CN111748004A - 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法 - Google Patents

一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111748004A
CN111748004A CN202010620161.6A CN202010620161A CN111748004A CN 111748004 A CN111748004 A CN 111748004A CN 202010620161 A CN202010620161 A CN 202010620161A CN 111748004 A CN111748004 A CN 111748004A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
compound shown
crystalline form
degrees
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010620161.6A
Other languages
English (en)
Inventor
刘亚丽
何秀君
柳惠
雷培海
蒋文斌
李彬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd
Original Assignee
Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd filed Critical Yaopu Shanghai Pharma Tech Co ltd
Priority to CN202010620161.6A priority Critical patent/CN111748004A/zh
Publication of CN111748004A publication Critical patent/CN111748004A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06Separation; Purification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法,包括在‑10‑60℃下,从包含0.1g/ml~2.0g/ml的式1化合物的甲醇和C5‑C8烃混合溶液中结晶,具体地,将式1化合物溶解在甲醇和C5‑C8烃混合溶液中,浓度为约0.01g/ml~2.0g/ml,优选0.1g/ml~1.0g/ml,更优选0.20g/ml~0.80g/ml,对包含上述式1化合物的正甲醇和C5‑C8烃混合溶液搅拌结晶,过滤,减压干燥得到高纯度式1化合物,本发明所述式1化合物晶型不仅纯度高,而且稳定性好,能够有效将达格列净中间体从反应液中分离纯化,去除反应过程中产生的杂质,使达格列净中间体的纯度从75%~90%提升至99.5%以上;该制备方法工艺操作简单可控,重现性好,易于实现工业化的生产,提高效率,降低生产本。

Description

一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于化学领域,涉及一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法,具体的说,本发明涉及(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的晶型及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种内分泌-代谢疾病,以高血糖为其共同标志。因胰岛素绝对或相对分泌不足所造成的糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。它可以涉及全身各个系统特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍,甚至诱发许多致命性并发症。随着世界人口的老龄化,糖尿病已成为一种常见病、多发病,是一种严重危害人类健康的疾病。据估计,2017年全球患病人数约为4.25亿,预计到2045年将达到6.29亿。我国是全球糖尿病人数最多的国家,2017年糖尿病人数为1.14亿,预计到2045年将达到1.5亿左右。
达格列净(dapagliflozin,ForxigaTM)是由百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb,BMS)和阿斯利康(AstraZeneca,AZ)共同研发,首先于2012年11月12日获欧洲EMA首次批准,是全球第一个获得上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂,可作为糖尿病药物治疗中的重要选择,适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。2014年1月8日获美国FDA批准上市,2014年3月24日获日本PMDA批准上市,2017年3月13日获中国NMPA批准上市。
关于达格列净的合成,国内外专利和文献有很多路线报道,大部分路线均涉及化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。目前文献中报道制备方法得到的(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇纯度在75~90%,直接用于合成制备达格列净原料药,得到的达格列净原料药杂质含量偏大,不能满足药用标准。通过柱层析纯化,或者额外通过增加上保护和脱保护的纯化方法来得到符合药用标准的达格列净原料药,这些方法都降低了工业化生产的效率,提高了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种高纯度达格列净中间体的晶型,所述达格列净中间体,其化学名称为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,化合物结构式如式1所示:
Figure BDA0002562770500000021
作为本发明进一步的方案:所述式1化合物的晶型,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.0±0.2°,9.9±0.2°,14.8±0.2°,19.8±0.2°,23.4±0.2°,24.8±0.2°,28.1±0.2°和29.9±0.2°处具有特征峰。
作为本发明再进一步的方案:所述式1化合物的晶型含有甲醇约0~15%,优选7%~10%。
作为本发明再进一步的方案:所述制备式1化合物晶型的方法,包括在-10-60℃下,从包含0.1g/ml~2.0g/ml的式1化合物的甲醇和C5-C8烃混合溶液中结晶;
具体地,将式1化合物溶解在甲醇和C5-C8烃混合溶液中,浓度为约0.01g/ml~2.0g/ml,优选0.1g/ml~1.0g/ml,更优选0.20g/ml~0.80g/ml,对包含上述式1化合物的正甲醇和C5-C8烃混合溶液搅拌结晶,过滤,减压干燥得到高纯度式1化合物。
作为本发明再进一步的方案:所述制备式1化合物晶型的方法,还可以选择在混合溶液中添加晶种。
作为本发明再进一步的方案:所述制备式1化合物晶型的方法,其中式1化合物可以为油状或者泡沫状固体的式1化合物。
作为本发明再进一步的方案:所述制备式1化合物晶型的方法,其中结晶温度为约-10℃~30℃,优选0℃~20℃,更优选10℃~20℃。
作为本发明再进一步的方案:所述制备式1化合物晶型的方法,其中结晶时间为约0.5小时~24小时,优选10小时~18小时。
作为本发明再进一步的方案:所述制备式1化合物晶型的方法,其中所述C5-C8烷烃溶剂选自正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷,优选正己烷。
作为本发明再进一步的方案:所述制备式1化合物晶型的方法,其中所述C5-C8烷烃溶剂的体积为1化合物质量的1~50倍,优选5~25倍,更优选5~15倍。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、本发明所述式1化合物晶型不仅纯度高,而且稳定性好,对于保证达格列净的质量符合药用要求有重要的意义。
2、本发明提供的达格列净中间体晶型的制备方法,能够有效将达格列净中间体从反应液中分离纯化,去除反应过程中产生的杂质,使达格列净中间体的纯度从75%~90%提升至99.5%以上;工艺操作简单可控,重现性好,易于实现工业化的生产,提高效率,降低生产本。
附图说明
图1为高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法中实施例1式1化合物晶型的X射线粉末衍射图。
图2为高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法中实施例1式1化合物晶型的TGA和DSC图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
请参阅图1~2,本发明实施例中,一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法,所述达格列净中间体,其化学名称为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,化合物结构式如式1所示:
Figure BDA0002562770500000041
本发明提供了一种式1化合物的晶型,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.0±0.2°,9.9±0.2°,14.8±0.2°,19.8±0.2°,24.8±0.2°,和29.9±0.2°处具有特征峰。
优选地,本发明所述式1化合物的晶型,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.0±0.2°,9.9±0.2°,14.8±0.2°,19.8±0.2°,23.4±0.2°,24.8±0.2°,28.1±0.2°和29.9±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地,本发明所述式1化合物的晶型含有甲醇约0~15%,优选7%~10%。
进一步优选地,本发明所述式1化合物的晶型的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图谱。
进一步优选地,本发明所述式1化合物的晶型的一个典型实例具有如图2所示的TGA和DSC图谱。
本发明提供了一种达格列净中间体晶型的制备方法;
本发明所述制备式1化合物晶型的方法,包括在-10-60℃下,从包含0.1g/ml~2.0g/ml的式1化合物的甲醇和C5-C8烃混合溶液中结晶。
具体地,将式1化合物溶解在甲醇和C5-C8烃混合溶液中,浓度为约0.01g/ml~2.0g/ml,优选0.1g/ml~1.0g/ml,更优选0.20g/ml~0.80g/ml,对包含上述式1化合物的正甲醇和C5-C8烃混合溶液搅拌结晶,过滤,减压干燥得到高纯度式1化合物。
本发明所述制备式1化合物晶型的方法,还可以选择在混合溶液中添加晶种。
本发明所述制备式1化合物晶型的方法,其中式1化合物可以为油状或者泡沫状固体的式1化合物。
本发明所述制备式1化合物晶型的方法,其中结晶温度为约-10℃~30℃,优选0℃~20℃,更优选10℃~20℃。
本发明所述制备式1化合物晶型的方法,其中结晶时间为约0.5小时~24小时,优选10小时~18小时。
本发明所述制备式1化合物晶型的方法,其中所述C5-C8烷烃溶剂选自正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷,优选正己烷。
本发明所述制备式1化合物晶型的方法,其中所述C5-C8烷烃溶剂的体积为1化合物质量的1~50倍,优选5~25倍,更优选5~15倍。
实施例1
结晶纯化制备高纯度达格列净中间体的制备方法流程如下:
1、296g的(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度76.82%)油状物用750mL甲醇将样品溶解完全;
2、加入反应瓶中,室温下加入750ml正己烷;
3、室温搅拌12小时,过滤、减压干燥得到式(1)高纯度达格列净中间体(HPLC纯度99.65%)。
实施例2
结晶纯化制备高纯度达格列净中间体的制备方法流程如下:
1、100g的(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度82.16%)泡沫状固体加入反应瓶中,加入100mL甲醇,加热至60℃下溶解完全;
2、降温至20℃,加入200ml正庚烷,搅拌1小时析出固体;
3、加入200ml正庚烷搅拌析晶10小时,过滤,减压干燥得到式(1)高纯度达格列净中间体(HPLC纯度99.83%)。
实施例3
结晶纯化制备高纯度达格列净中间体的制备方法流程如下:
1、100g的(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度78.21%)油状物加入反应瓶中;
2、室温下加入200mL甲醇和200ml正庚烷,加热至60℃下搅拌2小时;
3、降温至20℃下搅拌18小时,过滤,减压干燥得到高纯度达格列净中间体(HPLC纯度99.58%)。
实施例4
达格列净中间体晶型制备方法流程如下;
1、向约有103kg的(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(HPLC纯度80.33%)粗品的反应釜加入甲醇150kg;
2、加热至30℃下搅拌2小时,30℃下加入正己烷150kg;
3、室温搅拌18小时,离心甩滤,减压干燥得到高纯度达格列净中间体(HPLC纯度99.86%)。
本发明所述式1化合物晶型不仅纯度高,而且稳定性好,对于保证达格列净的质量符合药用要求有重要的意义,本发明提供的达格列净中间体晶型的制备方法,能够有效将达格列净中间体从反应液中分离纯化,去除反应过程中产生的杂质,使达格列净中间体的纯度从75%~90%提升至99.5%以上;工艺操作简单可控,重现性好,易于实现工业化的生产,提高效率,降低生产本。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高纯度达格列净中间体的晶型,其特征在于:所述达格列净中间体,其化学名称为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,化合物结构式如式1所示:
Figure FDA0002562770490000011
2.一种高纯度达格列净中间体的晶型,其特征在于:所述式1化合物的晶型,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.0±0.2°,9.9±0.2°,14.8±0.2°,19.8±0.2°,23.4±0.2°,24.8±0.2°,28.1±0.2°和29.9±0.2°处具有特征峰。
3.一种高纯度达格列净中间体的晶型,其特征在于:所述式1化合物的晶型含有甲醇约0~15%,优选7%~10%。
4.根据权利要求1所述的高纯度达格列净中间体的晶型制备方法,其特征在于:所述制备式1化合物晶型的方法,包括在-10-60℃下,从包含0.1g/ml~2.0g/ml的式1化合物的甲醇和C5-C8烃混合溶液中结晶;
具体地,将式1化合物溶解在甲醇和C5-C8烃混合溶液中,浓度为约0.01g/ml~2.0g/ml,优选0.1g/ml~1.0g/ml,更优选0.20g/ml~0.80g/ml,对包含上述式1化合物的正甲醇和C5-C8烃混合溶液搅拌结晶,过滤,减压干燥得到高纯度式1化合物。
5.根据权利要求1所述的高纯度达格列净中间体的晶型制备方法,其特征在于:所述制备式1化合物晶型的方法,还可以选择在混合溶液中添加晶种。
6.根据权利要求1所述的高纯度达格列净中间体的晶型制备方法,其特征在于:所述制备式1化合物晶型的方法,其中式1化合物可以为油状或者泡沫状固体的式1化合物。
7.根据权利要求1所述的高纯度达格列净中间体的晶型制备方法,其特征在于:所述制备式1化合物晶型的方法,其中结晶温度为约-10℃~30℃,优选0℃~20℃,更优选10℃~20℃。
8.根据权利要求1所述的高纯度达格列净中间体的晶型制备方法,其特征在于:所述制备式1化合物晶型的方法,其中结晶时间为约0.5小时~24小时,优选10小时~18小时。
9.根据权利要求1所述的高纯度达格列净中间体的晶型制备方法,其特征在于:所述制备式1化合物晶型的方法,其中所述C5-C8烷烃溶剂选自正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷,优选正己烷。
10.根据权利要求1所述的高纯度达格列净中间体的晶型制备方法,其特征在于:所述制备式1化合物晶型的方法,其中所述C5-C8烷烃溶剂的体积为1化合物质量的1~50倍,优选5~25倍,更优选5~15倍。
CN202010620161.6A 2020-06-30 2020-06-30 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法 Pending CN111748004A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010620161.6A CN111748004A (zh) 2020-06-30 2020-06-30 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010620161.6A CN111748004A (zh) 2020-06-30 2020-06-30 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111748004A true CN111748004A (zh) 2020-10-09

Family

ID=72680171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010620161.6A Pending CN111748004A (zh) 2020-06-30 2020-06-30 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111748004A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113979978A (zh) * 2021-03-31 2022-01-28 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177147A (zh) * 2008-08-22 2011-09-07 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
WO2015132803A2 (en) * 2014-03-06 2015-09-11 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof
WO2016088081A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ertugliflozin
CN106083943A (zh) * 2015-04-30 2016-11-09 广东东阳光药业有限公司 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
CN107641139A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
CN108084130A (zh) * 2017-12-15 2018-05-29 东南大学 一种降糖药达格列净的制备方法
CN110407891A (zh) * 2019-07-31 2019-11-05 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种sglt-2抑制剂中间体的精制方法
CN111040000A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 沈阳药科大学 一种制备列净类降糖药中间体的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177147A (zh) * 2008-08-22 2011-09-07 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
WO2015132803A2 (en) * 2014-03-06 2015-09-11 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof
WO2016088081A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ertugliflozin
CN106083943A (zh) * 2015-04-30 2016-11-09 广东东阳光药业有限公司 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途
CN107641139A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
CN108084130A (zh) * 2017-12-15 2018-05-29 东南大学 一种降糖药达格列净的制备方法
CN110407891A (zh) * 2019-07-31 2019-11-05 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种sglt-2抑制剂中间体的精制方法
CN111040000A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 沈阳药科大学 一种制备列净类降糖药中间体的方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113979978A (zh) * 2021-03-31 2022-01-28 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净的制备方法
CN114539334A (zh) * 2021-03-31 2022-05-27 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10836786B2 (en) Crystal form of dapagliflozin intermediate and preparation method therefor
CN101962379B (zh) 一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法
EP3746456A1 (en) Crystalline form ii of 2'-o-fucosyllactose, process for its preparation, nutritional, cosmetic or pharmaceutical formulation containing the same
CN111748004A (zh) 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法
CN112592356A (zh) 氯诺昔康的合成方法
CN105153004A (zh) 一种制备维格列汀的改进的工业化工艺
CN102093250B (zh) 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物的精制方法
CN113620986B (zh) 用D-葡萄糖酸-δ-内酯合成治疗糖尿病药物的方法
CN105837486A (zh) L-羟基脯氨酸的制备方法
CN110606863B (zh) 一种n-乙酰神经氨酸二水合物的制备方法
CN109096136B (zh) 厄洛替尼中间体化合物及其精制方法
CN111454214B (zh) 一种2-甲氧基1-嘧啶乙胺盐酸盐的合成方法
CN114957130B (zh) 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用
CN111377840A (zh) 一种r-(+)-二氢硫辛酸的制备方法
CN109836464B (zh) 一种果糖二磷酸钙的制备方法
CN104334561A (zh) 化合物jk12a及其制备
CN111574576B (zh) 一种地夸磷索钠的精制方法
GB2485862A (en) Preparation process of L-arginine-alpha-ketoglutarate by direct crystallisation from fermentation broth
CN114539282B (zh) 一种具有抗骨质疏松功效的化合物及其制备方法和应用
CN112939806B (zh) 一种卡比多巴的精制方法
CN107501216B (zh) 高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法
CN116375739A (zh) 一种氯诺昔康的精制方法
CN115340466A (zh) 一种盐酸达伯西汀杂质的制备方法
CN117069587A (zh) 一种硝基苯晶体及其在药物组合中的用途
CN115746079A (zh) 一种薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201009

RJ01 Rejection of invention patent application after publication