CN106317175B - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106317175B CN106317175B CN201510348512.1A CN201510348512A CN106317175B CN 106317175 B CN106317175 B CN 106317175B CN 201510348512 A CN201510348512 A CN 201510348512A CN 106317175 B CN106317175 B CN 106317175B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- histone deacetylase
- deacetylase inhibitor
- structural formula
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- -1 hydroxy, siloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 8
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 8
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 8
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 6
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC(=O)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004179 Oral Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRTZTVNVRMDCM-UHFFFAOYSA-M [O-][Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Cl+] Chemical compound [O-][Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Cl+] GWRTZTVNVRMDCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 210000001726 chromosome structure Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000006565 epigenetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229940011083 istodax Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 201000008557 oral mucosa leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于抗癌化合物组蛋白去乙酰化酶抑制剂领域，具体涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，结构通式为：
其中，R1和R2分别选自氢、羟基、硅烷氧基或烷氧基，或R1＝R2＝O；R3选自氢、三苯基甲硫基、对甲氧基苄硫基、2‑(三甲基硅基)乙硫基、9‑芴甲硫基、正戊酰硫基、正己酰硫基、正庚酰硫基或正辛酰硫基；R4选自三苯基甲基、对甲氧基苄基、2‑(三甲基硅基)乙基、9‑芴甲基、正戊酰基、正己酰基、正庚酰基或正辛酰基。该化合物具有更小的毒性，作用于特定的分子靶标，选择性高，副作用低，且作用机理清晰，异议较少，尤其对于结直肠癌细胞和乳腺癌细胞具有较强的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌化合物组蛋白去乙酰化酶抑制剂领域，具体涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是一系列锌离子依赖性的金属蛋白酶,它们参与染色体结构的修饰和改造,调节基因转录以及肿瘤抑制因子p53热休克蛋白90和α-微管蛋白等一些重要蛋白质和细胞因子的活性，对肿瘤发生起到关键作用，是近年来抗肿瘤药物设计的新靶点。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)简称HDACIs，是一系列化合物，有干扰与组蛋白去乙酰化酶的功能，能有效抑制癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和(或)凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实，一些在体内和体外活性较好的HDACI已经进入临床试验。
据不完全统计，世界上7个传统的主要药品市场(英、法、美、德、意、西、日)2000年的结直肠癌治疗药的销售额约为6.3亿美元(发病人数43.85万人)，2010年的销售额为17亿美元(发病人数53.29万人)。而根据在在第三届罗氏肿瘤论坛(2012年)，如今全球结直肠癌每年发病新病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌，估计的的结直肠癌治疗药市场至少为30亿美元。现今的结直肠癌发病率明显增加，以老年群体和女性群体最为明显。其中一个原因是诊断技术的进步，越来越多的早期患者被确诊。
用于治疗结直肠癌的奥沙利铂，伊立替康，5-FU/亚叶酸或卡培他滨皆为传统的细胞毒药物，急需新型的靶向药物来进一步提高疗效和降低副作用。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。根据CA:A Cancer Journal for Clinicians杂志(2010年影响因子94.262)公布的统计数据显示，美国2014年有232670例女性罹患乳腺癌，约占女性新发恶性肿瘤的29％，排名女性恶性肿瘤发病率第一位。在我国北京、上海、天津等大城市的统计显示乳腺癌同样是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌发病的年龄分布在东西方国家有所不同，在高发区如北欧、北美等国家，乳腺癌从20岁左右开始出现，在绝经期即45-50岁之前保持快速上升势头，大约年龄每增长10-20岁发病率上升1倍，绝经期后上升相对缓慢，75-85岁达到最高。而在亚洲等低发地区，乳腺癌的发病率在绝经后会略下降，一般乳腺癌的发病高峰在45-55岁之间，亚洲人移居西方国家后仍保持这种年龄分布特征。
目前临床上用于治疗乳腺癌的细胞毒性化学药物，如docetaxel和methotrexate，副作用很大；而靶向型新药，如单克隆抗体类Herceptin和Avastin，价格都非常昂贵。
目前临床上初步研究的新型抑制剂为组蛋白脱乙酰酶抑制剂FK228(又名depsipeptide，romidepsin；注册商标名Istodax)，其在体外和体内的人细胞系中均表现出抗肿瘤性质。但是很多研究确认FK228对肿瘤细胞的治疗导致对血管生成和细胞生长的抑制，同时诱导细胞凋亡、细胞坏死和细胞分化。在2009年，FK228被FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤和周围T细胞淋巴瘤的治疗。
中国专利201310130579.9，公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其结构通式为：
或
其中，R1基团为甲基、乙基、异丙基，R2基团为甲基、正辛基；R3基团为甲基、乙基、异丙基。该化合物主要用于制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病药物中，该哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病；淋巴癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和宫颈癌。
中国专利201110364545.7，公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其合成方法和制药用途，其结构通式为：
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其具有更小的毒性，通过作用于癌变细胞的表观遗传学过程来恢复肿瘤抑制基因的正常表达、以及促进癌细胞凋亡，来达到抑癌致癌的效果，它们作用于特定的分子靶标，选择性高，副作用低，且作用机理清晰。
本发明的另一个目的在于提供该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供该新型结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗结直肠癌以及乳腺癌的药物组合物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有如下结构通式或其药学可接受的盐，
其中，R1和R2分别选自氢、羟基、硅烷氧基或烷氧基，或R1＝R2＝O；
R3选自氢、三苯基甲硫基、对甲氧基苄硫基、2-(三甲基硅基)乙硫基、9-芴甲硫基、正戊酰硫基、正己酰硫基、正庚酰硫基或正辛酰硫基；
R4选自三苯基甲基、对甲氧基苄基、2-(三甲基硅基)乙基、9-芴甲基、正戊酰基、正己酰基、正庚酰基或正辛酰基。
本发明提供的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有更小的毒性，选择性高，副作用低，且作用机理清晰，异议较少。
进一步地，R1为H，R2为OH，或者R1＝R2＝O。
进一步地，R3为正辛酰硫基或H。
进一步地，R4为正辛酰基。
进一步地，组蛋白去乙酰化酶抑制剂清安101(下文简称:CA101)的结构式为：
进一步地，组蛋白去乙酰化酶抑制剂清安102(下文简称:CA102)的结构式为：
进一步地，组蛋白去乙酰化酶抑制剂清安103(下文简称:CA103)的结构式为：
上述三种化合物CA101-CA103属于环肽类高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它们作用于特定的分子靶标，选择性高，副作用低，且作用机理清晰。
同时，本发明还提供了制备上述组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成方法，其反应过程如下式：
其中，第二步反应中加入的清安101-3(下文简称:CA101-3)结构式为
优选地，上述合成方法的最后两步中：
第6步反应中，所述肽键缩合剂为：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N'、N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基或双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯中的任意一种。
所述碱为碱性无机盐或者有机碱。其中，所述碱性无机盐为：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾中的任一种；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶中的任意一种。
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。
第6步反应中，加入的所述正辛酸与反应物的摩尔比为1-10:1；
其中所述反应物:正辛酸:肽键缩合剂:1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑:碱的摩尔比为：1:1-2:1-3:1-3:1-5。
第7步反应中，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜或丙酮中的任意一种。
所述氧化剂为氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶、2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂中的任意一种。
所述氧化剂与反应物的摩尔比为1-20:1。
该系列合成方法为首次提出的全新方法，利用已知的小分子原料和已知中间体进行合成，用化学合成方法提高了该化合物的产量，降低了生产成本。
本发明还提供了所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗结直肠癌以及乳腺癌药品中的应用。
本发明还提供了所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于治疗癌症包括但不限于结直肠、乳房；皮肤；淋巴结；宫颈；子宫；胃肠道；胰腺，肺；卵巢；前列腺；口；脑；头部和颈部；喉；睾丸；肾；胰腺；骨；脾；肝；膀胱；喉；或鼻腔的癌症和复发或难治性癌症。更包括心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血症、镰状细胞病、CNS病、自身免疫性疾病、糖尿病、骨质疏松症、MDS、良性前列腺肥大、口腔粘膜白斑、遗传相关的代谢失调、感染、Rubens-Taybi、脆性X综合征或α-1抗胰蛋白酶缺乏，或用于加速伤口愈合、或用于保护毛囊或用作免疫抑制剂。
所述药物还可被用于缓解慢性淋巴细胞性白血病、T-细胞淋巴瘤或皮肤炎症，特别是牛皮癣、痤疮或湿疹的功效。
一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的组蛋白去乙酰化抑制剂及药学可接受的载体或稀释剂。优选地，所述药物为药学接受的载体或者稀释剂，所述载体或稀释剂为片剂、胶囊、锭剂、糖锭、水、油悬剂、可分散性粉剂、颗粒剂、舌下片剂或注射剂。
所述药物适于经口、直肠、肠胃外、鼻内或经皮给药或通过吸入或通过栓剂或注射给药的形式。
所述化合物在HDAC介导病症的治疗或预防中同时能够分别或顺序使用其他的HDAC抑制剂、化疗或抗肿瘤制剂。
与现有技术相比：
1.与FK228有相似的主体结构、但包含了新的结构功能基团。
2.比FK228具有更小的毒性。
3.作用于特定的分子靶标，选择性高，副作用低，且作用机理清晰，异议较少，尤其对于结直肠癌细胞和乳腺癌细胞具有较强的抑制作用。
临床前测试数据表明，本发明提供的抑制剂能够独立用药，尤其低剂量的CA101、CA102、CA103与现主流治疗结肠癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)混合用药向对结直肠癌HCT-116、SW480细胞株的活性都非常强；
低剂量的CA101、CA102、CA103与现主流治疗乳腺癌药物紫杉醇(TAX)混合用药向对乳腺癌MCF-7细胞株的活性都非常强，前景相当看好，显然具有极大的开发价值。
附图说明
图1为化合物CA101，CA102，CA103和5-FU对肿瘤细胞株HCT116的抗增殖作用曲线图；
图2为化合物CA101，CA102，CA103和5-FU对肿瘤细胞株SW480的抗增殖作用曲线图；
图3为化合物CA101，CA102，CA103和TAX对人乳腺癌细胞系MCF-7的抗增殖作用曲线图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例子对本发明做进一步的详细描述。
以下实施例组蛋白去乙酰化酶抑制剂CA101、CA102、CA103的合成路线是为了更好地说明阐述本发明内容，本领域相关的技术人员可以借助实施例更好地理解和掌握本发明。但是，本发明的保护和权利要求范围包括且不限于所提供的案例。
本发明的实施例中的组蛋白去乙酰化酶抑制剂CA101、CA102、CA103的合成路线，具体如下：
实施例1：合成CA101的具体制备方法包括以下步骤：
步骤一，制备CA101-2：
CA101-2结构式为：
称取原料CA101-1(2.88g，4.54mmol)，CA101-1的结构式为
置于50mL烧瓶中，加入重蒸二氯甲烷25mL，搅拌使固体全部溶解，然后缓慢滴加三氟乙酸5.76mL。滴加完成后室温下搅拌反应2小时，TLC点板查看反应进度，原料无剩余。将反应液旋干，再用甲苯(5mL×2)溶解后旋干。然后用低压油泵抽干1小时，得到浅棕色透明半固体，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤二，制备CA101-4：
CA101-4结构式为：
将上部反应所得产物溶解于25mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.73g，9.08mmol)、1-羟基苯并三唑(1.23g，9.08mmol)、碳酸氢钠(2.29g，27.22mmol)和CA101-3(2.89g，5.45mmol)，CA101-3的结构式为继续搅拌10分钟后移除冰浴，室温下搅拌反应16小时。TLC点板查看反应进度，原料无剩余后将反应液倒入100mL蒸馏水中，搅拌10分钟后用乙酸乙酯萃取(40mL×4)。将有机相合并，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，拌粗硅胶旋干，过柱分离，PE/EA＝2/1洗脱。得白色固体(CA101-4)3.54g，两步总产率为74.4％。
CA101-4核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.37(m,12H),7.35–7.26(m,13H),7.23(dt,J＝14.6,7.3Hz,6H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.11(t,J＝7.8Hz,2H),5.54–5.42(m,1H),5.36(dd,J＝15.4,6.3Hz,1H),4.36(s,1H),4.23(dd,J＝11.9,8.4Hz,1H),4.07(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),4.02–3.91(m,2H),3.66(s,3H),3.34(s,1H),3.15–2.99(m,1H),2.65(ddd,J＝22.3,14.6,4.7Hz,2H),2.53–2.32(m,3H),2.29–2.21(m,3H),2.09(dd,J＝13.7,6.3Hz,2H),1.91(d,J＝3.4Hz,1H),1.73(s,3H),1.29(dd,J＝14.1,6.6Hz,7H),1.20–1.11(m,1H),0.90(tt,J＝17.2,3.4Hz,10H)。
步骤三，制备CA101-5：
CA101-5的结构式为：
称取原料CA101-4(3.50g，3.33mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)中，在冰浴条件下伴随搅拌缓慢滴加氢氧化锂溶液(0.5mol/L，33.3mL，16.7mmol)，滴加完毕后搅拌10分钟，然后移走冰浴，室温下搅拌反应2小时，TLC点板查看反应进度，确认原料无剩余后将反应液旋干，加入甲苯再旋干两次，油泵抽干1小时，得到浅棕色透明半固体。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤四，制备CA101-6：
CA101-6的结构式为：
将上一步所得产物CA101-5溶解于重蒸二氯甲烷(300mL)，置于500mL恒压滴液漏斗中；另取一个5000mL圆底烧瓶一个，放入磁力搅拌子，加入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(2.27g,6.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.6g,13.32mmol)后用重蒸二氯甲烷3000mL溶解，将CA101-5二氯甲烷溶液伴随搅拌缓慢滴加到上述溶液中，滴加时间8小时。滴加完成后室温搅拌反应16h，将反应液旋干浓缩，拌粗硅胶旋干后，柱层析分离，洗脱液配比为PE/EA＝1/1到DCM/MeOH＝50/1。收集含有产物的洗脱液，浓缩旋干后得到米白色泡沫状固体(CA101-6)421mg，两步总产率16％。
CA101-6核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.34(m,13H),7.31–7.27(m,10H),7.24–7.16(m,7H),7.03–6.91(m,2H),5.99(d,J＝6.6Hz,1H),5.67–5.56(m,1H),5.55–5.45(m,1H),5.34(dd,J＝15.4,6.7Hz,1H),4.36–4.24(m,1H),4.21(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),3.48(d,J＝33.1Hz,2H),3.25–3.07(m,2H),2.62–2.31(m,5H),2.24–2.14(m,2H),2.11–1.97(m,2H),1.86–1.70(m,2H),1.60–1.49(m,1H),1.39–1.28(m,5H),1.19–1.07(m,1H),0.89–0.91(m,9H)。
步骤五，制备CA101-7：
CA101-7的结构式为：
称取原料CA101-6(406mg，0.398mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴条件下伴随搅拌依次加入三乙基硅烷(334mg，1.99mmol，459μL)、三氟乙酸(453mg，3.98mmol，296μL)，继续搅拌10分钟后移走冰浴，室温搅拌反应2小时后原料反应完全，将反应液旋干，再加入适量甲苯再次旋干两次，所得混合物用二氯甲烷溶解后拌粗硅胶旋干，柱层析分离，用PE/EA＝2/1洗脱液洗出第一组分后换洗脱液为DCM/MeOH＝10/1，得到白色固体(CA101-7)143mg，产率67.5％，由于产物不稳定，直接投下一步。
步骤六，制备CA101：
取原料CA101-7(141mg，0.26mmol)，溶解于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(200mg，1.04mmol)、1-羟基苯并三唑(141mg，1.04mmol)和碳酸氢钠(175mg，2.08mmol)，搅拌10分钟后缓慢滴加正辛酸(93.6mg，103μL，0.65mmol)，加料完成后冰浴搅拌10分钟，然后室温搅拌反应16小时。然后冰浴下加入10mL蒸馏水，用EA萃取(5mL×5)，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后拌粗硅胶旋干，柱层析分离纯化，PE/EA＝2/1洗脱，得无色油状产物(CA101)75mg，产率36.8％。
CA101核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.21(d,J＝6.1Hz,1H),5.85–5.65(m,2H),5.48(dd,J＝15.5,6.7Hz,1H),4.55(s,1H),4.36(s,1H),4.24(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),3.45(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,1H),2.91(dd,J＝15.4,8.2Hz,2H),2.67–2.48(m,7H),2.31(dd,J＝12.8,5.9Hz,2H),2.00(d,J＝5.9Hz,1H),1.66(dd,J＝14.5,7.3Hz,5H),1.32(dd,J＝40.3,8.4Hz,25H),1.04–0.83(m,15H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.52,172.72,172.23,170.25,170.02,132.38,128.29,70.87,67.57,58.83,54.74,44.13,44.04,40.61,37.91,35.29,32.29,31.59,31.57,31.52,29.67,28.94,28.89,28.87,27.87,27.79,27.00,25.68,25.65,22.56,22.30,15.25,14.02,13.83,11.41。
实施例2：合成CA102的具体制备方法包括以下步骤：
步骤一，制备CA102-2：
CA102-2结构式为：
取CA102-1(2.4g，8.2mmol)，其结构式为
溶于24mL二氯甲烷中，然后逐滴加入三氟乙酸4.8mL，10分钟内加完。室温搅拌2小时后，旋干，并用甲苯(5mL×2)带两遍。油泵1小时抽干后直接投下一步。
步骤二制备CA102-3：
CA102-3的结构式为：
取CA102-2(1.57g，8.2mmol)溶于30mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.1g，16.4mmol)、1-羟基苯并三唑(2.1g，16.4mmol)和碳酸氢钠(4.2g，49.2mmol)，然后加入N-Boc-丙氨酸(1.87g，9.8mmol)，0℃搅拌10分钟，室温搅拌12小时。然后加入100mL蒸馏水、40mL乙酸乙酯，室温搅拌10分钟后，分液，水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(40mL)、饱和食盐水(40mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥。旋干过柱(PE/EA＝4/1-2/1),得产物(CA102-3)3g，淡黄色油状物，产率80％。
CA102-3核磁数据：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.41(s,1H),5.06(d,J＝6.8Hz,1H),4.09(tt,J＝11.3,5.7Hz,1H),4.00–3.89(m,2H),3.67(s,3H),3.44(d,J＝4.6Hz,1H),2.89(d,J＝31.2Hz,1H),2.54(dd,J＝16.5,2.2Hz,1H),2.44(dd,J＝16.5,8.5Hz,1H),2.10(d,J＝35.5Hz,1H),1.92(dt,J＝6.7,4.6Hz,1H),1.41(s,9H),1.33(dd,J＝15.8,7.1Hz,3H),1.28–1.21(m,1H),1.12(tt,J＝14.7,7.4Hz,1H),0.95–0.76(m,6H)。
步骤三，制备CA102-4：该步骤的制备方法和CA101-2的制备方法相同，添加同样的反应溶剂得到CA102-4。
CA102-4的结构式为：
步骤四，制备CA102-5：该步骤的制备方法和CA101-4的制备方法相同，添加同样的反应溶剂得到CA102-5。
CA102-5的结构式为：
CA102-5核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.6Hz,6H),7.37–7.26(m,6H),7.22(dd,J＝14.2,7.0Hz,3H),6.45(d,J＝9.8Hz,1H),6.28(d,J＝7.5Hz,1H),5.68–5.56(m,1H),5.45(dd,J＝15.0,5.9Hz,1H),4.39(ddd,J＝20.9,16.0,10.1Hz,3H),4.01(dd,J＝13.6,9.9Hz,2H),3.72(s,1H),2.94(d,J＝29.0Hz,2H),2.67–2.40(m,5H),2.32–2.18(m,2H),2.17–2.07(m,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,9H),0.91(t,J＝6.9Hz,10H)。
步骤五，制备CA102-6：该步骤的制备方法和CA101-5的制备方法相同，添加同样的反应溶剂得到CA102-6。
CA102-6的结构式为：
步骤六，制备CA102-7：该步骤的制备方法和CA101-6的制备方法相同，添加同样的反应溶剂得到CA102-7。
CA102-7的结构式为：
CA102-7核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.4Hz,6H),7.31(d,J＝7.3Hz,6H),7.23(t,J＝7.2Hz,3H),5.75–5.58(m,1H),5.50(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.4,6.6Hz,1H),4.38(dd,J＝14.5,7.5Hz,1H),4.26–4.10(m,1H),3.96(s,1H),3.88(s,1H),3.77(t,J＝6.3Hz,1H),2.59–2.32(m,3H),2.29–2.15(m,2H),2.07(d,J＝3.8Hz,2H),1.92–1.85(m,1H),1.78(d,J＝6.1Hz,1H),1.65(dd,J＝18.2,7.3Hz,3H),1.48–1.22(m,10H),0.92(t,J＝6.0Hz,9H)。
步骤七，制备CA102-8：该步骤的制备方法和CA101-7的制备方法相同，添加同样的反应溶剂得到CA102-8。
CA102-8的结构式为：
CA102-8核磁数据：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝9.0Hz,1H),5.76(dd,J＝13.8,7.1Hz,1H),5.64–5.47(m,2H),4.48–4.28(m,1H),4.14(d,J＝6.8Hz,1H),3.97(d,J＝26.3Hz,2H),2.64–2.51(m,4H),2.45–2.32(m,3H),1.91–1.72(m,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),1.46–1.20(m,12H),1.04–0.82(m,9H)。
步骤八，制备CA102：
取CA102-8(190mg，0.38mmol)溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(146mg，0.72mmol)、1-羟基苯并三唑(103mg，0.72mmol)、碳酸氢钠(191.5mg，2.28mmol)，然后加入辛酸(67μL，0.42mmol)，0℃搅拌10分钟，室温搅拌12小时。然后加入20mL水、5mL乙酸乙酯，室温搅拌10分钟后，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水10mL、饱和食盐水10mL洗，用无水硫酸钠干燥。
旋干过柱(DCM/MeOH＝100/1-40/1)，得产物(CA102)150mg，白色固体，产率63.3％。
CA102核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.86–5.68(m,1H),5.54(dt,J＝9.5,6.2Hz,2H),4.42(dd,J＝14.5,7.8Hz,1H),4.16(s,1H),3.97–3.76(m,2H),3.49(s,1H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.62–2.53(m,2H),2.52–2.37(m,3H),2.33(dt,J＝7.3,6.7Hz,3H),1.75(dd,J＝12.2,6.0Hz,2H),1.66(t,J＝8.2Hz,5H),1.45–1.17(m,15H),1.04–0.77(m,12H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.74,174.20,174.02,171.09,169.68,131.71,128.92,71.92,67.79,56.47,53.30,44.15,42.24,37.93,34.50,32.92,32.31,31.62,28.91,28.90,27.89,27.68,26.64,25.68,22.58,22.32,16.01,14.47,14.05,13.91,11.26。
实施例3：
合成CA103的具体制备方法包括以下步骤：
取CA102(20mg，0.03mmol)溶于1mL重蒸二氯甲烷中，氮气保护。0℃冰浴下，加入戴斯-马丁氧化剂(DMP)(34mg，0.075mmol)，0℃搅拌10分钟，室温搅拌12小时。TLC监测反应完毕后，降温至0℃，加入1mL二氯甲烷稀释，然后依次加入饱和碳酸氢钠1mL及1M硫代硫酸钠1mL，搅拌10分钟后分液，水相用二氯甲烷(3mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水3mL洗，无水硫酸钠干燥。
旋干过柱(DCM/MeOH＝50/1)，得无色油状物(CA103)，15mg，产率75.4％。
CA103核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.01(d,J＝6.7Hz,1H),5.76–5.57(m,2H),5.42(dd,J＝15.4,6.5Hz,1H),4.37–4.10(m,3H),3.45(dd,J＝67.4,16.6Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(dd,J＝14.8,7.7Hz,2H),2.22(dd,J＝13.6,6.7Hz,4H),1.61–1.54(m,3H),1.44(t,J＝12.9Hz,3H),1.20(d,J＝9.2Hz,15H),0.92–0.73(m,12H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.80,199.40,173.05,172.92,170.52,166.75,132.44,128.35,72.35,62.18,54.81,51.40,45.46,44.12,41.55,34.13,32.19,31.59,30.72,29.67,28.88,28.05,27.78,27.03,25.63,22.55,22.34,16.52,14.98,14.02,13.89,11.52。
体外活性验证试验：
1.结直肠癌细胞株(HCT-116、SW480)体外活性试验：
1)试剂配制：
2)培养基的配制：
| 细胞株 | 培养基 |
| SW480 | DMEM+10％FBS |
| HCT116 | DMEM+10％FBS |
3)化合物的制备：
用DMSO稀释CA101，CA102，CA103和5-FU，使其最终浓度为10mM，其中5-FU(5-氟尿嘧啶)是结直肠癌临床一线药物。
CA101，CA102，CA103和5-FU，4个候选化合物作用终浓度从100μM至0μM，4倍梯度稀释，共10或12个浓度点。
4)细胞培养：
收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度，接种96孔板，每孔接种100μl细胞悬液细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
5)IC50实验：
收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时后，用DMSO稀释待测化合物，4倍梯度稀释8或10次；再将稀释后的化合物用培养基稀释20倍，共9或11个点，按25μl/孔加入细胞，化合物终浓度从100μM至0μM，4倍稀释，共10或12个浓度点。
细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。
吸弃培养基，加入含10％CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-6小时。
轻轻震荡后在Spectra Max M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
6)数据处理：
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％；
As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)；
Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)；
Ab:阳性对照的OA(培养基+CCK-8+DMSO)；
采用软件Graphpad Prism5拟合IC50曲线并计算出IC50值。
7)实验结果：
本实验测试了4个候选化合物(CA101，CA102，CA103和5-FU)对2个人源肿瘤细胞株(HCT116和SW480)的抗增值作用。化合物作用终浓度从100μM至0μM，4倍梯度稀释，共10或12个点，实验结果如下表1和表2所示：
表1和表2分别为各化合物分别在不同细胞株的IC50值，曲线图分别见附图1和2。
结果：其中3个化合物CA101，CA102和CA103对这2个肿瘤细胞株(HCT-116和SW480)的增殖均具有较强的抑制作用，IC50值在1-50nM之间。
表1 化合物在肿瘤细胞株HCT11中的IC50值
| 化合物 | 5-FU | CA101 | CA102 | CA103 |
| IC50值(nM) | 1300 | 4.947 | 2.739 | 45.34 |
表2 化合物在肿瘤细胞株SW480中的IC50值
| 化合物 | 5-FU | CA101 | CA102 | CA103 |
| IC50值(nM) | 9590 | 6.631 | 10.42 | 43.63 |
2.乳腺癌细胞株(MCF-7)的体外活性试验：
1)试剂配制：
2)培养基的配制：
| 细胞株 | 培养基 |
| MCF-7 | 1640培养液+10％FBS |
3)化合物的制备：
用DMSO稀释CA101，CA102，CA103和TAX，使终浓度为10mM。其中TAX(紫杉醇)是治疗乳腺癌的一线药物。
CA101，CA102，CA103和TAX，4个候选化合物作用终浓度从10μM至1nM，10倍梯度稀释，共5个浓度点。
4)细胞培养：
收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度，接种96孔板，每孔接种100μl细胞悬液细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
5)IC50实验：
收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时后，用DMSO稀释待测化合物，4倍梯度稀释8或10次；再将稀释后的化合物用培养基稀释20倍，共5个点，按25μl/孔加入细胞，化合物终浓度从10μM至1nM，10倍稀释，共5个浓度点。
细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。
吸弃培养基，加入含10％CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-6小时。
轻轻震荡后在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
6)数据处理：
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％。
As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)；
Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)；
Ab:阳性对照的OA(培养基+CCK-8+DMSO)；
采用软件Graphpad Prism 5拟合IC50曲线并计算出IC50值。
7)实验结果：本实验测试了4个候选化合物(CA101，CA102，CA103和TAX)对人乳腺癌细胞系MCF-7的抗增值作用。化合物作用终浓度从10μM至1nM，10倍梯度稀释，共5个点，实验结果如下表3所示：
表3为上述各化合物分别在不同细胞株的IC50值，曲线图见附图3。
结果：相关文献报道药物作用48h后紫杉醇对MCF-7的IC50为0.4μmol/L，与本实验测得的0.211μmol/L的结果相近。其中3个化合物CA101，CA102和CA103对这1个肿瘤细胞株MCF-7的增殖均具有较强的抑制作用,IC50值在10-500nM之间。
表3 化合物在乳腺癌细胞系MCF-7中的IC50值
| 化合物 | TAX | CA101 | CA102 | CA103 |
| IC50值(nM) | 211.13 | 35.272 | 335.999 | 19.643 |
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有如下结构通式或其药学可接受的盐，
其中，R1和R2分别选自氢或羟基，或R1、R2和其连接的碳原子形成羰基；
R3为正辛酰硫基或H；
R4为正辛酰基。
2.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，R1为H，R2为OH，或者R1、R2和其连接的碳原子形成羰基。
3.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，组蛋白去乙酰化酶抑制剂CA101的结构式为：
4.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，组蛋白去乙酰化酶抑制剂CA102的结构式为：
5.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，组蛋白去乙酰化酶抑制剂CA103的结构式为：
6.制备权利要求1-5任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成方法，其特征在于，其反应过程如下式：
其中，第二步反应中加入的CA101-3结构式为：
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-5任一项中所定义的化合物及药学可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求1-5任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗结直肠癌、乳腺癌的药品中的应用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510348512.1A CN106317175B (zh) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| PCT/CN2015/083753 WO2016206138A1 (zh) | 2015-06-23 | 2015-07-10 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510348512.1A CN106317175B (zh) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106317175A CN106317175A (zh) | 2017-01-11 |
| CN106317175B true CN106317175B (zh) | 2020-01-31 |
Family
ID=57584529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510348512.1A Expired - Fee Related CN106317175B (zh) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106317175B (zh) |
| WO (1) | WO2016206138A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108956565B (zh) * | 2018-06-28 | 2020-12-01 | 中山大学 | 一种荧光探针及在检测sirt2酶活性中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1524850A (zh) * | 2003-09-12 | 2004-09-01 | 深圳市海粤门生物科技开发有限公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用 |
| CN101573372A (zh) * | 2006-11-22 | 2009-11-04 | 卡鲁斯治疗有限公司 | 缩酚酸肽及其治疗用途 |
| CN101589056A (zh) * | 2006-11-23 | 2009-11-25 | 南安普敦大学 | 缩酚酸肽及其治疗用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001354694A (ja) * | 2000-06-13 | 2001-12-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジチオール誘導体 |
| WO2015131355A1 (zh) * | 2014-03-05 | 2015-09-11 | 清安医药科技武汉有限公司 | 天然产物组蛋白去乙酰基酶抑制剂泰兰德普素b的制备 |
-
2015
- 2015-06-23 CN CN201510348512.1A patent/CN106317175B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-10 WO PCT/CN2015/083753 patent/WO2016206138A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1524850A (zh) * | 2003-09-12 | 2004-09-01 | 深圳市海粤门生物科技开发有限公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用 |
| CN101573372A (zh) * | 2006-11-22 | 2009-11-04 | 卡鲁斯治疗有限公司 | 缩酚酸肽及其治疗用途 |
| CN101589056A (zh) * | 2006-11-23 | 2009-11-25 | 南安普敦大学 | 缩酚酸肽及其治疗用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YM753, a novel histone deacetylase inhibitor, exhibits antitumor activity with selective, sustained accumulation of acetylated histones in tumors in the WiDr xenograft model;NOBUAKI SHINDOH,et al.,;《INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY》;20081231;第32卷;第545-555页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106317175A (zh) | 2017-01-11 |
| WO2016206138A1 (zh) | 2016-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9809822B2 (en) | Triptolide derivatives and preparation method and use thereof | |
| CN114315754B (zh) | 一种异羟肟酸类化合物及其用途 | |
| CN103739616B (zh) | 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 | |
| CN105315321A (zh) | 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104119330B (zh) | 小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用 | |
| CN110964078B (zh) | 具有抗肺癌作用的常春藤皂苷元类化合物h-x及其制备方法和应用 | |
| CN104163823B (zh) | 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用 | |
| KR102452412B1 (ko) | 트리프톨리드의 c14-히드록실 에스테르화 아미노산 유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도 | |
| CN111471080B (zh) | ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法 | |
| CN106317175B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101029034B (zh) | 多烯紫杉醇水溶性衍生物及制备方法和用途 | |
| CN109896986B (zh) | 木脂素类天然产物4-o-甲基三白草醇的结构简化物，其制法和其药物组合物与用途 | |
| EP3680233A1 (en) | NOVEL AMIDE COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME | |
| CN105085585A (zh) | 一种鼠李糖苷类化合物及其作为抗多药耐药肿瘤药物的应用 | |
| CN107011406A (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106632297A (zh) | 多烯紫杉醇侧链2′‑衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法与应用 | |
| CN104974135B (zh) | 靶向dna具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| EP1634878A1 (en) | Coumarins compounds, the preparation and the use thereof | |
| CN104003998A (zh) | 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途 | |
| US20110039921A1 (en) | Cephalomannine derivatives, their preparation, pharmaceutical composition and use thereof | |
| CN113105391B (zh) | 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110950856B (zh) | 8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮及其作为抗癌药物的应用 | |
| CN102702285A (zh) | 黄酮类化合物中间体及其制备方法 | |
| CN104098594A (zh) | 生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用 | |
| CN113754710A (zh) | 一种芬乐胺7位代谢物及其制备和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yang Siyao Inventor after: Cheng Yiqiang Inventor before: Cheng Yiqiang Inventor before: Yang Siyao |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170215 Address after: 430000 Hubei city of Wuhan province Optics Valley East Lake Development Zone No. 6 city 3 Building 1 unit 901 building Applicant after: Yang Siyao Address before: 430076 Wuhan City, Hubei Province, East Lake hi tech Development Zone, No. 666 high tech Road, Wuhan national biological industry base innovation park building B1 room, room 530 Applicant before: CHINAM PHARMATECH WUHAN Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200131 |