可根据生产需求，适当调节其浓度。比如，氯化氢甲醇溶液的质量浓度为25～35％。
其中，步骤3)的反应温度为22～33℃，优选为22～27℃。
所述步骤3)中CG-4、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的投料摩尔比为1:(2～5):(0.5～3)；优选为1:3:1.9。
其中，所述步骤4)中除了醇外，还需加入四氢呋喃。
CG-5、醇与四氢呋喃的比例是1g:(5～10)mL:(20～25)mL，更优选为1g:10mL:20mL。
所述步骤4)中CG-5与碱的投料摩尔比为1:(0.3～2)，优选为1:0.5；所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。此外碱还可以选用具有水解效果的其他碱。
本发明一方面提升了产品质量，另一方面也降低了坎格列净的生产成本。其中步骤1) 改变投料比例提升了CG-2的转化率。步骤1)还采用了盐酸甲醇溶液代替甲磺酸，避免引入具有潜在基因毒性的甲磺酸衍生物，同时使其能在室温下进行，并且缩短了反应的而时间。改进了步骤3)的条件，使其反应温度从低温提升至室温。改进了步骤4)脱保护反应的溶剂配比，提高了产品纯度。
具体实施方式
实施例1：CG-3的合成。
氮气保护下，向反应釜中加入25.0kg CG-2和无水四氢呋喃110kg。体系降至-18～-13℃，搅拌下滴加1.3M的异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液78.80kg，滴完保温反应 1小时。然后于-15～-10℃下滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖内酯28.61kg，继续反应1小时。加入冰水终止反应。加入正庚炕和温度为0～5℃的25％质量浓度的柠檬酸水溶液，分液。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干。残留物中加入250L无水甲醇溶解，室温下加入质量分数为30％的2.50L的氯化氢甲醇溶液，室温反应1小时。反应完全后加入固体碳酸氢钠中和，过滤，滤液减压浓缩得到23.50kg CG-3。
实施例2
参照实施例1的方法，当加入不同当量的异丙基氯化镁-氯化锂时，CG-2的转化率如表1所示。
结果表明，适当增加异丙基氯化镁-氯化锂的投料当量，可以有效地增加CG-2的转化率。当摩尔比为1:(1.5～2.0)时，反应经1小时后，CG-2的转化率即可达95％以上。当摩尔比为1:2时，转化率最高，且反应时间只需1h。但是相比于摩尔比为1:1.6时，其转化率并未显著提高。
表1.
实施例3：CG-4的合成。
在反应釜中加入23.50kg CG-3、105kg四氢呋喃。室温下搅拌至溶清，加入51.20kgN,N'-二异丙基乙胺、0.235kg 4-二甲氨基吡啶。冷却至0℃，搅拌下滴加35.9kg乙酸酐，滴完后在5～10℃下反应过夜。加入甲基叔丁基醚、冰水萃取分液。有机层依次用磷酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到31.50kg CG-4。
实施例4：CG-5的合成。
在反应釜中加入31.50kg CG-4和125kg乙腈，降温至5～10℃，搅拌下加入0.87kg纯化水、17.20kg三乙基硅烷，并缓慢滴加13.25kg三氟化硼乙醚，加完后室温反应过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干得到28.6kg的固体CG-5。
实施例5
参照实施例4的方法，在不同温度时，反应结束后反应液中CG-5与CG-4的比例如表2所示。
结果表明，该反应受温度的影响很大。相同条件下，温度为15-20℃时，反应转化率仅60％左右，而当温度为22～33℃时，CG-4基本可实现定量转化。
表2
| 实施例 | 反应温度 | CG-5/CG-4 |
| 5-1 | 15-20℃ | 59.82/40.18 |
| 5-2 | 22-27℃ | 100.00/0.00 |
| 5-3 | 25-30℃ | 97.99/2.01 |
| 5-4 | 28-33℃ | 100.00/0.00 |
实施例6：CG-10的合成。
反应釜中加入9.5kg CG-5、97L四氢呋喃，室温下搅拌至固体溶清。加入150kg甲醇和24.03kg质量分数为1.35％的氢氧化锂水溶液，搅拌反应2小时。加入质量分数为5％的硫酸氢钾溶液中和后，加入活性炭，室温搅拌1小时，过滤。将滤液减压浓缩至有大量固体析出。参照专利WO2009035969所用的重结晶方法进行结晶纯化得到4.51kg坎格列净半水化合物。
实施例7
参照实施例6的方法，改变四氢呋喃、甲醇配比时，产物CG-10的HPLC检测结果如表3所示。
结果表明，当CG-5:四氢呋喃:甲醇的比例为1:(5～10):(20～25)时，所得化合物CG-10的纯度较高，杂质含量低。当甲醇的当量小于20时，反应的杂质含量高，产物纯度低。
表3
实施例8：CG-5的合成。
在反应釜中加入30kg CG-4和120kg乙腈，降温至5～10℃，搅拌下加入0.83kg纯化水、27.29kg三乙基硅烷，并缓慢滴加3.32kg三氟化硼乙醚，加完后室温反应过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机层用用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干得到26.9kg的固体CG-5。
实施例9：CG-5的合成。
在反应釜中加入25kg CG-4和99.25kg乙腈，降温至5～10℃，搅拌下加入0.69kg纯化水、9.10kg三乙基硅烷，并缓慢滴加16.6kg三氟化硼乙醚，加完后室温反应过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干得到22.5kg的固体CG-5。
实施例10：CG-10的合成。
反应釜中加入10.0kg CG-5、100L四氢呋喃，室温下搅拌至固体溶清。加入158kg甲醇、25kg质量分数为1.1％的氢氧化钾水溶液，搅拌反应2小时。反应完全后，加入质量分数为5％的硫酸氢钾溶液中和，加入活性炭，室温搅拌1小时，过滤。将滤液减压浓缩至有大量固体析出。参照专利WO2009035969所用的重结晶方法进行结晶纯化得到4.68kg 坎格列净半水化合物。
实施例11：CG-10的合成。
反应釜中加入8.0kg CG-5、85L四氢呋喃，室温下搅拌至固体溶清。加入126kg甲醇、 20kg质量分数为5.3％的氢氧化钠水溶液，搅拌反应2小时。反应完全后，加入质量分数为5％的硫酸氢钾溶液中和。加入活性炭，室温搅拌1小时，过滤。将滤液减压浓缩至有大量固体析出。参照专利WO2009035969所用的重结晶方法进行结晶纯化得到3.85kg坎格列净半水化合物。
以上实施例使用具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些不偏离本发明主旨的修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，这些不偏离本发明主旨基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种坎格列净的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)CG-2与异丙基氯化镁-氯化锂、2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯反应后，与氯化氢甲醇溶液反应生成CG-3；
2)CG-3与乙酸酐反应得到CG-4；
3)CG-4与三乙基硅烷、三氟化硼乙醚反应得到CG-5；
4)步骤3)所得CG-5在碱的醇溶液中脱保护后，经重结晶纯化得到坎格列净半水合物(CG-10)；
所述步骤1)中CG-2与异丙基氯化镁-氯化锂的投料摩尔比为1:1.5～2；
所述步骤1)中氯化氢与CG-2的投料摩尔比为1:2，反应时间为0.5～6h；
所述步骤3)的反应温度为22～33℃；
所述步骤3)中CG-4、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的投料摩尔比为1:3:1.9；
所述步骤4)中除醇外，还需加入四氢呋喃，所述CG-5、四氢呋喃与醇的比例是1g:(5～10)mL:(20～25)mL；
所述步骤4)中CG-5与碱的投料摩尔比为1:0.5
所述步骤1)中所述氯化氢甲醇溶液为常温下加入。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中CG-2与异丙基氯化镁-氯化锂的投料摩尔比为1:1.6。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中氯化氢与CG-2的反应时间为0.5～3h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为22～27℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述CG-5、四氢呋喃与醇的比例是1g:10mL:20mL。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的加入温度为5-10℃；所述步骤4)中的碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
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