CN103570707B

CN103570707B - 一种改进的氨曲南的合成方法

Info

Publication number: CN103570707B
Application number: CN201210252954.2A
Authority: CN
Inventors: 贾春荣; 王庆
Original assignee: Chongqing Huizhi Pharmaceutical Research Institute Co ltd; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huizhi Pharmaceutical Research Institute Co ltd; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-07-21
Filing date: 2012-07-21
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2032-07-21
Also published as: CN103570707A

Abstract

本发明提供一种改进的氨曲南的合成方法，以α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯和(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸作为反应中间体，在有机胺催化作用下反应，同时采用甲酸和无机酸的混合酸水溶液脱去叔丁基保护基得到氨曲南。用该法可不经中间体分离，操作简便，脱保护方法温和，收率高，产品纯度好。

Description

一种改进的氨曲南的合成方法

技术领域

本发明涉及一种改进的氨曲南的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

氨曲南（Aztreonam）由美国施贵宝公司研制生产，是第一个用于临床的单环酰胺类(Monobactams)新型β-内酰胺抗生素，化学名称为：[2S-[2a,3b(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，{[2S-[2,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoicacid}，化学结构如下所示。

氨曲南使用的剂型为注射剂，1984首次在意大利上市，商品名为PRIMBACTAM，随后在日本、英国、美国等多国上市。本品主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对G^-杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3(PBP-3)有高度亲合力，使细菌细胞的分裂受阻而形成丝状体，从而导致细菌体溶解死亡（氨曲南的药理作用及临床应用，云南民族学院学报(自然科学版)，2001，10(2)：362-363）。临床研究认为氨曲南对革兰氏阴性菌所导致的肺部感染、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症感染有很好的临床疗效，尤适用于严重尿路感染，也用于败血症，有效且安全（评价氨曲南对泌尿道、胆道和下呼吸道感染的抗菌活性，中国临床药理学杂志，2005，21(2)：115-118）。因本品可进入脑脊液，可用于脑膜炎。由于本品耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用本品常有效。总的来讲，本品有着疗效确切、抗菌谱广、体内分布广、对β内酰胺酶稳定的药理作用特点，在临床上已广泛使用。氨曲南全球市场容量大，2006年氨曲南全球销量为12.4亿美元，且从2006年起平均每年以12%增长速度增长，到2010年氨曲南全球销量已达19亿美元。

目前，氨曲南的合成方法主要分成两种，第一种是先噻唑侧链与四元酰胺环反应，再进行侧链肟化反应。主要有专利EP0086556提出的方法，其合成路线如下所示。

或专利EP0097352报道的方法，其合成路线如下所示。

该类方法的缺点是引入四元环过早，导致成本高，工业化生产难度大。

另一种方法是由专利WO2006/122253A报道的，用肟化的噻唑侧链直接与四元酰胺环对接，然后脱去侧链保护基的方法进行合成，其合成路线如下所示。

该方法避免过早引入四元环，降低了成本，简化了反应过程，适合工业化生产。但是，该方法采用丙酮作为溶剂，并加入三乙胺进行反应，反应收率较低仅为50%。类似的方法还有专利US4775670报道可以用酰卤和酸酐对氨曲南主环进行酰化反应，并采用三氟乙酸作为脱保护试剂，三氟乙酸价格昂贵且毒性较大。专利US526468采用缩合剂DCC/HOBt进行酰化反应，该试剂容易在产品中残留，不易除去，工业化难度较大。因此在以上专利的基础上开发一种操作方便，收率高的合成方法及其必要。

发明内容

为了克服上述现有技术缺陷，本发明提供一种改进的氨曲南制备方法，以α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯和(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸作为反应中间体，在有机胺催化作用下反应，同时采用甲酸和无机酸的混合酸水溶液脱去叔丁基保护基得到氨曲南。用该法可不经中间体分离，操作简便，脱保护方法温和，收率高，产品纯度好。

本发明提供的氨曲南化合物的合成方法，操作步骤为：

向(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸，即氨曲南主环（化合物II）中加入有机溶剂和有机胺，搅拌溶清后，冷却至-5℃~20℃，加入α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，即侧链化合物活性酯（化合物III）溶液，保温搅拌反应；反应完后加入甲酸水溶液和二氯甲烷调节反应液的pH值，过滤，分层，用水洗涤有机层，合并水层和洗液，用无机酸调节至酸性，再缓慢加热进行升温脱保护反应，保温反应1至4小时；加入活性碳脱色、过滤，滤液经冷却、搅拌、析出固体、过滤，固体真空干燥，得到氨曲南粗品，再进一步精制即得。

如上所述的工艺描述中，使用的有机溶剂为极性非质子溶剂，可选用乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。所加入的有机胺类催化剂为脂肪胺或芳香胺。脂肪胺可选用C2~C4叔胺，如三乙胺，三丙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，四甲基乙二胺或四甲基丙二胺；芳香胺可选自吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，2-甲基吡啶或2，6-二甲基吡啶。在具体的操作中，加入氨曲南主环后，冷却的温度范围为-5℃~20℃。化合物II与有机胺的摩尔比范围为1:0.5~5。加入甲酸水溶液的浓度范围为0.1-5%，加入甲酸水溶液调pH范围为5.5~7.5。用于调节pH的无机酸酸为盐酸，硫酸，氢溴酸或硝酸，用无机酸调节反应液的pH范围为0.5~3.5。升温脱保护反应的温度范围为25℃~60℃，优选范围为30℃~40℃。合成路线如下所示。

上述所述的氨曲南化合物的合成方法，还包括如下精制步骤：将氨曲南粗品加入到蒸馏水中，搅拌降温，0℃滴加饱和碳酸钠水溶液直至溶液澄清，并且在该温度下，滴加盐酸(1M)，析出白色沉淀。抽滤，35℃真空干燥得白色固体。将该固体加入无水乙醇中，加热至60℃溶解，停止加热，冷却搅拌，抽滤，滤饼于35℃真空干燥，得β型氨曲南化合物。

本发明采用脂肪族或芳香族类有机胺作为催化剂，反应收率高。后处理中加入二氯甲烷有利于反应体系的分层和部分产生的副产物巯基噻唑的除去，为后面的反应提供纯化基础。采用甲酸和无机酸的混合水溶液体系脱保护，反应收率高，粗产品纯度好，易于精制，适于工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。

具体实施例如下：

实施例1氨曲南粗品的制备

实施例1-1在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，乙腈(30mL)，搅拌缓慢滴加入三丁基胺(7.9mL，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至-5℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的60mL乙腈溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后加入二氯甲烷（100mL）和3%甲酸水溶液（约100mL），中和至pH为5.5，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用35%盐酸水溶液调pH为1，缓慢加热至35℃左右，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，40℃真空干燥，得氨曲南粗品10.9g，收率92.4%，纯度为98.9%。

实施例1-2在反应瓶中加入氨曲南主环（5.0g，27.8mmol)，四氢呋喃(30mL)，搅拌缓慢滴加入三乙胺(1.9mL，13.9mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至10℃，滴加入侧链化合物活性酯(14.9g，31.1mmol)的90mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（200mL）和0.1%甲酸水溶液（约400mL），中和至pH为7.5，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，减压回收水层中的四氢呋喃，水相用35%盐酸水溶液调pH为1.5，缓慢加热至60℃左右，保温反应1h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品9.7g，收率82.2%，纯度为96.4%。

实施例1-3在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，二甲基亚砜(30mL)，搅拌缓慢滴加入三丙胺(16.6mL，139mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至20℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的30mL二甲基亚砜溶液，滴加完毕后，保温反应3h，反应完毕后加入二氯甲烷（100mL）和5%甲酸水溶液（约220mL），中和至pH为5.5，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，水相用5%盐酸水溶液调pH为1，缓慢升温至25℃左右，保温反应4h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品11.0g，收率93.2%纯度为97.4%。

实施例1-4在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，二甲基甲酰胺(30mL)，搅拌缓慢滴加入二异丙基乙基胺(5.8mL，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至0℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的30mL二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（150mL）和2%甲酸水溶液（约130mL），中和至pH为6.0，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用20%盐酸水溶液调pH为0.5，缓慢加热至30℃左右，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品10.7g，收率90.7%纯度为99.1%。

实施例1-5在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，二甲基乙酰胺(30mL)，搅拌缓慢滴加入四甲基乙二胺(5.0mL，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至-5℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的30mL二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（100mL）和2%甲酸水溶液（约130mL），中和至pH为6.0，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用10%硫酸溶液调pH为1，缓慢加热至35℃左右，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品10.5g，收率89.0%，纯度为96.2%。

实施例1-6在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，乙腈(30mL)，搅拌缓慢滴加入四甲基丙二胺(5.5mL，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至-5℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的60mL乙腈溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（100mL）和2%甲酸水溶液（约120mL），中和至pH为6.0，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用10%氢溴酸溶液调pH为1，缓慢加热至35℃左右，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品10.4g，收率88.1%，纯度为97.7%。

实施例1-7在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，乙腈(30mL)，搅拌缓慢滴加入吡啶(2.7mL，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至-5℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的60mL乙腈溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（100mL）和2%甲酸水溶液（约100mL），中和至pH为6.0，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用20%硝酸水溶液调pH为1，缓慢加热至35℃左右，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品11.0g，收率93.2%，纯度为98.9%。

实施例1-8在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，乙腈(30mL)，搅拌缓慢滴加入二甲氨基吡啶(4.1g，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至-5℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的60mL乙腈溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（100mL）和2%甲酸水溶液（约130mL），中和至pH为6.0，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用35%盐酸水溶液调pH为1，缓慢加热至35℃左右，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品10.9g，收率92.4%，纯度为98.9%。

实施例1-9在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，乙腈(30mL)，搅拌缓慢滴加入2-甲基吡啶(3.3mL，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至-5℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的60mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（100mL）和2%甲酸水溶液（约130mL），中和至pH为6.0，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用35%盐酸水溶液调pH为3.5，缓慢加热至45℃左右，保温反应3h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品10.2g，收率86.4%，纯度为97.4%。

实施例1-10在反应瓶中加入氨曲南主环(5.0g，27.8mmol)，乙腈(30mL)，搅拌缓慢滴加入2，6-二甲基吡啶(3.8mL，33.2mmol)，搅拌至反应物完全溶解，冷却至-5℃，滴加入侧链化合物活性酯(13.3g，27.8mmol)的60mL乙腈溶液，滴加完毕后，保温反应4h，反应完毕后用二氯甲烷（100mL）和2%甲酸水溶液（约130mL），中和至pH为6.0，过滤，分层，用水（70mL×3）洗涤有机层，合并水层和洗液，用35%盐酸水溶液调pH为1，缓慢加热至35℃左右，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析出固体，过滤，水洗，40℃真空干燥，得氨曲南粗品9.9g，收率83.9%，纯度为95.9%。

实施例2氨曲南的精制

向反应瓶中加入10.7g氨曲南粗品（纯度98.9%）和40ml蒸馏水，搅拌降温，0℃下滴加饱和碳酸钠水溶液直至溶液澄清，滴加盐酸(1M)，析出白色沉淀。抽滤，滤饼35℃真空干燥。将上述固体加入无水乙醇（700mL）中，加热至60℃溶解，停止加热，冷却搅拌，抽滤，滤饼于35℃真空干燥，得β型氨曲南化合物。得9.3g白色固体，收率86.9%，纯度99.9%。

Claims

1.一种改进的氨曲南（化合物I）的合成方法，其特征在于，向(2S,3S)3-氨基-2-甲基-4-氧代氮环丁烷磺酸，即氨曲南主环（化合物II）中加入有机溶剂和有机胺，搅拌溶清后，冷却至-5℃～20℃，加入α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，即侧链化合物活性酯（化合物III）溶液，保温搅拌反应；反应完后加入甲酸水溶液和二氯甲烷调节反应液的pH值，过滤，分层，用水洗涤有机层，合并水层和洗液，用无机酸调节至酸性，再缓慢加热进行升温脱保护反应，保温反应1至4小时；加入活性碳脱色、过滤，滤液经冷却、搅拌、析出固体、过滤，固体真空干燥，得到氨曲南粗品，再进一步精制即得；其中化合物I、II和III的结构式如下所示：

。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于使用的有机溶剂为乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的有机胺为三乙胺，三丙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，四甲基乙二胺或四甲基丙二胺中的一种；或吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶中的一种。

4.如权利要求1或3所述的合成方法，其特征是化合物II与有机胺的摩尔比范围为1:0.5～5。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于加入甲酸水溶液的浓度范围为0.1~5%，调节反应液的pH范围为5.5～7.5。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的无机酸为盐酸，硫酸，氢溴酸或硝酸。

7.如权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于用无机酸调节反应液至酸性，其pH范围为0.5～3.5。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于升温脱保护反应的温度范围为25℃~60℃。

9.如权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于升温脱保护反应的温度范围优选为30℃~40℃。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于氨曲南粗品的精制包括如下步骤：

将氨曲南粗品加入到蒸馏水中，搅拌降温，0℃滴加饱和碳酸钠水溶液直至溶液澄清，并且在该温度下，滴加1M盐酸，析出白色沉淀；抽滤，35℃真空干燥得白色固体；将该固体加入无水乙醇中，加热至60℃溶解，停止加热，冷却搅拌，抽滤，滤饼于35℃真空干燥，得β型氨曲南化合物。