CN102532125A

CN102532125A - 一种氨曲南化合物的合成方法

Info

Publication number: CN102532125A
Application number: CN2011104109461A
Authority: CN
Inventors: 吴志军; 王喜军; 杨新春; 梁轶群
Original assignee: PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Current assignee: PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2012-07-04

Abstract

本发明涉及一种氨曲南化合物的合成方法，包括：(1)于乙腈中加入氨曲南中间体，加入三乙胺，室温搅拌溶解，再加入二氯甲烷和头孢他啶活性酯，0-5℃反应1-1.5小时；对产物进行后处理得叔丁基氨曲南；(2)于纯化水中加入上述叔丁基氨曲南，加浓盐酸，于62-65℃反应1～3小时；反应结束后处理得氨曲南粗品；(3)将无水乙醇降温至5～10℃，加入上述氨曲南粗品，搅拌溶解；加入活性炭，碳脱过滤；升温至50-55℃后降至室温养晶，过滤，用无水甲醇洗涤，干燥，得氨曲南。本发明使用二氯甲烷代替四氢呋喃，生产中更易回收，并且比使用四氢呋喃更安全，前两步产品收率均高于80％，具有良好的应用前景。

Description

一种氨曲南化合物的合成方法

技术领域

本发明属于氨曲南化合物的制备领域，特别涉及一种氨曲南化合物的合成方法。

背景技术

氨曲南(aztreonam，1)，化学名为[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸，是由美国施贵宝公司研发的非典型β-内酰胺类抗生素，1984年首次在意大利上市，临床主要用于治疗由敏感的革兰阴性菌引发的感染，包括肺炎、胸膜炎、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染等，尤适用于尿路感染。目前市售的原料药外观大都呈淡黄色，溶剂乙醇残留量超标(＞0.5％)，主要原因是转晶过程中析晶太快所致。

邓启华等人【氨曲南的合成，中国医药工业杂志，2009，40(10)】公开了一种氨曲南的制备方法，虽然制得的氨曲南溶剂乙醇残留量有一定减少，但是制备过程中采用了THF，生产过程中安全性不足，后处理和精制工艺仍然存在不足，前两步产品收率均低于80％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种氨曲南化合物的合成方法，该方法使用二氯甲烷代替四氢呋喃，生产中更易回收，并且比使用四氢呋喃更安全，前两步产品收率均高于80％，具有良好的应用前景。

本发明的一种氨曲南化合物的合成方法，包括：

(1)于乙腈中加入氨曲南中间体，加入三乙胺，室温搅拌溶解，再加入二氯甲烷，冰盐浴冷至0℃，分次加入头孢他啶活性酯，0-5℃反应1-1.5小时，所述氨曲南中间体、乙腈、三乙胺、二氯甲烷和头孢他啶活性酯的重量比为1∶1.46～1.75∶0.65～0.72∶22～26∶3～3.3；用三氟乙酸的二氯甲烷溶液调节反应液pH＝4～5，减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯稀释，用纯化水分次提取，合并水层用乙酸乙酯洗涤，盐酸酸化至pH＝2，析出固体，冰水浴养晶；过滤，干燥得叔丁基氨曲南；

(2)于纯化水中加入上述叔丁基氨曲南，加浓盐酸，搅拌加热至60℃补加浓盐酸，于62-65℃反应1～3小时，所述叔丁基氨曲南、纯化水和浓盐酸的重量比为1∶5.26～6.31∶1.39～1.53；反应结束加入纯化水，室温搅拌，再用冰水浴冷却搅拌；过滤，洗涤，干燥，得氨曲南粗品；

(3)将无水乙醇降温至5～10℃，加入上述氨曲南粗品，搅拌溶解；加入活性炭，碳脱15～20分钟过滤，其中，氨曲南、无水乙醇和活性炭的重量比为1∶63.2～75.9∶0.01～0.02；升温至50-55℃后降至室温养晶，过滤，用无水甲醇洗涤，干燥，得氨曲南。

所述步骤(1)中的氨曲南中间体为2-甲基-4-氧代-氮杂环丁基磺酸。

所述步骤(1)中的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1∶4～5。

所述步骤(1)中的盐酸浓度为2.4～2.5mol/L。

所述步骤(2)中的浓盐酸浓度为36.0vol％～38.0vol％。

有益效果

本发明使用二氯甲烷代替四氢呋喃，生产中更易回收，并且比使用四氢呋喃更安全；使用三氟乙酸代替盐酸，酸性比较小，减少了副产物的产生；精制工艺以乙醇为单一溶媒进行精制，乙醇可以回收套用；使用无水甲醇洗料，可明显降低成品中的乙醇残留；溶媒比例比较大，并且不经酸碱反应，精制过程中几乎不产生副产物，最终产物的有关物质能够控制的比较低，总杂质＜1％，单个杂质＜0.5％；前两步产品收率均高于80％，具有良好的应用前景。

附图说明

图1为本发明的合成路线。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

1、于反应罐中加入乙腈11.4Kg，中间体VI(小四环2-甲基-4-氧代-氮杂环丁基磺酸)7.8Kg，滴加三乙胺5.05Kg，室温搅拌溶解，全部溶解后加入二氯甲烷172.9Kg，冰盐浴冷至0℃，分三次加入头孢他啶活性酯(TAEM)23.3Kg，0℃搅拌反应1h；用三氟乙酸的二氯甲烷溶液(体积比三氟乙酸∶二氯甲烷＝1∶4)，调节反应液pH＝4，减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯260Kg稀释，分别用蒸馏水144.5Kg、72.2Kg、72.2Kg提取三次，合并水层用乙酸乙酯65Kg洗两次，2.4mol/L的盐酸酸化至pH＝2，析出固体，冰水浴养晶3小时；过滤，干燥得叔丁基氨曲南18.5Kg，重量收率237.2％，摩尔收率87.02％。

2、于反应罐中加入纯化水97.37Kg，叔丁基氨曲南18.5Kg，浓盐酸1.37Kg，搅拌加热至60℃补加浓盐酸24.34Kg，于62℃保温搅拌反应1小时，加入水97.37Kg，室温搅拌2小时，再用冰水浴冷却搅拌2小时；过滤，用冷水97.37Kg、48.68Kg洗两次，冷丙酮77.89Kg洗两次，干燥，得白色固体13.4Kg，重量收率72.43％，摩尔收率81.71％。

3、向反应罐中加入846.9Kg无水乙醇，搅拌降温至5℃，加入粗品13.4Kg，搅拌溶解；加入活性炭0.14Kg，碳脱15分钟，过滤(无菌处理)，滤液转至结晶罐，夹层设定温度55℃，升温至50℃，降至室温养晶，过滤，无水甲醇10Kg洗两次，减压干燥8小时，得白色粉末状固体10Kg，收率74.63％。

实施例2

1、于反应罐中加入乙腈11.4Kg，中间体VI(小四环2-甲基-4-氧代-氮杂环丁基磺酸)7.8Kg，滴加三乙胺5.05Kg，室温搅拌溶解，全部溶解后加入二氯甲烷172.9Kg，冰盐浴冷至0℃，分三次加入头孢他啶活性酯23.3Kg，5℃搅拌反应1.5h；用三氟乙酸的二氯甲烷溶液(体积比三氟乙酸∶二氯甲烷＝1∶5)，调节反应液pH＝5，减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯260Kg稀释，分别用蒸馏水144.5Kg、72.2Kg、72.2Kg提取三次，合并水层用乙酸乙酯65Kg洗两次，2.5mol/L的盐酸酸化至pH＝2，析出固体，冰水浴养晶3小时；过滤，干燥得叔丁基氨曲南18.7Kg，重量收率237.4％，摩尔收率87.22％。

2、于反应罐中加入纯化水97.37Kg，叔丁基氨曲南18.5Kg，浓盐酸1.37Kg，搅拌加热至60℃补加浓盐酸24.34Kg，于65℃保温搅拌反应3小时，加入水97.37Kg，室温搅拌2小时，再用冰水浴冷却搅拌2小时；过滤，用冷水97.37Kg、48.68Kg洗两次，冷丙酮77.89Kg洗两次，干燥，得白色固体13.8Kg，重量收率72.53％，摩尔收率81.91％。

3、向反应罐中加入846.9Kg无水乙醇，搅拌降温至10℃，加入粗品13.4Kg，搅拌溶解；加入活性炭0.14Kg，碳脱20分钟，过滤(无菌处理)，滤液转至结晶罐，夹层设定温度55℃，升温至55℃，降至室温养晶，过滤，无水甲醇10Kg洗两次，减压干燥8小时，得白色粉末状固体10.6Kg，收率75.63％。

Claims

1.一种氨曲南化合物的合成方法，包括：

2.根据权利要求1所述的一种氨曲南化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的氨曲南中间体为2-甲基-4-氧代-氮杂环丁基磺酸。

3.根据权利要求1所述的一种氨曲南化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1∶4～5。

4.根据权利要求1所述的一种氨曲南化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的盐酸浓度为2.4～2.5mol/L。

5.根据权利要求1所述的一种氨曲南化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的浓盐酸浓度为36.0vol％～38.0vol％。