CN104513256A - 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。具体步骤如下：以二氯甲烷为溶剂，头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯在碱性条件和0℃-5℃下反应，纯水萃取，加入异辛酸钠/丙酮溶液得头孢妥仑钠；头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯在碱性条件和-40℃下反应，得头孢妥仑匹酯溶液，加入纯水析出晶体，得头孢妥仑匹酯粗品。该技术方案还包括将头孢妥仑匹酯粗品溶解于二氯甲烷和无水乙醇的混合液，用1%的碳酸氢钠溶液和纯水洗涤料液，收取有机相，减压蒸干得纯度99%以上且杂质小的头孢妥仑匹酯。且该工艺操作简单易控制，收率高，原料易得，适合于工业化大生产。

Description

一种头孢妥仑匹酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯（Cefditoren Pivoxil）属于第三代口服头孢菌素类抗生素，是由日本明治制果公司于1994年以Meiact（美爱克）的商品名在日本上市的一种新型头孢类抗生素，属于头孢妥仑的特戊酰氧甲酯，2000年在国内上市其片剂，其作用机理是口服吸收后被水解为活性体头孢妥仑而发挥抗菌作用。研究表明，头孢妥仑匹酯对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、变形杆菌属等引起的实验性感染症显示卓越治疗效果，另外，对β-内酰胺酶产生株感染的治疗效果也与同类药同等或卓越。具体分子式如下：
目前，头孢妥仑匹酯的合成路线主要是US2006/0173175A1报道的以下路线：
用此反应得到的产品纯度不稳定，且反应过程和处理过程都相当复杂，不利于工业化生产。如头孢妥仑钠的合成中，该技术方案中用四氢呋喃和水做反应溶剂，在15-20℃下反应，反应结束后用乙酸乙酯和水淬灭，分液后再用调酸碱度的办法得到头孢妥仑酸固体，再将头孢妥仑酸固体用丙酮/水溶解，加入异辛酸钠固体反应得到头孢妥仑钠。整个反应过程操作复杂，有很多不足，且该技术方案中用到的溶剂数量多且效果不佳；反应温度在15-20℃导致产生的杂质多且异构体大；将头孢妥仑酸固体析出的过程不易操作且根本不需要；与头孢妥仑酸成盐时用的是异辛酸钠固体导致得到的头孢妥仑钠纯度较差。
在头孢妥仑匹酯的合成中，文献中用头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯在-20℃反应，得到头孢妥仑匹酯。该技术方案中为了使头孢妥仑钠反应完全，选用了-20℃作为反应温度且增大了特戊酸碘甲酯的用量（头孢妥仑钠：特戊酸碘甲酯=1:2.1，摩尔比），此条件下参加反应的头孢妥仑钠基本没有剩余，得到的头孢妥仑匹酯纯度也可以达到97%-99%，但纯度的稳定性差，基本都在97%-98%，很少超过98.5%以上，不适合工业化生产，此外由于所用反应温度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，导致产生的杂质如羟甲基头孢妥仑匹酯、Λ3异构体、E异构体及α-特戊酰基头孢妥仑匹酯太大，直接降低了产品的药效和质量，得到的头孢妥仑匹酯产品很难符合药典的规定，这是制药企业所绝对不允许的。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种更高效的头孢妥仑匹酯的制备方法，操作简单，收率高，质量好，适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案实现，具体包括以下步骤：
步骤一、头孢妥仑钠反应
a.在室温避光条件下，将7ATCA与AE-活性酯加入到溶剂二氯甲烷中，加入催化剂甲醇和亚硫酸，反应温度降至-5℃～10℃，加入三乙胺反应，得头孢妥仑酸的反应溶液；
b.用纯水萃取步骤a溶液中的头孢妥仑酸，搅拌、分液，收集水相得头孢妥仑酸的水溶液；
c.向头孢妥仑酸水溶液中加入异辛酸钠/丙酮溶液，反应温度在15℃～30℃，即得头孢妥仑钠；
步骤二、头孢妥仑匹酯反应
d.在室温避光条件下，将头孢妥仑钠加入到N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入催化剂18-冠醚-6和碳酸氢钠，反应温度降至-30℃～-45℃，按照头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯摩尔比1:1.08的量，加入特戊酸碘甲酯反应，得头孢妥仑匹酯反应液；
e.将预先冷冻至0℃～5℃的纯水加入到步骤d反应完全的头孢妥仑匹酯反应液中析出晶体，即得头孢妥仑匹酯粗品。
本发明对步骤a中7ATCA和AE-活性酯的重量比进行了优选，优选的是，上述步骤a中7ATCA和AE-活性酯的重量比为1:1.3。
本发明对步骤a的反应温度进行了优选，优选的是，上述步骤a的反应温度为0℃～5℃。
本发明对步骤a中三乙胺的用量进行了优选，优选的是，上述步骤a中三乙胺为每100g7ATCA使用63ml的三乙胺。
本发明步骤c的反应温度进行了优选，优选的是，上述步骤c反应温度为的20℃～25℃。
本发明对步骤c水相中加入异辛酸钠/丙酮溶液较直接加入异辛酸钠固体纯度更高，所述异辛酸钠/丙酮溶液需在室温下配制，用3L烧杯准确称量200g异辛酸钠，量取2300ml丙酮加入烧杯，玻璃棒搅拌至全溶，备用。
本发明对步骤d的反应温度进行了优选，优选的是，上述步骤d的反应温度为的-35℃～-40℃。
本发明对步骤d中头孢妥仑钠和碳酸氢钠的重量比进行了优选，优选的是，上述步骤d中头孢妥仑钠：碳酸氢钠=1:0.16（按重量比计）。
上述头孢妥仑匹酯的制备方法，还包括头孢妥仑匹酯的精制方法，具体如下：
f.在室温避光条件下，将头孢妥仑匹酯粗品加入到二氯甲烷和醇的混合液，搅拌溶解，用1%的碳酸氢钠溶液和纯水洗涤料液，体系的温度控制为-5℃～5℃，分液，收集有机相；
g.控制温度在30℃以下，将有机相减压蒸干，烘干后即得头孢妥仑匹酯精制品。
本发明对步骤f的醇进行了优选，优选的是，上述步骤f的醇为无水乙醇或甲醇；更优选的是，上述步骤f的醇为无水乙醇。
本发明对步骤f用1%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤时的体系温度进行了优选，优选的是，上述步骤f用1%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤时的体系温度控制为0℃～5℃。
本发明对步骤g减压时的温度进行了优选，优选的是，上述减压时控制温度为15℃～25℃。
本发明与现有技术相比，具有明显优选。
本发明所述技术方案在步骤一头孢妥仑钠反应中改用二氯甲烷作反应溶剂，反应结束后直接加入适量纯水，萃取分液后得到头孢妥仑酸的水溶液，不需将头孢妥仑酸析出，直接向头孢妥仑酸的水溶液中加入配制好的异辛酸钠/丙酮溶液即可得到高收率、高纯度的头孢妥仑钠。之所以头孢妥仑钠的纯度要尽量高，是因为在后续的合成中会产生很多种与之相关的异构体和杂质，尤其直接影响Λ3异构体和E异构体的大小。
为提高产品质量，该技术方案步骤二头孢妥仑匹酯反应将反应温度改为-30～-45℃，并将特戊酸碘甲酯的用量降低，即头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯的摩尔比为1:1.08，得到的产品纯度都能稳定99%以上，杂质如羟甲基头孢妥仑匹酯、Λ3异构体、E异构体及α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量都非常小。此外，该技术方案还提供了头孢妥仑匹酯的精制方法，操作简单，收率高，适合工业化生产。
本发明所述方法原料来源便宜易得，工艺操作简单、易控制，收率高，质量好，适合工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1头孢妥仑匹酯的制备方法（小试工艺）
步骤一、头孢妥仑钠反应
室温避光条件下，将200g7ATCA和260g AE-活性酯加入到2000ml二氯甲烷中，加入110ml甲醇和12.6ml亚硫酸，搅拌降温到0℃～5℃，缓慢滴加126ml三乙胺，加完后0℃～5℃保温反应4h，3h时取样HPLC(剩余7ATCA＜0.5%为反应完全)，结果显示反应完全，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，将水相升温到20℃～25℃，向水相中滴加由200g异辛酸钠和2300ml丙酮配制好的异辛酸钠/丙酮溶液，20℃～25℃保温搅拌2h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体274.2g，HPLC检测纯度为99.42%，E异构体含量为0.147%，摩尔收率为83.9%。
步骤二、头孢妥仑匹酯反应
室温避光条件下，将140g上一步得到的头孢妥仑钠加入到1120ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解1h，再加入7g18-冠醚-6和22.4g碳酸氢钠，降温到-40℃，快速加入70g特戊酸碘甲酯，-35℃～-40℃保温反应4h，3h时取样HPLC（剩余头孢妥仑钠5%以下为反应终点），结果显示剩余头孢妥仑钠3.16%，反应完全，向反应液中滴加预先冷冻到0℃～5℃的纯水，逐渐析出固体，加完后继续搅拌1h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得头孢妥仑匹酯粗品138.4g，HPLC检测纯度为98.17%，其中未反应完的头孢妥仑钠含量为1.17%，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.06%，Λ3异构体含量为0.258%，E异构体含量为0.116%，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.047%，摩尔收率为84.2%。
步骤三、头孢妥仑匹酯的精制方法
室温避光条件下，将上一步得到的头孢妥仑匹酯粗品取出69.2g加入到1000ml二氯甲烷和35ml无水乙醇组成的混合液中，搅拌溶解10min，降温到0℃，控制温度在0℃-5℃，分别用1400ml1%的碳酸氢钠溶液和1400ml纯水洗涤料液，分液，收集有机相，有机相内加入活性炭4g，室温下搅拌30min，过滤，滤液20℃减压蒸干，加入无水乙醇300ml，-20℃左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体58.0g，HPLC检测纯度为99.20%，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.04%，Λ3异构体含量为0.200%，E异构体含量为0.119%，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.038%，摩尔收率为83.8%。粗品的合成及精制两步收率为70.5%。
实施例2头孢妥仑匹酯的制备方法（产业化工艺）
步骤一、头孢妥仑钠反应
室温避光条件下，500L搪玻璃反应釜中加入240L二氯甲烷，开启搅拌，再向釜内加入24.0kg7ATCA、31.2kg AE-活性酯、、13.2L甲醇、1512ml亚硫酸，用-15℃冷盐水降温到0℃～5℃，向釜内流加15.1L三乙胺，期间控制温度不超过5℃，加完后0℃～5℃保温搅拌反应4h。4h后向釜内加入96L纯水，搅拌20min后再静置20min，分液，收集水相，将水相加入到搪玻璃反应釜中，搅拌，用工艺热水升温到20℃～25℃，从高位罐向釜内流加由24.0kg异辛酸钠和100L丙酮配制好的异辛酸钠/丙酮溶液，逐渐析出浅黄色固体，加完后向釜内补加丙酮176L，20℃～25℃保温搅拌2h。2h后放料，用离心机甩料，甩干后收集滤饼在40℃以下减压烘干，得浅黄色固体32.31kg，HPLC检测纯度为99.36%，摩尔收率为82.3%。
步骤二、头孢妥仑匹酯反应
室温避光条件下，搅拌条件下向300L搪玻璃反应釜中加入258L N，N-二甲基甲酰胺、32.3kg头孢妥仑钠，搅拌溶解1h。1h后放料，将料液转移入1500L不锈钢反应釜（此釜为超低温反应釜，可用液氮和乙二醇降温到-60℃），再加入1.62kg18-冠醚-6和5.16kg碳酸氢钠，搅拌，用冷凝器降温体系温度到-40℃，快速向釜内加入16kg特戊酸碘甲酯，-35℃～-40℃保温反应4h。4h后向反应液中滴加预先冷冻到0℃～5℃的纯水，逐渐析出固体，加完后继续搅拌1h，1h后放料，离心机甩料，甩干后收集滤饼直接用于投下一步，取样，HPLC检测纯度为97.85%，其中未反应完的头孢妥仑钠含量为1.24%。
步骤三、头孢妥仑匹酯精制方法
室温避光条件下，向1000L搪玻璃反应釜内加入二氯甲烷460L和15.3L无水乙醇，搅拌，再向釜内加入上一步得到的头孢妥仑匹酯粗品，搅拌溶解15min，通-15℃冷盐水降温到0℃左右。控制温度在0℃-5℃，分别用323L1%的碳酸氢钠溶液和323L纯水洗涤料液，分液，收集有机相于1000L搪玻璃反应釜，向釜内加入活性炭1.8kg，室温下搅拌30min，压滤器压滤，滤液转入500L搪玻璃反应釜内，通工艺热水控温20℃以下减压浓缩至约100L，将浓缩液转入200L搪玻璃反应釜内，通工艺热水控温20℃以下减压蒸干，蒸干后得透明胶体，向釜内加入无水乙醇138L，继续减压蒸馏2h，胶体逐渐转化为浅黄色固体。2h后通-15℃冷盐水降温析晶至少4h，4h后放料，离心机甩料，收集滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体25.84kg，粗品的合成及精制两步收率为68.1%，HPLC检测纯度为99.093%，其中Λ3异构体含量为0.217%，E异构体含量为0.123%。
实施例3步骤一、头孢妥仑钠反应，反应温度为-5℃～0℃
室温避光条件下，将100g7ATCA和130g AE-活性酯加入到1000ml二氯甲烷中，加入55ml甲醇和6.3ml亚硫酸，搅拌降温到-5℃～0℃，缓慢滴加63ml三乙胺，加完后-5℃～0℃保温反应4h，3h时取样HPLC(剩余7ATCA＜0.5%为反应完全)，结果显示未反应完全，4h时取样HPLC，结果显示反应完全，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，将水相升温到20℃～25℃，向水相中滴加由100g异辛酸钠和1150ml丙酮配制好的异辛酸钠/丙酮溶液加完后25℃～30℃保温搅拌2h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体131.8g，HPLC检测纯度为99.36%，E异构体含量为0.216%，摩尔收率为80.1%。
实施例4步骤一、头孢妥仑钠反应，反应温度为5℃～10℃
室温避光条件下，将100g7ATCA和130g AE-活性酯加入到1000ml二氯甲烷中，加入55ml甲醇和6.3ml亚硫酸，搅拌降温到5℃～10℃，缓慢滴加63ml三乙胺，加完后5℃～10℃保温反应4h，3h时取样HPLC(剩余7ATCA＜0.5%为反应完全)，结果显示反应完全，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，将水相升温到20℃～25℃，向水相中滴加由100g异辛酸钠和1150ml丙酮配制好的异辛酸钠/丙酮溶液加完后15℃～20℃保温搅拌2h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体136.2g，HPLC检测纯度为99.40%，E异构体含量为0.322%，摩尔收率为83.2%。
实施例5步骤二、头孢妥仑匹酯反应温度改为-35℃
室温避光条件下，将70g实施例3中得到的头孢妥仑钠加入到560ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解1h，再加入3.5g18-冠醚-6和11.2g碳酸氢钠，降温到-35℃，快速加入35g特戊酸碘甲酯，-30℃～-35℃保温反应4h，3h时取样HPLC，结果显示检测到头孢妥仑钠为0.086%，向反应液中滴加预先冷冻到0℃～5℃的纯水，逐渐析出固体，加完后继续搅拌1h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得头孢妥仑匹酯粗品，HPLC检测纯度为97.82%，其中羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.344%，Λ3异构体含量为0.379%，E异构体含量为0.383%，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量0.369%。
实施例6步骤二、头孢妥仑匹酯反应温度改为-30℃
室温避光条件下，将70g实施例3中得到的头孢妥仑钠加入到560ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解1h，再加入3.5g18-冠醚-6和11.2g碳酸氢钠，降温到-40℃，快速加入35g特戊酸碘甲酯，-40℃～-45℃保温反应4h，3h时取样HPLC，结果显示检测到头孢妥仑钠为0.089%，向反应液中滴加预先冷冻到0℃～5℃的纯水，逐渐析出固体，加完后继续搅拌1h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得头孢妥仑匹酯粗品，HPLC检测纯度为97.78%，其中羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.343%，Λ3异构体含量为0.378%，E异构体含量为0.380%，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量0.366%。
实施例7步骤三、头孢妥仑匹酯精制方法头孢妥仑匹酯精制温度改为-5℃-0℃，甲醇代替无水乙醇
室温避光条件下，将实施例1中得到的头孢妥仑匹酯粗品34.6g加入到500ml二氯甲烷和17.5ml甲醇组成的混合液中，搅拌溶解10min，降温到0℃左右，控制温度在-5℃-0℃，分别用700ml1%的碳酸氢钠溶液和700ml纯水洗涤料液，分液，收集有机相，有机相内加入活性炭2g，室温下搅拌30min，过滤，滤液15℃减压蒸干，加入甲醇150ml，-20℃左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体28.1g，HPLC检测纯度为99.17%，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.06%，Λ3异构体含量为0.228%，E异构体含量为0.187%，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.045%，摩尔收率为81.2%。
实施例8步骤三、头孢妥仑匹酯精制方法减压蒸干温度改为30℃
室温避光条件下，将实施例1中得到的头孢妥仑匹酯粗品34.6g加入到500ml二氯甲烷和17.5ml无水乙醇组成的混合液中，搅拌溶解10min，降温到0℃左右，控制温度在0℃-5℃，分别用700ml1%的碳酸氢钠溶液和700ml纯水洗涤料液，分液，收集有机相，有机相内加入活性炭2g，室温下搅拌30min，过滤，滤液25℃减压蒸干，加入无水乙醇150ml，-20℃左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体28.8g，HPLC检测纯度为99.12%，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.054%，Λ3异构体含量为0.349%，E异构体含量为0.174%，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.042%，摩尔收率为83.2%。
对比实施例1步骤一、头孢妥仑匹钠反应成盐时改用异辛酸钠固体
室温避光条件下，将100g7ATCA和130g AE-活性酯加入到1000ml二氯甲烷中，加入55ml甲醇和6.3ml亚硫酸，搅拌降温到0℃～5℃，缓慢滴加63ml三乙胺，加完后0℃～5℃保温反应4h，3h时取样HPLC(剩余7ATCA＜0.5%为反应完全)，结果显示反应完全，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，将水相升温到20℃～25℃，向水相中加入1150ml丙酮，直接向体系中加入100g异辛酸钠，加完后20℃～25℃保温搅拌2h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体134.6g，HPLC检测纯度为99.28%，E异构体含量为0.437%，且除E异构体明显增大外，还多了两个超过0.1%的杂质，摩尔收率为82.3%。
对比实施例2步骤二、头孢妥仑匹酯反应温度改为-20℃
室温避光条件下，将70g实施例1中得到的头孢妥仑钠加入到560ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解1h，再加入3.5g18-冠醚-6和11.2g碳酸氢钠，降温到-20℃，快速加入66g特戊酸碘甲酯，-20℃保温反应1h，1h后取样HPLC，结果显示检测到头孢妥仑钠为0.07%，向反应液中滴加预先冷冻到0℃～5℃的纯水，逐渐析出固体，加完后继续搅拌1h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得头孢妥仑匹酯粗品62.8g，HPLC检测纯度为97.12%，其中羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.923%，Λ3异构体含量为0.961%，E异构体含量为0.366%，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量0.189%，摩尔收率为76.3%。

Claims (8)

1.一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、头孢妥仑钠反应
a.在室温避光条件下，将7ATCA与AE-活性酯加入到溶剂二氯甲烷中，加入催化剂甲醇和亚硫酸，反应温度降至-5℃～10℃，加入三乙胺反应，得头孢妥仑酸的反应溶液；
b.用纯水萃取步骤a溶液中的头孢妥仑酸，搅拌、分液，收集水相得头孢妥仑酸的水溶液；
c.向头孢妥仑酸水溶液中加入的异辛酸钠/丙酮溶液，反应温度在15℃～30℃，即得头孢妥仑钠；
步骤二、头孢妥仑酯反应
d.在室温避光条件下，将头孢妥仑钠加入到N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入催化剂18-冠醚-6和碳酸氢钠，反应温度降至-30℃～-45℃，按照头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯摩尔比1:1.08的量，加入特戊酸碘甲酯反应，得头孢妥仑匹酯反应液；
e.将预先冷冻至0℃～5℃的纯水加入到步骤d反应完全的头孢妥仑匹酯反应液中析出晶体，即得头孢妥仑匹酯粗品。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，上述步骤a的反应温度为0℃～5℃。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，上述步骤a的反应需要的三乙胺的用量为每100g7ATCA使用63ml的三乙胺。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，上述步骤c的反应温度为20℃～25℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，上述步骤d的反应温度在-35℃～-40℃。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，还包括头孢妥仑匹酯精制方法,其具体步骤如下:
f.在室温避光条件下，将头孢妥仑匹酯粗品加入到二氯甲烷和醇的混合液，搅拌溶解，用1%的碳酸氢钠溶液和纯水洗涤料液，体系的温度控制为-5℃～5℃，分液，收集有机相；
g.控制温度在30℃以下，将有机相减压蒸干，烘干后即得头孢妥仑匹酯精制品。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，上述步骤f用1%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤时，要控制体系的温度在0℃～5℃。
8.根据权利要求6所述方法，其特征在于，上述步骤g减压时控制温度在15℃～25℃。
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