CN116982626A - 一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治植物病原细菌中的用途 - Google Patents

一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治植物病原细菌中的用途 Download PDF

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周翰
张雯
张保琪
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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治由水稻白叶枯病病原菌(Xanthomonas oryzae ACCC 11602)、柑橘溃疡病病原菌(Xanthomonas axonopodis pv.Citr)、番茄青枯病菌(Pseudo‑monas sollamacearum)和软腐病菌(Erwinia aroideae)引起的植物细菌性病害中的用途。其结构通式如下：其中，R为烷烃基、对位取代的苯基邻位取代的苯基间位取代的苯基

Description

一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治植物病原 细菌中的用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，公开了一种具有二氨基嘧啶骨架的化合物在防治由水稻白叶枯病病原菌(Xanthomonas oryzae ACCC 11602)、柑橘溃疡病病原菌(Xanthomonasaxonopodispv.Citr)、番茄青枯病菌(Pseudo-monas sollamacearum)和软腐病菌(Erwiniaaroideae)引起的植物细菌性病害中的新用途。
背景技术
微生物感染是动植物致病的主要因素，庞大的细菌家族中，致病性细菌严重威胁着人类的生命健康以及农作物的生产。目前，化学防治仍然是应对细菌感染的主要措施之一。但在农业生产实践中，抗菌药物的长期大量使用导致病原细菌产生耐药性，造成农作物大量减产，带来了不可估量的经济损失。因此，研发具有全新骨架的化合物与新颖作用机制的新型农用杀菌剂已成为了当前农药研发中亟待解决的主要任务之一。
2020年普林斯顿大学的Zemer Gitai课题组发现具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架化合物SCH-79797对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有较好的抑制效果(Cell,2020,181,71518-1513)。在本课题组前期进行先导化合物的筛选与优化的过程中，亦发现具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物对植物病原细菌表现出优异的抑制作用(CN114097804A)。基于此，本课题组继续以其为模型先导结构系统设计合成了一类具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物并测试这些化合物对植物病原细菌的抗菌活性。实验结果表明，这类具有二氨基吡咯并喹唑啉结构的化合物具有显著的抗植物病原细菌活性，且其结构简单、易于合成等特点，具有作为农用杀菌剂的潜在开发价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在抗植物病原细菌中的用途，用于防治由水稻白叶枯病病原菌、柑橘溃疡病病原菌、番茄青枯病病原菌和软腐病病原菌引起的植物病害中的新用途。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方法：
一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在抗植物病原细菌感染中的用途，该类结构化合物的结构通式I如下：
其中，
R为烷烃基、对位取代的苯基邻位取代的苯基/>间位取代的苯基/>
A为氢、甲基、异丙基、苯基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基，
B为氢、卤素，
C为氢、卤素，
植物细菌包括水稻白叶枯病病原菌(Xanthomonas oryzae ACCC 11602)、柑橘溃疡病病原菌(Xanthomonas axonopodis pv.Citri)、番茄青枯病菌(Pseudo-monassollamacearum)和软腐病菌(Erwinia aroideae)。
本发明提供的一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物作为新型杀菌剂，具有以下优势：
1)一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物对植物病原细菌具有优异的抑制作用，具有结构简单、原料便宜、易于合成等特点。
2)一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物杀菌活性高。
3)一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物具有广泛的杀菌谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，通过以下具体实施例对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。下列实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1：一种具有二氨基嘧啶结构化合物及其衍生物的合成：
本发明所述化合物的合成方法按如下反应式进行：
(1)通式I所涉及化合物制备方法如下所示：
实验部分：
室温惰气保护下，将5-硝基吲哚(300mg,1.85mmol)加入到圆底烧瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，分次加入NaH(2.23mmol)，搅拌1.5h。加入不同取代溴化物(2.23mmol)室温下继续搅拌3h。反应结束后加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化，得到中间体I。
将中间体I(1.50mmol)铁粉(7.50mmol)和氯化铵(15.00mmol)加入乙醇-水(4:1)(25ml)中，回流搅拌反应6h。减压蒸除溶剂，加水再次溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8。用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到中间体II粗产物。
将中间体II(1.40mmol)加入到圆底烧瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入对甲基苯磺酸(1.40mmol)和NaN(CN)2(5.60mmol)，50℃下搅拌过夜。反应结束后，向反应液中倒入大约4倍体积的水，搅拌，抽滤，滤饼干燥得中间体III粗品。
将中间体III(1.25mmol)加入到圆底烧瓶中，加入乙二醇二甲醚20mL。反应器置于冰浴中，加入三氟化硼乙醚(6.25mmol)，60℃下搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入微量甲醇溶解固体，加入1M氢氧化钠溶液，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗产物。将粗产物进行柱层析纯化，得到终产物。
表1本专利所述化合物结构式及其结构表征
实施例2：一类具有二氨基嘧啶结构化合物及其衍生物抗植物病原细菌活性测定
本实验中所用的菌株为实验室-80℃含30％甘油冻存的菌株。将冻存菌株取出，分别在植物细菌的NB固体培养基(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母粉：1g，蔗糖：10g，琼脂：15g，蒸馏水：1L，pH7.0；121℃灭菌20min)上面进行划线，在28℃(37℃)下恒温培养直到长出单菌落。分别挑取固体培养基上单菌落至植物细菌NB液体培养基(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母粉：1g，蔗糖：10g，蒸馏水：1L；121℃灭菌20min)中，在28℃(37℃)、180rpm恒温摇床振荡培养到对数生长期。将处于对数生长期的菌株用相应的液体培养基稀释至约106CFU/mL备用。将化合物分别用DMSO溶解，加入液体培养基中，混合均匀，配制成浓度为200μg/mL的含药液体培养基。取50μL含药培养基和相同体积的含约106CFU/mL细菌培养物加入到96孔板的孔中，最终给药浓度为100μg/mL。含等量DMSO的相同浓度100μL菌液做对照。将96孔板在28℃(37℃)恒温培养箱中培养24-48h直至对照组菌液长出，在酶标仪上测定孔中菌液的OD值(OD600)。并且另外测定100μL液体培养基和浓度为100μg/mL药剂的OD值，对培养基和药剂本身造成的OD值进行矫正。校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养物OD值；
抑制率＝(校正后对照培养基菌液OD值-校正后含药培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值×100％
所有实验设置三个重复，将活性化合物的含药液体培养基在96孔板中通过二倍稀释法稀释得到系列浓度的50μL含药培养基，然后根据实施例2中的试验方法测定系列浓度对应的抑制率。测定得到化合物的抑制率，MIC90(90％抑制率最小抑菌浓度)值见表2。
表2.一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物对植物病原细菌的抗菌活性
由表2中的生物活性测试结果可知，本发明涉及的一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物对所测菌株表现出优异的抑制作用，其中，化合物ZH-7对测试菌株水稻白叶枯病菌的MIC90为3.12μg/mL；化合物ZH-7、ZH-8、ZH-10对测试菌株柑橘溃疡病菌的MIC90为1.56-3.12μg/mL；化合物ZH-7对测试菌株软腐病菌的MIC90为3.12μg/mL。
综上所述，本发明所述的一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物对植物病原细菌表现出优异的抑制作用，抗菌活性显著优于商业化阳性药。具有进一步研究和开发的价值。

Claims (5)

1.一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治植物病原细菌中的用途，其具有如下的分子结构特征：
其中，
R为烷烃基、对位取代的苯基邻位取代的苯基/>间位取代的苯基
A为氢、甲基、异丙基、苯基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、氰基，
B为氢、卤素，
C为氢、卤素。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治水稻白叶枯病病原菌(Xanthomonas oryzae ACCC 11602)中的用途。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治柑橘溃疡病病原菌(Xanthomonas axonopodis pv.Citri)中的用途。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治番茄青枯病菌(Pseudo-monas sollamacearum)中的用途。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，一种具有二氨基吡咯并喹唑啉骨架的化合物在防治白菜软腐病菌(Erwinia aroideae)中的用途。
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