CN105085585A - 一种鼠李糖苷类化合物及其作为抗多药耐药肿瘤药物的应用 - Google Patents
一种鼠李糖苷类化合物及其作为抗多药耐药肿瘤药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种鼠李糖苷类化合物及其作为抗多药耐药肿瘤药物的应用。本发明化合物对敏感肿瘤细胞株KB、MCF-7的细胞毒活性与阳性对照药(阿霉素、长春新碱、紫杉醇)活性相当，对耐药肿瘤细胞株KB/VCR、MCF-7/ADR的细胞毒活性强于阳性对照药；且本发明化合物的水溶性较好。本发明化合物有望发展为新型抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种鼠李糖苷类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。特别是涉及一种对人口腔鳞癌KB细胞株、耐长春新碱的人口腔鳞癌KB/VCR细胞株、人乳腺癌MCF-7细胞株、耐阿霉素的人乳腺癌MCF-7/ADR细胞株均具有极强细胞毒活性的鼠李糖苷类化合物。
背景技术
肿瘤是当今世界危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。近年来，随着抗肿瘤药物的不断使用，肿瘤细胞开始产生了耐药性，目前紫杉醇、多西紫杉醇对顺铂等药物耐药的肿瘤细胞仍有效，但是其自身存在水溶性低等缺点限制了其给药方式。因此，开发水溶性高、对耐药肿瘤有效的新型抗肿瘤药物成为药物化学家研究的热点。
发明内容
本发明提供一种式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式I结构的鼠李糖苷类化合物具有如下结构：
式I中R1为C4-20烷氧基、C4-20烯氧基、 其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、卤素、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为5-20的整数，M为碱金属，优选Li、Na、K；R2为C2-8烷基酰基、C3-6环烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-20烷氧基甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基亚甲基、C6-10芳基亚乙基、C6-10芳酰基、C5-8杂环酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C1-6烷胺基乙酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基前提条件是式I化合物不包括化合物1-7。
本发明提供的式I化合物中，R1优选为C8-16烷氧基、C8-16烯氧基、 其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、F、Cl、Br、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为6-14的整数；前提条件不变。
本发明提供的式I化合物中，R1优选OC8H17、OC9H19、OC10H21、OC11H23、OC12H25、OC13H27、OC14H29、OC15H31、OC16H33、 其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、F、Cl、Br、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为6-14的整数；R2优选为Ac、Me、Et、i-Pr、Bn、Bz、 其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代；前提条件不变。
本发明提供的式I化合物，选自如下化合物：
本发明的另一实施方式中提供化合物1-9或其药学上接受的盐。
本发明的另一优选例中，式I化合物中R1、R2是化合物1-9、11-69中相应位置的具体基团。
本发明的另一优选例中，所述的式I化合物选自化合物1-9、11-69、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐。
应理解，上述优选基团可相互组合以形成本发明的各种优选化合物，限于篇幅，在此不一一累述。
本发明还提供一种式II结构的中间体，其可用于制备式I化合物，其特征在于式II结构的中间体具有如下结构：
其中，R1、R2的定义同以上任一式I化合物中的定义，前提条件是：当R1为OC12H25时，R2不为
式II中间体选自如下化合物：
本发明的另一优选例中，式II化合物中R1、R2是化合物111-134中相应位置的具体基团。
应理解，上述优选基团可相互组合以形成本发明的各种优选化合物，限于篇幅，在此不一一累述。
本发明提供一种抗肿瘤药物，其特征在于以式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中任一种或几种作为有效成分。
本发明提供一种抗肿瘤药物，其特征在于包含式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中任一种或几种，和至少一种其他抗肿瘤药物。所述抗肿瘤药物中还可含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。
本发明提供式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或者化合物1-9或其药学上接受的盐中任一种或几种在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途。
本发明提供式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或者化合物1-9或其药学上接受的盐中任一种或几种在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由肿瘤引起的疾病。所述肿瘤优选口腔鳞癌、乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等。
本发明提供式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或者化合物1-9或其药学上接受的盐中任一种或几种作为抗肿瘤药物研究中先导化合物的应用；优选作为设计抗多药耐药肿瘤药物研究中先导化合物的应用。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。无机或有机酸优选盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸等。
本发明中术语“几何异构体”是指当式I结构中存在双键时，包括双键为Z、E两种几何构型的化合物。
本发明取代基中的符号表示取代基与通式或者取代基间的键接位点；表示环氧基的构型可以指向纸面里也可以指向纸面外
如无特殊说明，本发明中n为具体的整数时烷基“CnH2n+1”表示的是正n烷基，如C12H25表示正十二烷基，C8H17表示正辛烷基，C16H33表示正十六烷基。
本发明提供式I结构的鼠李糖苷类化合物的制备方法，包括如下步骤：
方法一：
步骤(1)：由L-鼠李糖或者带1个结晶水的L-鼠李糖出发，经本领域常规操作得到化合物101(结构式中Tol表示对甲苯基)，化合物101经烃基化反应或酰基化反应得到式II-1化合物，烃基化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃基化试剂作用下反应，其中烃基化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基亚甲基、C6-10芳基亚乙基，上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢化物(如NaH、LiH)、碱金属烷基化物(BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、金属氧化物(如AgO)等。酰化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R2X(酰卤)、R2OR2(酸酐)、R2OH(酸),其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C2-8烷基酰基、C3-6环烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-20烷氧基甲酰基、C6-10芳酰基、C5-8杂环酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C1-6烷胺基乙酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、三乙胺、DCC/DMAP、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等。烃基化反应或酰基化反应中有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氯化碳、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环、乙腈等。
步骤(2)：L-鼠李糖或者带1个结晶水的L-鼠李糖与R1H(饱和或不饱和脂肪醇、脂肪二醇、硫醇或胆固醇)经Fischer型糖苷化反应得到式II-2化合物，R1为C4-20烷氧基、C4-20烯氧基、其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、卤素、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为5-20的整数。上述Fischer型糖苷化反应可在有机溶剂或者无溶剂条件下进行，反应温度一般在50～120℃。
步骤(3)：式II-2化合物2,3位羟基上丙叉保护基后得到式II-3化合物，该反应所用的溶剂可以为丙酮或二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环、乙腈；保护试剂可以为丙酮、2,2-二甲氧基丙烷；反应催化剂可以为樟脑磺酸(CSA)、对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、H3PO4、H2SO4、HClO4、TfOH、醋酸、醋酐、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等。
步骤(4)：式II-1化合物与式II-3化合物在干燥的有机溶剂中发生糖苷化反应得到式II-4化合物，反应溶剂优选二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六环、THF、乙腈；反应促进剂优选TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf；反应温度优选-30～30℃；反应中优选加入或分子筛；反应优选在氮气或惰性气体保护下进行。
步骤(5)：式II-4化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式I化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供。
方法二：
步骤(1)：当R1为时，在由方法一得到式II-3化合物后，在合适的条件下将伯羟基选择性保护得到式II-5化合物，合适的条件为等摩尔量的保护试剂，在-10～0℃条件下反应，式II-5中P1为保护基，优选TBS、TMS、TBDPS。
步骤(2)：式II-1化合物与式II-5化合物在干燥的有机溶剂中发生糖苷化反应得到式II-6化合物，反应溶剂优选二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六环、THF、乙腈；反应促进剂优选TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf；反应温度优选-30～30℃；反应中优选加入或分子筛；反应优选在氮气或惰性气体保护下进行。
步骤(3)：式II-6化合物在合适的条件下脱除P1保护基得到式II-7化合物，合适的条件为TBAF/THF或HF-pyridine。
步骤(4)：式II-7化合物在氯磺酸(ClSO3H)或发烟硫酸(H2SO4·SO3)作用下得到式II-8化合物。
步骤(5)：式II-8化合物在碱金属(优选Li、Na、K)氢氧化物、碱金属(优选Li、Na、K)碳酸盐或碱金属(优选Li、Na、K)碳酸氢盐作用下形成式I化合物，M为碱金属，优选Li、Na、K。
或者步骤(6)：式II-7化合物经氧化反应得到式II-9化合物，氧化剂优选：三氟过氧乙酸、双氧水-MnO2、三氧化铬、重铬酸钾、高锰酸钾等。
步骤(7)：式II-9化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式II-10化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供；接下来式II-10化合物在碱金属(优选Li、Na、K)氢氧化物、碱金属(优选Li、Na、K)碳酸盐或碱金属(优选Li、Na、K)碳酸氢盐作用下形成式I化合物，M为碱金属，优选Li、Na、K。
方法三：
步骤(1)：化合物102与方法一得到的式II-3化合物在干燥的有机溶剂中发生糖苷化反应得到式III-1化合物，反应溶剂优选二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六环、THF、乙腈；反应促进剂优选TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf；反应温度优选-30～30℃；反应中优选加入或分子筛；反应优选在氮气或惰性气体保护下进行。
步骤(2)：式III-1化合物在碱性条件下脱除Ac得到式III-2化合物，碱性条件由包括C1-4烷基醇钠、C1-4烷基醇钾、碱金属氢氧化物，优选甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱性物质提供。
步骤(3)：当式I化合物中R2为C1-20烷氧基甲酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基时；式III-2化合物与羰基源试剂、R3H反应得到式III-3化合物，其中羰基源试剂优选三光气、光气、羰基二咪唑(CDI)、1,1′-羰基二-(1,2,4-三氮唑)(CDT)、对-硝基氯甲酸苯酯等，R3为C1-20烷氧基、C1-6烷胺基、C6-10芳基亚甲基胺基、C6-10芳基亚乙基胺基、C6-10芳基亚甲基氧基，其中上述取代基R3任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R3中相邻碳原子与氧原子形成环氧基此处，基团即相当于式I化合物R2基团；接下来，式III-3化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式I化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供。
方法四：
步骤(1)：方法三得到的式III-2化合物经烃基化反应或酰基化反应得到式II-4化合物，烃基化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃基化试剂作用下反应，其中烃基化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基亚甲基、C6-10芳基亚乙基，上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢化物(如NaH、LiH)、碱金属烷基化物(BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、金属氧化物(如AgO)等。酰化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R2X(酰卤)、R2OR2(酸酐)、R2OH(酸),其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C2-8烷基酰基、C3-6环烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-20烷氧基甲酰基、C6-10芳酰基、C5-8杂环酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C1-6烷胺基乙酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、三乙胺、DCC/DMAP、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等。烃基化反应或酰基化反应中有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氯化碳、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环、乙腈等。
步骤(2)：式II-4化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式I化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1单糖硫苷供体71-78的制备
(1)：
称取3-甲基-2-丁烯酸(645mg,6.44mmol)溶于干燥的CH2Cl2(30mL)中，加入DCC(499mg,2.42mmol)、DMAP(39mg,0.322mmol)，室温下搅拌5分钟，加入化合物101(500mg,1.61mmol)，室温下搅拌反应直至TLC检测化合物101消失，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到化合物71(531mg；84％)和其β异构体；
化合物71：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.34(m,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H,),5.71(s,1H),5.69(s,1H),4.96(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),4.35(dd,J＝5.3,0.5Hz,1H),4.23(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),4.21–4.17(m,1H),2.33(s,3H),1.93(s,3H),1.91(d,J＝1.0Hz,3H),1.58(s,3H),1.35(s,3H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H).
按照上述类似的方法或现有技术中的方法可制备得到单糖硫苷供体72、73：
化合物72：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.03(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H),5.88(dq,J＝15.6,1.6Hz,1H),5.69(s,1H),4.99(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),4.36(d,J＝5.3Hz,1H),4.27–4.17(m,2H),2.34(s,3H),1.90(dd,J＝6.9,1.7Hz,3H),1.58(s,3H),1.35(s,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H).
化合物73：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),5.69(s,1H),5.01(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),4.35(d,J＝5.3Hz,1H),4.27–4.21(m,2H),3.24(dd,J＝38.1,16.4Hz,2H),2.37(s,6H),2.34(s,3H),1.56(s,3H),1.35(s,3H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ169.97,138.19,132.65(2),130.03(2),129.45,110.20,84.16,76.67,75.54,65.52,60.66,45.42,34.10,27.84,26.72,25.08,21.27,17.03.
(2)：
化合物101(500mg,1.61mmol)溶于干燥的CH2Cl2(30mL)中，加入对-硝基氯甲酸苯酯(1.46g,7.25mmol)，Et3N(2.24mL,16.1mmol)，催化量DMAP，室温搅拌反应0.5～1h(直到TLC检测化合物101几乎完全消失)后，加入4'-氯-4-联苯甲醇(3.52g,16.1mmol)，再搅拌反应0.5～1h，加入50mLCH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到化合物74(759mg；85％)和其β异构体；
化合物74：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57–7.54(m,2H),7.52–7.50(m,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.42–7.39(m,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),5.68(s,1H),5.26(d,J＝12.2Hz,1H),5.20(d,J＝12.2Hz,1H),4.73(dd,J＝10.0,7.8Hz,1H),4.36(d,J＝5.4Hz,1H),4.30–4.21(m,2H),2.33(s,3H),1.59(s,3H),1.37(s,3H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ154.95,140.42,139.17,138.23,134.53,133.80,132.66(2),130.05(2),129.37,129.12(2),128.88(2),128.51(2),127.35,110.25,84.12,79.45,76.74,75.52,69.75,65.28,27.92,26.66,21.28,16.91.
按照上述类似的方法或现有技术中的方法可制备得到单糖硫苷供体75、76：
化合物75：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.38–7.35(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),5.68(s,1H),4.86(dd,J＝9.7,7.7Hz,1H),4.36(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),4.22(m,2H),3.68(s,4H),3.51(s,4H),2.33(d,J＝2.7Hz,3H),1.59(s,3H),1.37(s,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ154.80,138.17,132.60(2),130.02(2),129.46,110.16,84.20,76.60,76.06,75.87,66.68(broads),65.99,44.40(broads),27.88,26.63,21.25,17.05.
化合物76：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.13(m,9H),5.69(s,1H),5.10(d,J＝12.5Hz,1H),4.98(d,J＝12.5Hz,1H),4.77(d,J＝16.4Hz,1H),4.71(dd,J＝10.0,7.8Hz,1H),4.62(d,J＝16.4Hz,1H),4.37(d,J＝5.3Hz,1H),4.32–4.25(m,2H),2.33(s,3H),1.56(s,3H),1.36(s,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ177.20,154.70,138.29,132.73(2),130.07(2),129.26,110.37,84.08,80.16,76.74,75.30,65.17,27.85,26.59,21.28,16.74.
(3)：
化合物101(500mg,1.61mmol)溶于干燥的CH2Cl2(30mL)中，加入Boc2O(528mg,2.42mmol)，Et3N(673μL,4.83mmol)，催化量DMAP，室温搅拌0.5h后，加入50mLCH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到化合物77(582mg；88％)和其β异构体；
化合物77：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),5.68(s,1H),4.66(dd,J＝10.0,7.8Hz,1H),4.35(d,J＝5.3Hz,1H),4.29–4.19(m,2H),2.33(s,3H),1.58(s,3H),1.50(s,9H),1.37(s,3H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.07,138.13,132.61(2),130.02(2),129.52,110.10,84.12,82.75,77.95,76.70,75.48,65.59,27.96,27.86,26.69,21.27,16.86.
按照上述类似的方法(酰化反应剂为：ClCH2COCl/pyridine)或现有技术中的方法可制备得到单糖硫苷供体78：
化合物78：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.70(s,1H),4.98(dd,J＝10.0,7.9Hz,1H),4.37(d,J＝5.3Hz,1H),4.30–4.20(m,2H),4.12(d,J＝1.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.57(s,3H),1.36(s,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ166.78,138.32,132.70(2),130.08(2),129.26,110.36,84.14,76.91,76.70,75.37,65.20,40.97,27.84,26.65,21.28,16.92.
实施例2单糖受体81-90的制备
称取带1个结晶水的L-鼠李糖(2.0g,10.98mmol)和正十六醇(13.31g,54.89mmol)加热至80℃，加入TfOH–SiO2(274mg,2mmol/g)，搅拌反应5～8h后，趁热将反应混合物倒入(8cm×2cm)的硅胶柱上，首先用CH2Cl2甲烷洗脱回收未反应的正十六醇，然后用EtOAc洗脱得到十六烷基鼠李糖苷，将其溶解于50mL丙酮中，加入2,2-二甲氧基丙烷(2.1mL,16.47mmol)，催化量对甲苯磺酸，室温搅拌反应0.5h后，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝5/1)得到化合物89(3.76g,80％)及其β异构体；
化合物89：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.14–4.08(m,2H),3.69(dt,J＝9.2,6.7Hz,2H),3.45–3.38(m,2H),2.47(broads,1H),1.68–1.52(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.31–1.24(m,29H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.58,97.19,78.45,76.02,74.54,67.91,66.11,32.07,29.84,29.82,29.80,29.77,29.72,29.55,29.51,28.08,26.30,26.26,22.83,17.73,14.26.
按照上述类似的方法或现有技术中的方法可制备得到单糖受体81-88、90(制备90时，采用正十二硫醇上述方法中的正十六醇)。
化合物81：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.17–4.06(m,2H),3.72–3.65(m,2H),3.45–3.38(m,2H),2.51(broadd,J＝25.1Hz,1H),1.70–1.54(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.32–1.25(m,11H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.58,97.18,78.46,76.02,74.54,67.91,66.10,31.97,29.55,29.50,29.36,28.08,26.29,26.25,22.79,17.71,14.23.
化合物82：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.17–4.07(m,2H),3.73–3.64(m,2H),3.46–3.38(m,2H),2.54(dd,J＝17.2,4.5Hz,1H),1.74–1.54(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.32–1.25(m,13H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.58,97.17,78.46,76.02,74.54,67.90,66.08,32.00,29.66,29.54,29.54,29.41,28.08,26.28,26.25,22.80,17.71,14.24.
化合物83：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.15–4.08(m,2H),3.74–3.62(m,2H),3.46–3.37(m,2H),2.45(broadd,J＝45.7Hz),1.71–1.54(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.31–1.25(m,15H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.59,97.19,78.44,76.02,74.55,67.91,66.12,32.03,29.71,29.55,29.54,29.46,28.08,26.29,26.26,22.82,17.72,14.25.
化合物84：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.15–4.07(m,2H),3.72–3.65(m,2H),3.46–3.37(m,2H),2.47(d,J＝66.0Hz,1H),1.72–1.54(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.31–1.25(m,17H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.58,97.19,78.46,76.02,74.55,67.91,66.10,32.05,29.76,29.71,29.55,29.47,28.08,26.29,26.26,22.83,17.72,14.26.
化合物85：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.16–4.07(m,2H),3.69(tt,J＝12.6,6.3Hz,2H),3.47–3.37(m,2H),2.40(broadd,J＝41.7Hz,1H),1.68–1.53(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.31–1.25(m,19H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.58,97.18,78.43,76.01,74.54,67.91,66.11,32.06,29.82,29.80,29.77,29.71,29.55,29.50,28.08,26.29,26.26,22.83,17.73,14.26.
化合物86：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.16–4.07(m,2H),3.69(tt,J＝12.6,6.3Hz,2H),3.47–3.37(m,2H),2.40(broadd,J＝41.7Hz,1H),1.68–1.53(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.31–1.25(m,21H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.58,97.18,78.43,76.01,74.54,67.91,66.11,32.06,29.82,29.80,29.77,29.71,29.55,29.50,28.08,26.29,26.26,22.83,17.73,14.26.
化合物87：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.16–4.08(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.46–3.37(m,2H),2.43(broadd,J＝33.3Hz,1H),1.70–1.54(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.31–1.25(m,23H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.59,97.19,78.45,76.02,74.55,67.92,66.12,32.07,29.84,29.82,29.80,29.77,29.72,29.55,29.50,28.08,26.30,26.26,22.84,17.73,14.26.
化合物88：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.94(s,1H),4.17–4.06(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.45–3.38(m,2H),2.45(broadd,J＝37.1Hz,1H),1.69–1.54(m,4H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),1.31–1.23(m,25H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.59,97.19,78.45,76.02,74.55,67.92,66.12,32.07,29.84,29.82,29.80,29.77,29.72,29.55,29.50,28.08,26.30,26.26,22.84,17.73,14.26.
化合物90：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.48(s,1H),4.18(d,J＝5.5Hz,1H),4.04(dd,J＝7.5,5.6Hz,1H),3.97(dq,J＝9.9,6.2Hz,1H),3.45(ddd,J＝9.8,7.7,4.0Hz,1H),2.66(ddd,J＝13.1,8.0,6.3Hz,1H),2.51(ddd,J＝13.0,7.9,7.1Hz,1H),2.23–2.19(m,1H),1.67–1.57(m,2H),1.53(s,3H),1.44–1.36(m,2H),1.35(s,3H),1.31–1.25(m,19H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.71,80.01,78.50,76.99,75.55,66.12,32.06,30.57,29.79,29.77,29.74,29.65,29.49,29.47,29.33,28.96,28.33,26.50,22.83,17.38,14.26.
实施例3中间体化合物111-134的制备
(1)：称取化合物85(100mg,0.268mmol)和化合物73(138mg,0.349mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入适量MS，氩气保护下，于冰浴下，加入NIS(90mg,0.402mmol)，TfOH(5μL)，搅拌反应0.5～1h，过滤，用20mLCH2Cl2稀释，依次用5％的Na2S2O3、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝8/1)得到化合物111(155mg,90％)；
化合物111:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.98–4.93(m,2H),4.21(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.18–4.13(m,2H),4.10(d,J＝5.6Hz,1H),3.77(dq,J＝12.7,6.3Hz,1H),3.70–3.62(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.27(d,J＝16.4Hz,1H),3.17(d,J＝16.4Hz,1H),2.36(s,6H),1.61–1.56(m,5H),1.54(s,3H),1.34(s,3H),1.33(s,3H),1.31–1.24(m,21H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ169.95,109.86,109.63,97.01,95.76,78.71,76.54,76.42,75.59,74.70,67.87,64.48,63.92,60.66,45.42,34.10,32.06,29.80,29.77,29.71,29.55,29.49,28.08,27.82,26.62,26.53,26.29,25.76,25.08,22.83,18.06,16.90,14.26.
(2)：
称取化合物102(100mg,0.179mmol)溶于CH2Cl2-Pyridine(体积比1:1，10mL)中，加入环丙甲酰氯(25μL,0.268mmol)，催化量DMAP，室温下搅拌反应1h后，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)得到化合物112(106mg,95％)；
化合物112：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.63(s,1H),4.95(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.22(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.18–4.13(m,2H),4.10(d,J＝5.6Hz,1H),3.79–3.72(m,1H),3.71–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.67–1.56(m,3H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.31–1.24(m,21H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),1.09–0.98(m,2H),0.90–0.86(m,5H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ174.26,109.78,109.61,97.00,95.72,78.70,77.12,76.45,76.40,75.75,74.44,67.86,64.68,63.93,32.05,29.83,29.79,29.76,29.75,29.70,29.54,29.48,28.07,27.82,26.57,26.53,26.29,22.82,18.06,16.85,14.25,13.04,8.96,8.69.
按照(1)、(2)或现有技术中其他方法可制备化合物113-134。
化合物113：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.18–8.15(m,2H),6.93–6.90(m,2H),5.60(s,1H),4.96(s,1H),4.25–4.20(m,1H),4.17(d,J＝5.6Hz,1H),4.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.04(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),3.72–3.63(m,3H),3.58(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,7.0Hz,2H),1.61–1.57(m,2H),1.54(s,3H),1.53(s,3H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.24(m,24H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ161.81,126.37(3),115.78(3),109.64(2),96.98,95.81,78.74,78.45,77.03,76.43,76.41,74.91,67.91,66.01,64.02,32.05,29.83,29.80,29.70,29.54,29.48,28.22,28.05,26.54,26.38,26.28,22.82,18.02,17.12,14.25.
化合物114：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.62(s,1H),4.95(s,1H),4.87(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.13–4.07(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.70–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.58(d,J＝11.6Hz,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.31–1.25(m,21H),1.23(s,9H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ177.63,109.75,109.63,97.01,95.90,78.71,77.37,76.47,76.40,75.90,74.17,67.89,64.66,63.96,38.95,32.06,29.84,29.80,29.77,29.71,29.56,29.49,28.09,27.85,27.27,27.16,26.67,26.54,26.30,22.83,18.07,16.84,14.26.
化合物115：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.23–4.19(m,1H),4.17(d,J＝5.5Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.70–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.63–1.58(m,4H),1.57(s,3H),1.54(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.24(m,27H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.24,109.83,109.63,97.01,95.68,78.71,77.08,76.44,76.42,75.77,74.53,67.88,64.53,63.93,32.07,29.84,29.81,29.80,29.78,29.71,29.56,29.50,28.08,27.81,26.57,26.54,26.30,22.83,21.18,18.05,16.88,14.26.
化合物116：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.4Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.78–3.72(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.60–1.55(m,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.24(m,27H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.24,109.83,109.63,97.02,95.69,78.71,77.08,76.44,76.42,75.77,74.53,67.88,64.53,63.94,32.07,29.83,29.80,29.78,29.71,29.56,29.50,28.08,27.81,26.58,26.54,26.30,22.83,21.19,18.06,16.88,14.26.
化合物117：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.4Hz,1H),4.14–4.09(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.71–3.62(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.62–1.56(m,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.31–1.24(m,25H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.24,109.83,109.63,97.01,95.68,78.71,77.08,76.44,76.42,75.76,74.53,67.88,64.53,63.93,32.06,29.83,29.82,29.80,29.80,29.77,29.71,29.55,29.50,28.08,27.81,26.57,26.54,26.30,22.83,21.19,18.05,16.87,14.26.
化合物118：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.3Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.70–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.66–1.57(m,4H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.31-1.25(m,17H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.24,109.83,109.63,97.01,95.68,78.70,77.08,76.43,76.41,75.76,74.52,67.87,64.52,63.93,32.05,29.84,29.76,29.70,29.54,29.47,28.07,27.81,26.57,26.54,26.29,22.82,21.18,18.05,16.87,14.26.
化合物119：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.3Hz,1H),4.14–4.09(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.70–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.62–1.55(m,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.31–1.24(m,15H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.24,109.83,109.63,97.00,95.68,78.70,77.08,76.43,76.41,75.76,74.52,67.86,64.52,63.93,32.01,29.66,29.54,29.53,29.41,28.07,27.81,26.57,26.54,26.28,22.81,21.18,18.05,16.87,14.24.
化合物120：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.90(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),4.22(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.4Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.70–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.45–2.31(m,2H),1.62–1.56(m,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.25(m,21H),1.18–1.13(m,6H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ173.73,109.81,109.63,97.01,95.72,78.71,77.11,76.45,76.41,75.81,74.33,67.87,64.57,63.94,32.06,29.84,29.80,29.77,29.71,29.55,29.49,28.08,27.83,27.72,26.59,26.54,26.29,22.83,18.06,16.87,14.26,9.18.
化合物121：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.3Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.70–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.10(s,3H),1.62–1.55(m,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.29–1.24(m,17H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.23,109.82,109.62,97.00,95.67,78.70,77.07,76.43,76.41,75.75,74.52,67.86,64.52,63.92,32.03,29.83,29.71,29.54,29.53,29.45,28.07,27.80,26.56,26.53,26.28,22.81,21.18,18.05,16.87,14.25.
化合物122：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.63(s,1H),4.96(s,1H),4.88(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.8Hz,1H),4.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.14–4.08(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.71–3.64(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),2.63–2.55(m,1H),1.58(d,J＝9.7Hz,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.27(d,J＝4.4Hz,18H),1.21–1.18(m,9H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ176.34,109.79,109.64,97.02,95.79,78.71,77.20,76.47,76.42,75.83,74.17,67.88,64.62,63.95,34.17,33.80,32.06,29.80,29.78,29.71,29.55,29.49,28.09,27.84,26.63,26.54,26.30,22.83,19.21,18.97,18.91,18.07,16.83,14.26.
化合物123：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.64(s,1H),4.95(s,1H),4.62(dd,J＝10.1,7.1Hz,1H),4.23–4.14(m,3H),4.09(d,J＝5.6Hz,1H),3.76(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),3.69–3.61(m,2H),3.56(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),3.41(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.60–1.57(m,5H),1.54(s,3H),1.50(s,9H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.24(m,18H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.04,109.79,109.61,97.02,95.52,82.70,78.74,77.65,77.36,76.51,76.44,75.52,67.86,64.51,63.91,32.06,29.81,29.78,29.71,29.55,29.49,28.09,27.95,27.86,26.59,26.54,26.29,22.83,18.00,16.74,14.26.
化合物124：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H),5.86(dd,J＝15.5,1.7Hz,1H),5.64(s,1H),4.97–4.91(m,2H),4.22(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),4.19–4.14(m,2H),4.10(d,J＝5.6Hz,1H),3.76(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),3.70–3.63(m,2H),3.58(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.89(dd,J＝6.9,1.6Hz,3H),1.62–1.59(m,2H),1.58(s,3H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.31–1.24(m,21H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ165.81,145.77,122.40,109.82,109.63,97.02,95.76,78.72,77.12,76.45,76.42,75.83,74.22,67.87,64.74,63.96,32.06,29.84,29.80,29.78,29.77,29.71,29.55,29.49,28.09,27.84,26.57,26.55,26.30,22.83,18.17,18.06,16.89,14.26.
化合物125：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.57(s,1H),4.94(s,1H),4.20(dd,J＝6.9,5.8Hz,1H),4.13(d,J＝5.6Hz,1H),4.10–4.05(m,2H),3.95(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.69–3.54(m,4H),3.41(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.18(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),1.62–1.55(m,4H),1.54(s,6H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.29–1.23(m,22H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.53,108.92,97.00,95.84,79.30,78.83,76.67,76.42,72.14,67.82,65.54,64.04,32.06,29.84,29.81,29.78,29.71,29.55,29.49,28.18,28.09,26.56,26.48,26.30,23.46,22.83,22.09,18.10,17.55,14.26.
化合物126：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.62(s,2H),4.95(s,1H),4.72(dd,J＝9.4,8.5Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),4.16(d,J＝5.2Hz,1H),4.13–4.08(m,2H),3.75–3.62(m,3H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.33–3.21(m,2H),2.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.23(s,6H),1.71–1.64(m,2H),1.62–1.56(m,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),1.31–1.24(m,21H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ155.99,109.73,109.61,97.01,95.73,78.72,77.05,76.53,76.40,76.00,74.92,67.86,64.96,63.96,58.12,45.52,40.57(broads),32.05,29.80,29.77,29.70,29.55,29.48,28.08,27.91,27.01,26.61,26.54,26.29,22.83,18.06,16.86,14.26.
化合物127：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.26–7.22(m,2H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),5.63(s,1H),4.99(broads,1H),4.95(s,1H),4.76(dd,J＝9.7,8.3Hz,1H),4.42(dd,J＝14.9,6.2Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),4.24–4.19(m,1H),4.17(d,J＝5.4Hz,1H),4.11(dd,J＝9.5,5.5Hz,2H),3.74–3.62(m,3H),3.57(dd,J＝9.8,7.4Hz,1H),3.41(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.63–1.57(m,7H),1.55(s,3H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.29–1.23(m,19H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ155.90,129.36,129.28,115.78(2),115.57(2),109.85,109.64,97.02,95.66,78.71,77.04,76.53,76.42,75.90,75.56,67.88,64.82,63.93,44.68,32.05,29.80,29.77,29.70,29.55,29.48,28.09,27.92,26.59,26.54,26.29,22.83,18.03,16.90,14.26.
化合物128：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),5.64(s,1H),5.18(broads,1H),4.95(s,1H),4.77(dd,J＝9.9,8.1Hz,1H),4.56(dd,J＝16.0,6.2Hz,1H),4.44(dd,J＝15.9,6.2Hz,1H),4.23–4.16(m,2H),4.12(dd,J＝13.5,6.7Hz,2H),3.76–3.62(m,3H),3.60–3.54(m,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.58(t,J＝3.7Hz,7H),1.55(s,3H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,19H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ156.08,147.52,146.00,128.01(2),124.07(2),109.91,109.65,97.01,95.65,78.68,77.09,76.55,76.42,75.98,75.83,67.89,64.69,63.90,44.62,32.05,29.84,29.80,29.77,29.71,29.55,29.48,28.09,27.91,26.59,26.54,26.29,22.83,18.03,16.90,14.26.
化合物129：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.67(s,1H),4.98–4.93(m,2H),4.24–4.18(m,3H),4.11(d,J＝5.6Hz,1H),3.85(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),3.71–3.63(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.4Hz,1H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.28–1.25(m,23H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ157.07(d,J＝43Hz),110.32,109.68,96.98,95.72,79.18,78.62,77.54,76.62,76.45,74.96,67.92,63.81,63.62,32.06,29.85,29.81,29.78,29.77,29.71,29.55,29.51,29.49,28.08,27.78,26.52,26.46,26.30,22.83,18.08,16.56,14.26；19FNMR(376MHz,CDCl3):δ-74.99(d,J＝7.6Hz).
化合物130：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.65(s,1H),4.95(s,1H),4.67(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H),4.23–4.12(m,5H),4.09(d,J＝5.6Hz,1H),3.78(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),3.69–3.61(m,2H),3.57(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.41(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.71–1.63(m,2H),1.59(d,J＝2.7Hz,7H),1.54(s,3H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.27(t,J＝9.0Hz,34H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ155.07,109.91,109.62,97.00,95.52,78.71,78.69,76.94,76.51,76.44,75.60,68.77,67.87,64.26,63.89,32.06,29.81,29.77,29.76,29.71,29.68,29.63,29.55,29.49,29.48,29.36,28.76,28.08,27.89,26.56,26.54,26.29,25.83,22.83,18.01,16.76,14.26.
化合物131：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.08–8.04(m,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),5.68(s,1H),5.14(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.30(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),4.24(t,J＝6.7Hz,2H),4.11(d,J＝5.6Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.78–3.65(m,2H),3.61(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.43(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.61(d,J＝14.0Hz,7H),1.56(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H),1.32–1.25(m,19H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ165.93,133.30,129.97,129.95(2),128.49(2),109.91,109.65,97.02,95.89,78.72,77.33,76.54,76.43,75.85,75.12,67.89,64.76,63.96,32.06,29.81,29.78,29.72,29.56,29.49,28.10,27.89,26.58,26.55,26.31,22.83,18.11,17.00,14.26.
化合物132：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.93–6.85(m,1H),5.64(s,1H),5.00–4.93(m,2H),4.22(dd,J＝7.0,5.8Hz,1H),4.20–4.15(m,2H),4.10(d,J＝5.6Hz,1H),3.81–3.75(m,1H),3.71–3.63(m,2H),3.58(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),1.85(s,3H),1.79(dd,J＝7.1,0.9Hz,3H),1.59(s,3H),1.58–1.56(m,2H),1.55(d,J＝1.5Hz,3H),1.35(s,3H),1.34(s,3H),1.32–1.25(m,21H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ167.27,138.06,128.42,109.81,109.64,97.01,95.85,78.71,77.26,76.49,76.41,75.92,74.38,67.88,64.82,63.96,32.06,29.84,29.80,29.77,29.71,29.55,29.49,28.09,27.86,26.58,26.54,26.30,22.83,18.08,16.94,14.55,14.26,12.30.
化合物133：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57–7.53(m,2H),7.52–7.46(m,2H),7.47–7.45(m,2H),7.42–7.37(m,2H),5.65(s,1H),5.27–5.17(m,3H),4.95(s,1H),4.74–4.66(m,1H),4.23–4.17(m,2H),4.10(t,J＝5.4Hz,1H),3.82–3.74(m,1H),3.70–3.61(m,2H),3.57(dt,J＝9.9,6.0Hz,1H),3.45–3.36(m,1H),1.59(s,3H),1.54(s,3H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.25(m,20H),1.22(t,J＝6.1Hz,6H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ154.90,140.42,139.16,134.66,133.79,129.11(2),129.05,128.92,128.50(2),127.34,127.32,109.95,109.62,96.99,95.52,79.18,78.69,77.00,76.50,76.43,75.56,69.55,67.87,64.19,63.87,32.05,29.84,29.80,29.77,29.76,29.70,29.54,29.48,29.41,28.07,27.90,26.53,26.28,22.82,17.99,16.80,14.26.
化合物134：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.58(s,1H),4.95(s,1H),4.21(dd,J＝6.9,5.8Hz,1H),4.15–4.07(m,3H),3.94–3.85(m,1H),3.69–3.54(m,5H),3.41(dt,J＝9.6,6.5Hz,1H),3.09(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),1.62–1.55(m,4H),1.54(s,6H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.24(m,22H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.54,109.03,97.00,95.73,81.81,78.81,78.57,76.80,76.58,76.42,67.82,67.47,65.35,64.02,32.06,29.84,29.81,29.78,29.71,29.55,29.49,28.20,28.08,26.56,26.47,26.29,22.83,18.08,17.51,15.72,14.26.
实施例4化合物11-69的制备
称取化合物120(50mg,0.081mmol)溶于AcOH-H2O(体积比9:1,2mL)中加热至80℃搅拌反应2h后，浓缩，经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH＝10:1)得到化合物11(39mg,90％)。
化合物12-69可按照上述类似的方法由相应中间体在酸性条件下脱保护基得到，或者按照本发明方法一至四中记载的方法或者现有技术中的方法得到。结构确证数据见表1。
实施例5本发明化合物11-69的抗肿瘤活性测试
(1)本实验选用人口腔鳞癌细胞株(KB)、耐长春新碱的人口腔鳞癌耐药细胞株(KB/VCR)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、耐阿霉素的人乳腺癌耐药细胞株(MCF-7/ADR)四种人类肿瘤细胞株。
(2)细胞培养：KB和KB/VCR细胞培养培养液组分为：MEM培养基+谷氨酰胺(1％)+丙酮酸钠(1％)+小牛血清(10％)；MCF-7细胞培养培养液组分为：DMEM培养基+小牛血清(10％)；MCF-7/ADR细胞培养培养液组分为：MEM+胰岛素(1％)+丙酮酸钠(1％)+小牛血清(10％)。所有细胞均培养于37℃，含体积浓度5％CO2孵箱中。
(3)SRB法：取对数生长期KB、KB/VCR、MCF-7、MCF-7/ADR四种细胞株，用0.125％胰酶消化、吹匀成单细胞悬液，计数活细胞；KB、KB/VCR、MCF-7、MCF-7/ADR细胞分别以(6～7)×103、(4～5)×103、(4～5)×103、(7～8)×103个细胞/孔接种于96孔板中(每孔100μL)；细胞培养24h后，实验组每孔加入事先用生理盐水配好的8个梯度浓度的测试化合物，每种测试化合物相同浓度下平行测三组；培养72h后，每孔加入4℃预冷的10％的三氯醋酸(TCA，100μL)，在4℃放置1h固定细胞；接着将培养板各孔用去离子水洗涤5～8遍，于电热鼓风干燥箱内37℃干燥至无湿痕；然后每孔加0.4％的SRB(以1％的醋酸配制)100μL，室温下避光染色15min；弃去各孔内液体后，用1％的醋酸洗涤5～8遍，然后于电热鼓风干燥箱内37℃下干燥至无湿痕后，每孔加入10mmol/L的Tris(150μL/孔)溶解SRB，用酶标仪以540nm的波长测定OD值及计算半数抑制浓度IC50值。细胞增殖抑制率按下式计算：细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组OD值)/对照组OD值×100，将每种化合物三组计算所得抑制率取平均值；重复上述操作一次，将两次所得半数抑制浓度IC50值取平均值，测试结果表1所示：
表1本发明化合物的抗肿瘤活性测试结果
表1中“A”表示IC50为10～20nM(不含20nM)，“B”表示IC50为20-50nM(不含50nM)，“C”表示IC50为50～500nM(不含500nM)，“D”表示IC50大于1μM；其中化合物32、36、38、52、67的质谱数据是在负离子模式下测得的，化合物36、38还进行了元素分析。
由表1中的抗肿瘤活性测试结果中可以看出，本发明化合物对敏感肿瘤细胞株KB、MCF-7的细胞毒活性与阳性对照药(阿霉素、长春新碱、紫杉醇)活性相当，对耐药肿瘤细胞株KB/VCR、MCF-7/ADR的细胞毒活性强于阳性对照药。
此外，本发明化合物11-69还进行了溶解度测定，测定结果显示，本发明化合物11-69具有较好的水溶性，平均溶解度比紫杉醇高1000多倍。
除本发明化合物11-69外的其他式I结构范围内的化合物亦可按照实施例1-4记载的方法进行合成或者按照本申请说明书中记载的通用制备方法(方法一至方法四)进行合成或者按照现有技术中其他类似方法进行合成，而且本发明式I化合物对耐药肿瘤细胞株KB/VCR、MCF-7/ADR的IC50范围为50～500nM范围内，活性强于阳性对照药，此外，其溶解度均优于紫杉醇，限于篇幅，在此不一一累述。
Claims (10)
1.一种式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式I结构的鼠李糖苷类化合物具有如下结构：
式I中R1为C4-20烷氧基、C4-20烯氧基、 其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、卤素、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为5-20的整数，M为碱金属，优选Li、Na、K；R2为C2-8烷基酰基、C3-6环烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-20烷氧基甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基亚甲基、C6-10芳基亚乙基、C6-10芳酰基、C5-8杂环酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C1-6烷胺基乙酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代，或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基前提条件是式I化合物不包括化合物1-7，
2.权利要求1所述的式I化合物，其特征在于R1优选为C8-16烷氧基、C8-16烯氧基、 其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、F、Cl、Br、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为6-14的整数；前提条件不变。
3.权利要求1-2任一项所述的式I化合物，其特征在于R1优选OC8H17、OC9H19、OC10H21、OC11H23、OC12H25、OC13H27、OC14H29、OC15H31、OC16H33、 其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、F、Cl、Br、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为6-14的整数；R2优选为Ac、Me、Et、i-Pr、Bn、Bz、 其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代；前提条件不变。
4.权利要求1-3任一项所述的式I化合物，选自如下化合物：
5.一种式II结构的中间体，其可用于制备权利要求1-4任一项所述的式I化合物，其特征在于式II结构的中间体具有如下结构：
其中，R1、R2的定义如权利要求1-4任一项所述的式I化合物中的定义，前提条件是：当R1为OC12H25时，R2不为Me、Ac。
6.权利要求5所述的式II中间体，选自如下化合物：
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于以权利要求1-4任一项所述的式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中任一种或几种作为有效成分。另一种抗肿瘤药物，其特征在于包含权利要求1-4任一项所述的式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中任一种或几种，和至少一种其他抗肿瘤药物。所述抗肿瘤药物中还可含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。
8.权利要求1-4任一项所述的式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或者化合物1-9或其药学上接受的盐中任一种或几种在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途。权利要求1-4任一项所述的I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或者化合物1-9或其药学上接受的盐中任一种或几种在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由肿瘤引起的疾病。所述肿瘤优选口腔鳞癌、乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等。
9.权利要求1-4任一项所述的式I结构的鼠李糖苷类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或者化合物1-9或其药学上接受的盐中任一种或几种作为抗肿瘤药物研究中先导化合物的应用；优选作为设计抗多药耐药肿瘤药物研究中先导化合物的应用。
10.权利要求1-4任一项所述的式I结构的鼠李糖苷类化合物的制备方法，包括如下步骤：
方法一：
步骤(1)：由L-鼠李糖或者带1个结晶水的L-鼠李糖出发，经本领域常规操作得到化合物101(结构式中Tol表示对甲苯基)，化合物101经烃基化反应或酰基化反应得到式II-1化合物，烃基化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃基化试剂作用下反应，其中烃基化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基亚甲基、C6-10芳基亚乙基，上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢化物(如NaH、LiH)、碱金属烷基化物(BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、金属氧化物(如AgO)等。酰化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R2X(酰卤)、R2OR2(酸酐)、R2OH(酸),其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C2-8烷基酰基、C3-6环烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-20烷氧基甲酰基、C6-10芳酰基、C5-8杂环酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C1-6烷胺基乙酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、三乙胺、DCC/DMAP、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等。烃基化反应或酰基化反应中有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氯化碳、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环、乙腈等。
步骤(2)：L-鼠李糖或者带1个结晶水的L-鼠李糖与R1H(饱和或不饱和脂肪醇、脂肪二醇、硫醇或胆固醇)经Fischer型糖苷化反应得到式II-2化合物，R1为C4-20烷氧基、C4-20烯氧基、其中所述的R1任选被一个或多个OH、NH2、NO2、OAc、卤素、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)、羟甲基、Me、Et、i-Pr取代，或者任选所述的R1中两相邻碳原子与氧原子形成环氧基n为5-20的整数。上述Fischer型糖苷化反应可在有机溶剂或者无溶剂条件下进行，反应温度一般在50～120℃。
步骤(3)：式II-2化合物2,3位羟基上丙叉保护基后得到式II-3化合物，该反应所用的溶剂可以为丙酮或二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环、乙腈；保护试剂可以为丙酮、2,2-二甲氧基丙烷；反应催化剂可以为樟脑磺酸(CSA)、对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、H3PO4、H2SO4、HClO4、TfOH、醋酸、醋酐、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等。
步骤(4)：式II-1化合物与式II-3化合物在干燥的有机溶剂中发生糖苷化反应得到式II-4化合物，反应溶剂优选二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六环、THF、乙腈；反应促进剂优选TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf；反应温度优选-30～30℃；反应中优选加入或分子筛；反应优选在氮气或惰性气体保护下进行。
步骤(5)：式II-4化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式I化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供。
方法二：
步骤(1)：当R1为时，在由方法一得到式II-3化合物后，在合适的条件下将伯羟基选择性保护得到式II-5化合物，合适的条件为等摩尔量的保护试剂，在-10～0℃条件下反应，式II-5中P1为保护基，优选TBS、TMS、TBDPS。
步骤(2)：式II-1化合物与式II-5化合物在干燥的有机溶剂中发生糖苷化反应得到式II-6化合物，反应溶剂优选二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六环、THF、乙腈；反应促进剂优选TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf；反应温度优选-30～30℃；反应中优选加入或分子筛；反应优选在氮气或惰性气体保护下进行。
步骤(3)：式II-6化合物在合适的条件下脱除P1保护基得到式II-7化合物，合适的条件为TBAF/THF或HF-pyridine。
步骤(4)：式II-7化合物在氯磺酸(ClSO3H)或发烟硫酸(H2SO4·SO3)作用下得到式II-8化合物。
步骤(5)：式II-8化合物在碱金属(优选Li、Na、K)氢氧化物、碱金属(优选Li、Na、K)碳酸盐或碱金属(优选Li、Na、K)碳酸氢盐作用下形成式I化合物，M为碱金属，优选Li、Na、K。
或者步骤(6)：式II-7化合物经氧化反应得到式II-9化合物，氧化剂优选：三氟过氧乙酸、双氧水-MnO2、三氧化铬、重铬酸钾、高锰酸钾等。
步骤(7)：式II-9化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式II-10化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供；接下来式II-10化合物在碱金属(优选Li、Na、K)氢氧化物、碱金属(优选Li、Na、K)碳酸盐或碱金属(优选Li、Na、K)碳酸氢盐作用下形成式I化合物，M为碱金属，优选Li、Na、K。
方法三：
步骤(1)：化合物102与方法一得到的式II-3化合物在干燥的有机溶剂中发生糖苷化反应得到式III-1化合物，反应溶剂优选二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、二氧六环、THF、乙腈；反应促进剂优选TfOH/NIS、IDCP、TfOMe、AgOTf；反应温度优选-30～30℃；反应中优选加入或分子筛；反应优选在氮气或惰性气体保护下进行。
步骤(2)：式III-1化合物在碱性条件下脱除Ac得到式III-2化合物，碱性条件由包括C1-4烷基醇钠、C1-4烷基醇钾、碱金属氢氧化物，优选甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱性物质提供。
步骤(3)：当式I化合物中R2为C1-20烷氧基甲酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基时；式III-2化合物与羰基源试剂、R3H反应得到式III-3化合物，其中羰基源试剂优选三光气、光气、羰基二咪唑(CDI)、1,1′-羰基二-(1,2,4-三氮唑)(CDT)、对-硝基氯甲酸苯酯等，R3为C1-20烷氧基、C1-6烷胺基、C6-10芳基亚甲基胺基、C6-10芳基亚乙基胺基、C6-10芳基亚甲基氧基，其中上述取代基R3任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R3中相邻碳原子与氧原子形成环氧基此处，基团即相当于式I化合物R2基团；接下来，式III-3化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式I化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供。
方法四：
步骤(1)：方法三得到的式III-2化合物经烃基化反应或酰基化反应得到式II-4化合物，烃基化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃基化试剂作用下反应，其中烃基化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基亚甲基、C6-10芳基亚乙基，上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢化物(如NaH、LiH)、碱金属烷基化物(BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、金属氧化物(如AgO)等。酰化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R2X(酰卤)、R2OR2(酸酐)、R2OH(酸),其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C2-8烷基酰基、C3-6环烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-20烷氧基甲酰基、C6-10芳酰基、C5-8杂环酰基、C1-6烷胺基甲酰基、C1-6烷胺基乙酰基、C6-10芳基亚甲基胺基甲酰基、C6-10芳基亚乙基胺基甲酰基、C6-10芳基亚甲基氧基甲酰基，其中上述取代基R2任选被一个或多个F、Cl、Br、OH、COOH、NH2、CH2NH2、NMe2、CN、Me、Et、i-Pr、氧代基(＝O，即与键接碳形成羰基)取代或者任选取代基R2中相邻碳原子与氧原子形成环氧基碱优选碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、三乙胺、DCC/DMAP、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等。烃基化反应或酰基化反应中有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氯化碳、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环、乙腈等。
步骤(2)：式II-4化合物在酸性条件下，脱除丙叉保护基得到式I化合物，所述酸性条件由包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、H2SO4-SiO2、HClO4-SiO2、TfOH-SiO2等酸性物质提供。
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