CN113956183A - 一种Boc-Ser(Bzl)-OH及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Boc－Ser(Bzl)－OH及其制备方法，包括以下步骤：S1、将合成得到的Boc－Ser(Bzl)－OH粗品加入氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；S2、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤或离心的方式分离得到Ser(Bzl).HCl固体；S3、用乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).HCl固体，再通过抽滤或离心的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).HCl固体；S4、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到纯化后的Boc－Ser(Bzl)－OH。本发明通过将Boc－Ser(Bzl)－OH用氯化氢/乙酸乙酯溶液体系脱掉Boc保护基团，生成Ser(Bzl).HCl，再结晶除掉D－Ser(Bzl).HCl，然后再上Boc保护得到异构体小于0.1％的Boc－Ser(Bzl)－OH产品，工艺流程简单，处理周期短，产品损失率小，在解决异构体超标问题的同时，提高了产品的品质，克服了现有制备技术所存在的不足。

Description

一种Boc-Ser(Bzl)-OH及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物化工领域，特别涉及一种Boc-Ser(Bzl)-OH及其制备方法。
背景技术
在多肽合成中，各种保护氨基酸作为构成终产品的结构片段，其质量情况直接影响终产品的质量，是关键起始物料。构成多肽药物的氨基酸绝大多数含有手性中心，其对映异构体杂质引入肽链后，会形成结构、性质与目标产物相似的差向肽杂质，提纯难度较大。Boc-Ser(Bzl)-OH是多肽合成的一种起始物料，其原料丝氨酸也是容易消旋的一种氨基酸，在Boc-Ser(Bzl)-OH合成过程中，由于使用的酸碱等物料条件下，不可避免的会产生Boc-D-Ser(Bzl)-OH异构体，各种合成条件的控制程度不同，产生的Boc-D-Ser(Bzl)-OH异构体含量大小不同，但只能控制在0.3-0.5w％范围内，对于获得高品质的产品来说，需要对合成得到的产品进行提纯处理后，使异构体含量低于0.1w％以下才能满足高品质产品要求。
目前，Boc-Ser(Bzl)-OH的合成路线大致是：Ser→Boc-ser→Boc-ser(Bzl)-OH的合成路线，在合成过程中要使用到碳酸钠和氢化钠，特别是氢化钠具有强碱性，使得丝氨酸消旋不可避免，在反应温度的高低及时间长短不同的情况下，消旋的比例大小略有差别，传统纯化处理办法是Boc-ser(Bzl)-OH的初产品出来后，采用重结晶的方式进行纯化，但效果不理想，往往需要重复进行多次的重结晶操作，这样的纯化处理方式不仅使得产品的损失大，收率低，还使得Boc-D-Ser(Bzl)-OH异构体的含量不容易达到0.1％以下，提纯效果较差。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种Boc-Ser(Bzl)-OH及其制备方法，本发明通过将Boc-Ser(Bzl)-OH用氯化氢/乙酸乙酯溶液体系脱掉Boc保护基团，生成Ser(Bzl).HCl，再结晶除掉D-Ser(Bzl).HCl，然后再上Boc保护得到异构体小于0.1％的Boc-Ser(Bzl)-OH产品，无需重复操作多次，工艺流程简单，处理周期短，产品损失率小，在解决异构体超标问题的同时，提高了产品的品质，克服了现有制备技术所存在的不足。
本发明采用的技术方案如下：一种Boc-Ser(Bzl)-OH的纯化方法，包括以下步骤：
S1、将合成得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品加入氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；
S2、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤(量大采用离心方式)的方式分离得到Ser(Bzl).HCl固体；
S3、用乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).HCl固体，再通过抽滤(量大采用离心方式)的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).HCl固体；
S4、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到纯化后的Boc-Ser(Bzl)-OH。
在本发明中，通过利用Ser(Bzl).HCl与D-Ser(Bzl).HCl在氯化氢/乙酸乙酯混合溶液体系中溶解度的差异性，先脱去Boc保护基团，生成Ser(Bzl).HCl，再结晶除掉D-Ser(Bzl).HCl，然后再上Boc保护得到异构体小于0.1％的Boc-Ser(Bzl)-OH产品，无需重复操作多次，工艺流程简单，处理周期短，产品损失率小，在解决异构体超标问题的同时，提高了产品的品质，克服了现有制备技术所存在的不足。
在本发明中，所述氯化氢的摩尔浓度为2.5-3.5mol/L，可以是2.5mol/L，也可以是3.0mol/L，还可以是3.5mol/L。氯化氢/乙酸乙酯混合溶液体系是通过将气态的氯化氢通入乙酸乙酯中溶解得到，不能直接使用含水的盐酸配制，否则会使得提纯效果变差，产品损失率升高。氯化氢浓度不宜过高或过低，氯化氢浓度过低，会延长反应时间，并且氯化氢/乙酸乙酯使用量会增加；如果氯化氢浓度过高，由于氯化氢挥发性较强，使用过程很不方便，烟雾很大，浪费严重，并且存在安全隐患，作为优选，氯化氢的摩尔浓度为3mol/L。
在本发明中，Boc-Ser(Bzl)-OH粗品与氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液的摩尔比为1：2-4，摩尔比可以是1：2，也可以是1：2.5、1：3、1：3.5、1：4等。经过实验证明，2-4倍氯化氢/乙酸乙酯：Boc-Ser(Bzl)-OH粗品摩尔比例足以快速的脱去BOC保护，如果低于2倍摩尔量会造成反应速度慢，并且反应不彻底，有Boc-Ser(Bzl)-OH残留；高于4倍摩尔量对反应生成物没有影响，但会造成浪费。
进一步，在S3中，乙酸乙酯的使用量为Ser(Bzl).Hcl固体重量的2-3倍，清洗时间为0.5-1.5h。
进一步，S4的具体操作步骤为：将Ser(Bzl).HCl与二碳酸二叔丁酯，以乙醇水做溶剂，碳酸钠做催化剂条件下，将Ser(Bzl).HCl与二碳酸二叔丁酯反应生成Boc-Ser(Bzl)-OH，然后用乙酸乙酯萃取，分尽乙酸乙酯萃取液中水相，真空浓缩乙酸乙酯萃取液至油状，然后加入石油醚搅拌结晶，离心得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
本发明还包括一种Boc-Ser(Bzl)-OH的制备方法，包括以下步骤：
S1、以乙醇水做溶剂，碳酸钠做催化剂条件下，将丝氨酸与二碳酸二叔丁酯反应生成Boc-Ser，用乙酸乙酯作为溶剂萃取Boc-Ser，分尽乙酸乙酯萃取液中水相，真空浓缩乙酸乙酯萃取液得到油状Boc-Ser；
S2、用DMF溶解Boc-Ser，然后加入氢化钠，搅拌后滴加溴化苄，反应生成Boc-Ser(Bzl)-OH，然后用乙酸乙酯做溶剂萃取Boc-Ser(Bzl)-OH，萃取液分尽水层后，真空浓缩有机相成油状，加入石油醚搅拌结晶，离心得Boc-Ser(Bzl)-OH粗品；
S3、将合成得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品加入氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；
S4、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤或离心的方式分离得到Ser(Bzl).HCl固体；
S5、用乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).HCl固体，再通过抽滤或离心的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).HCl固体；
S6、对Ser(Bzl).HCl固体再上BOC保护，即得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
在本发明中，所述氯化氢的摩尔浓度为2.5-3.5mol/L。进一步，Boc-Ser(Bzl)-OH粗品与氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液的摩尔比为1：2-4。
本发明还包括一种Boc-Ser(Bzl)-OH，所述Boc-Ser(Bzl)-OH通过上述制备方法制备得到。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明通过将Boc-Ser(Bzl)-OH用氯化氢/乙酸乙酯溶液体系脱掉Boc保护基团，生成Ser(Bzl).HCl，再结晶除掉D-Ser(Bzl).HCl，然后再上Boc保护得到异构体小于0.1％的Boc-Ser(Bzl)-OH产品，无需重复操作多次，工艺流程简单，处理周期短，产品损失率小，在解决异构体超标问题的同时，提高了产品的品质，克服了现有制备技术所存在的不足。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种Boc-Ser(Bzl)-OH粗品的制备方法，包括以下步骤：
S1、在100L的搪玻璃反应釜中加入丝氨酸3.15kg，再加入15.75kg乙醇/水(乙醇：水质量比1：5)，搅拌下加入6.36kg碳酸钠，滴加7.85kg二碳酸二叔丁酯反应，然后以薄层析方式(TLC)点板确认丝氨酸残留小于1％，进行后处理；
S2、用盐酸酸化至pH值＝2-3，每次用10kg乙酸乙酯作为溶剂，萃取Boc-Ser，以薄层析方式(TLC)点板确认Boc-Ser被萃取完全，合并萃取液；每次用5kg用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯萃取液中残留的丝氨酸和盐酸，直到薄层析(TLC)点板乙酸乙酯萃取液中无丝氨酸，并且乙酸乙酯萃取液pH值测试为中性；
S3、分尽乙酸乙酯萃取液中的水相，再用2kg无水硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取液中残留的少量水分，再抽滤除去干燥剂硫酸钠，真空浓缩乙酸乙酯萃取液得到油状Boc-Ser，约5.25kg；
S4、将Boc-Ser5.25kg用21kgDMF溶解，冷冻盐水降温至0-5℃，缓慢加入氢化钠735g(Boc-Ser和氢化钠摩尔比一般为1-1.2倍)，加入过程中注意防止氢化钠吸潮分解，同时注意导出反应过程中产生的氢气，防止发生燃烧爆炸；
S5、加完氢化钠以后再继续搅拌10分钟，滴加溴化苄4.36kg(Boc-Ser与溴化苄的摩尔比为1：1)，反应生成Boc-Ser(Bzl)-OH，薄层析(TLC)点板确认反应终点，反应结束后加入20kg水淬灭反应，然后每次用5kg乙酸乙酯/石油醚(质量比1：3)做萃取剂萃取反应液中的小极性杂质，薄层析(TLC)点板确认萃取终点，然后用25kg乙酸乙酯做溶剂，用盐酸酸化反应液至pH＝2-3，萃取Boc-Ser(Bzl)-OH，薄层析(TLC)确认萃取完全，萃取液每次用5kg用饱和食盐水洗涤至pH＝6-7；
S6、分尽水层，有机相用无水硫酸钠干燥残留少量的水分，抽滤除去干燥剂硫酸钠，真空浓缩有机相成油状，加入石油醚20kg搅拌结晶3-4小时，离心得Boc-Ser(Bzl)-OH，约5.0kg。
通过液相色谱仪器检测，Boc-Ser(Bzl)-OH粗品的纯度约为97.3％，其中，含有约0.5％的Boc-D-Ser(Bzl)-OH异构体。
实施例2
一种Boc-Ser(Bzl)-OH的纯化方法，包括以下步骤：
S1、取实施例1得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品5.0kg，根据该粗品的摩尔数，将其加入3倍于粗品摩尔量的氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；其中，氯化氢的浓度为3.0mol/L，反应时间为4-5h；
S4、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤的方式分离得到Ser(Bzl).Hcl固体；
S5、用3倍于Ser(Bzl).Hcl固体重量的乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).Hcl固体，再通过抽滤的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).Hcl固体；
S6、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
实施例3)
一种Boc-Ser(Bzl)-OH的纯化方法，包括以下步骤：
S1、取实施例1得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品5.0kg(相同工艺合成)，根据该粗品的摩尔数，将其加入2倍于粗品摩尔量的氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；其中，氯化氢的浓度为3.0mol/L，反应时间为5-8h；
S4、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤的方式分离得到Ser(Bzl).Hcl固体；
S5、用3倍于Ser(Bzl).Hcl固体重量的乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).Hcl固体，再通过抽滤的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).Hcl固体；
S6、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
实施例4
一种Boc-Ser(Bzl)-OH的纯化方法，包括以下步骤：
S1、取实施例1得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品5.0kg(相同工艺合成)，根据该粗品的摩尔数，将其加入4倍于粗品摩尔量的氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；其中，氯化氢的浓度为3.0mol/L，反应时间为2-3h；
S4、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤的方式分离得到Ser(Bzl).Hcl固体；
S5、用3倍于Ser(Bzl).Hcl固体重量的乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).Hcl固体，再通过抽滤的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).Hcl固体；
S6、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
实施例5
一种Boc-Ser(Bzl)-OH的纯化方法，包括以下步骤：
S1、取实施例1得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品5.0kg(相同工艺合成)，根据该粗品的摩尔数，将其加入3倍于粗品摩尔量的氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；其中，氯化氢的浓度为2.0mol/L，反应时间为24h，反应结束后经检测，仍有5-10％的Boc-Ser(Bzl)-OH未脱保护；
S4、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤的方式分离得到Ser(Bzl).Hcl固体；
S5、用3倍于Ser(Bzl).Hcl固体重量的乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).Hcl固体，再通过抽滤的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).Hcl固体；
S6、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
实施例6
一种Boc-Ser(Bzl)-OH的纯化方法，包括以下步骤：
S1、取实施例1得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品5.0kg，根据该粗品的摩尔数，将其加入3倍于粗品摩尔量的氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；其中，氯化氢的浓度为4.0mol/L，反应时间为2h；
S4、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤的方式分离得到Ser(Bzl).Hcl固体；
S5、用3倍于Ser(Bzl).Hcl固体重量的乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).Hcl固体，再通过抽滤的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).Hcl固体；
S6、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
对比例1
现有采用重结晶提纯的方法，包括以下步骤：
S1、取实施例1得到的Boc-Ser(Bzl)-OH粗品5.0kg(相同工艺合成)，在50L搪玻璃釜中加入5kg乙酸乙酯，搅拌，夹套通入50℃热水升温溶解；
S2、溶解完全以后，搪玻璃釜夹套通盐水降温，至釜内温度小于15℃，然后加入20kg的石油醚结晶3-4小时，离心得Boc-Ser(Bzl)-OH。
对比例2
对比例2与实施例2相同，其不同之处在于，氯化氢/乙酸乙酯混合体系是通过乙酸乙酯与工业盐酸(浓度为30％)复配得到。由于Ser(Bzl).Hcl具有水溶性，Boc-Ser(Bzl)-OH脱除BOC后，Ser(Bzl).Hcl溶解到溶液中，不能得到固体Ser(Bzl).Hcl，无法进行下步的操作。
上述实施例2-6中，步骤S6的具体操作为：
A、将Ser(Bzl).Hcl与二碳酸二叔丁酯，用乙醇/水做溶剂(乙醇：水质量比1：5)，碳酸钠做催化剂条件下反应生成Boc-Ser(Bzl)-OH，然后以薄层析方式(TLC)点板确认反应终点；反应液用乙酸乙酯/石油醚(重量比1：3)萃取杂质，以薄层析方式(TLC)点板确认萃取终点；
B、用盐酸酸化至pH值＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取产品，薄层析方式(TLC)点板确认产品被萃取完全，再用饱和食盐水洗至萃取液pH值＝6-7；
C、分去萃取液中的水相，用无水硫酸钠干燥萃取液中残留的水分，然后抽滤除去硫酸钠，真空浓缩萃取液至油状，再加入石油醚搅拌结晶1-2小时，离心得到Boc-Ser(Bzl)-OH。
试验结果
上述实施例1-6以及对比例1得到的产品的检测结果如表1所示：
表1实施例1-6以及对比例1得到的产品主要检测数据
Figure BDA0003325104110000091
Figure BDA0003325104110000101
注：1、纯度及异构体检测方法采用本企业标准高效液相色谱法进行测定；
由表1可以得到，当氯化氢/乙酸乙酯溶液用量过少时(实施例3)，虽然能够得到合格的产品，但是工艺耗时和产品损失量均大于实施例2；当氯化氢/乙酸乙酯溶液用量过多时(实施例4)，工艺耗时有所减少，但产品损失量略高于实施例2，说明氯化氢/乙酸乙酯溶液用量会影响工艺耗时和产品收率，氯化氢/乙酸乙酯溶液用量过高虽然对产品损失量不会造成明显影响，但性价比不高，原料浪费比较严重；当氯化氢浓度过低时(实施例5)，产品不达标，而且工艺耗时长，产品损失量大，不能满足生产要求；当氯化氢浓度过高时(实施例6)，产品达标，工艺耗时和产品损失量满足要求，但是由于浓度过高，其挥发性强，氯化氢浓度存在配制和保存困难的问题，而且对操作人员存在身体伤害，不能实现大批量工业化生产。
综合来看，实施例2实验结果，在产品的质量、异构体含量、工艺耗时和产品损失量综合结果最佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Boc－Ser(Bzl)－OH的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将合成得到的Boc－Ser(Bzl)－OH粗品加入氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；
S2、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤或离心的方式分离得到Ser(Bzl).HCl固体；
S3、用乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).HCl固体，再通过抽滤或离心的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).HCl固体；
S4、对Ser(Bzl).Hcl固体再上BOC保护，即得到纯化后的Boc－Ser(Bzl)－OH。
2.如权利要求1所述的Boc－Ser(Bzl)－OH的纯化方法，其特征在于，所述氯化氢的摩尔浓度为2.5－3.5mol/L。
3.如权利要求2所述的Boc－Ser(Bzl)－OH的纯化方法，其特征在于，Boc－Ser(Bzl)－OH粗品与氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液的摩尔比为1：2－4。
4.如权利要求1所述的Boc－Ser(Bzl)－OH的纯化方法，其特征在于，在S3中，乙酸乙酯的使用量为Ser(Bzl).HCl固体重量的2－3倍，清洗时间为0.5－1.5h。
5.如权利要求1所述的Boc－Ser(Bzl)－OH的纯化方法，其特征在于，S4的具体操作步骤为：将Ser(Bzl).HCl与二碳酸二叔丁酯，以乙醇水做溶剂，碳酸钠做催化剂条件下，将Ser(Bzl).HCl与二碳酸二叔丁酯反应生成Boc－Ser(Bzl)－OH，然后用乙酸乙酯萃取，分尽乙酸乙酯萃取液中水相，真空浓缩乙酸乙酯萃取液至油状，然后加入石油醚搅拌结晶，离心得到Boc－Ser(Bzl)－OH。
6.一种Boc－Ser(Bzl)－OH的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以乙醇水做溶剂，碳酸钠做催化剂条件下，将丝氨酸与二碳酸二叔丁酯反应生成Boc－Ser，用乙酸乙酯作为溶剂萃取Boc－Ser，分尽乙酸乙酯萃取液中水相，真空浓缩乙酸乙酯萃取液得到油状Boc－Ser；
S2、用DMF溶解Boc－Ser，然后加入氢化钠，搅拌后滴加溴化苄，反应生成Boc－Ser(Bzl)－OH，然后用乙酸乙酯做溶剂萃取Boc－Ser(Bzl)－OH，萃取液分尽水层后，真空浓缩有机相成油状，加入石油醚搅拌结晶，离心得Boc－Ser(Bzl)－OH粗品；
S3、将合成得到的Boc－Ser(Bzl)－OH粗品加入氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液中搅拌反应；
S4、用薄层析方式进行TLC点板判定反应终点，然后采用抽滤或离心的方式分离得到Ser(Bzl).HCl固体；
S5、用乙酸乙酯搅拌清洗Ser(Bzl).HCl固体，再通过抽滤或离心的方式分离得到清洗后的Ser(Bzl).HCl固体；
S6、对Ser(Bzl).HCl固体再上BOC保护，即得到Boc－Ser(Bzl)－OH。
7.如权利要求6所述的Boc－Ser(Bzl)－OH的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的摩尔浓度为2.5－3.5mol/L。
8.如权利要求7所述的Boc－Ser(Bzl)－OH的制备方法，其特征在于，Boc－Ser(Bzl)－OH粗品与氯化氢和乙酸乙酯的混合溶液的摩尔比为1：2－4。
9.一种Boc－Ser(Bzl)－OH，其特征在于，所述Boc－Ser(Bzl)－OH通过上述权利要求6－8任一所述的制备方法制备得到。
10.如权利要求9所述的Boc－Ser(Bzl)－OH，其特征在于，所述Boc－Ser(Bzl)－OH中，Boc－D－Ser(Bzl)－OH的含量不大于0.1w％。
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