CN108997121A - 厚朴酚衍生物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，提供结构式(I)所示的厚朴酚衍生物(1‑7)或其药物组合物，及其或其药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用，及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

Description

厚朴酚衍生物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用
技术领域：
本发明属于药物技术领域。具体地，涉及酚苷类化合物厚朴酚的衍生物(1-7)或其药用盐及其药物组合物，其作为褪黑素受体激动剂，及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
背景技术
褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺，Melatonin)主要由人体中松果体产生的一种胺类激素。最早在1958年由Lerner等从牛的松果体组织中分离得到。褪黑素的生成主要通过L-色氨酸在松果体细胞中转化为5-羟色胺，然后在N-乙酰转移酶(AA-NAT)作用下生成N-乙酰5-羟色胺，最后在5-羟吲哚氧甲基转移酶(HIOMT)作用下生成褪黑素。褪黑素受体主要由MT1，MT2和MT3三个亚型组成，褪黑素的调节作用通过与不同受体结合而产生不同的生理作用。褪黑素与MT1受体结合，可以降低cAMP的生成和抑制PKA的活性，从而调节生物钟；MT2受体的主要作用可能为同步作用和血管舒张作用。此外，褪黑素还具有抗氧化作用，催眠作用，免疫调节作用以及调节人的情绪和行为等作用。褪黑素生成减少或者褪黑素受体表达降低是导致乳腺癌的主要因素之一，同时也会引发一系列神经退行性疾病如帕金森症，阿尔兹海默病以及慢性失眠和抑郁症。由于褪黑素的生理作用主要通过G-蛋白偶联的MT1和MT2两个受体进行调节。褪黑素受体激动剂类药物包括已上市的阿戈美达汀(MT1和MT2受体激动剂)，雷米替胺(MT1和MT2受体激动剂)和正处于临床研究阶段的Tasimelteon(MT1和MT2受体激动剂)和TiK-301(MT1和MT2受体激动剂)。
厚朴酚衍生物(1-7)是以厚朴酚为原料通过化学合成的方法首次得到，现有技术未见关于厚朴酚衍生物1-7的报道，也未见关于其生物活性的报道。
发明内容：
本发明目的在于提供式(I)所示的厚朴酚衍生物(1-7)或其药用盐，以其为活性成分的药物组合物，其作为褪黑素受体激动剂，及其在治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
结构式(I)所示的化合物厚朴酚衍生物(1-7)或其盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
所述的式(I)的化合物1-7在制备治疗或改善中枢神经系统疾病的药物中的应用。
如所述的应用，其中所述的疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
本发明同时还提供了含有治疗有效量的式(I)化合物1-7和药学上可接受的载体的药物组合物。
所述的药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
如所述的应用，其中所述的疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
本发明此外还提供了所述的式(I)厚朴酚衍生物(1-7)的制备方法，该方法包括下述步骤：
化合物1-3,6的制备：
在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.5equiv)，为3-氯丙酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物1；在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.5equiv)，底物为4-氯丁酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物2；在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.2equiv或2.5equiv)，底物为桂皮酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物3或6。
化合物4-5,7的制备：
将五乙酰化葡萄糖溶于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，加入10mL氢溴酸30％醋酸溶液，反应5小时，硅胶TLC检测反应完全，接着加入40mL二氯甲烷稀释，经50mL水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得1-α-Br-2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖粗品；厚朴酚0.3mmol溶于10mL氢氧化钠0.8N水溶液中，搅拌30分钟至反应液呈橙色，将1-α-Br--2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖2.0equiv和四丁基溴化铵1.0equiv溶于10mL二氯甲烷中，然后加入到氢氧化钠反应液中室温下搅拌，反应3.5小时后，加入40mL氯仿进行稀释，分别经5％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗三次，每次50mL，氯仿层用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，经硅胶柱层析，得到两个产物；将得到的一个化合物溶于甲醇中，加入甲醇钠0.4equiv，常温下搅拌30分钟，通过TLC薄层层析检测反应完全，经硅胶柱色谱层析法，分离得到4和5两个产物；将得到的另一个化合物溶于甲醇中，加入甲醇钠0.4equiv，常温下搅拌30分钟，通过TLC薄层层析检测反应完全，经硅胶柱色谱层析法，分离得到一个双糖取代的产物，把该化合物作为反应底物，加入1.5equiv对应的羧酸，脱水剂DCC和催化剂DMAP0.05equiv，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化，得到化合物7。
制备含化合物1-7的药物组合物的方法是，以化合物1-7中的任何一个化合物为原料，加入可药用载体或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
本发明化合物1-7用作褪黑素受体激动剂或药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的化合物1-7中的任何一种，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
附图说明：
图1为本发明化合物1-7的结构式。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的试验例和实施例来进一步说明本发明化合物厚朴酚衍生物(1-7)的制备方法、结构鉴定、药理作用，以及本发明的制备方法及药物组成，但不以此试验例和实施例来限定本发明。
实施例1：
1、化合物1-3,6的制备：
在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.5equiv)，为3-氯丙酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物1；在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.5equiv)，底物为4-氯丁酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物2；在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.2equiv或2.5equiv)，底物为桂皮酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物3或6。
2、化合物4-5,7的制备：
将五乙酰化葡萄糖(1.5g，3.8mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，加入10mL氢溴酸(30％)醋酸溶液，反应5小时，硅胶TLC检测反应完全。接着加入40mL二氯甲烷稀释，经50mL水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得1-α-Br-2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖粗品。厚朴酚(0.3mmol)溶于10mL氢氧化钠(0.8N)水溶液中，搅拌30分钟至反应液呈橙色。将1-α-Br--2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖(2.0equiv)和四丁基溴化铵(1.0equiv)溶于10mL二氯甲烷中，然后加入到氢氧化钠反应液中室温下搅拌，反应3.5小时后，加入40mL氯仿进行稀释，分别经5％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗三次，每次50mL，氯仿层用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，经硅胶柱层析，得到两个产物。将得到的一个化合物溶于甲醇中，加入甲醇钠(0.4equiv)，常温下搅拌30分钟，通过TLC薄层层析检测反应完全，经硅胶柱色谱层析法，分离得到4和5两个产物。将得到的另一个化合物溶于甲醇中，加入甲醇钠(0.4equiv)，常温下搅拌30分钟，通过TLC薄层层析检测反应完全，经硅胶柱色谱层析法，分离得到一个双糖取代的产物。把该化合物作为反应底物，加入1.5equiv对应的羧酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化，可得到化合物7。
3、化合物1-7的结构鉴定：
高分辨质谱(HRESIMS)在LCMS-IT-TOF质谱仪(Shimadzu，Kyoto，Japan)上测定，核磁共振谱(1H和13C NMR)在Bruker AM 400/600(1H/13C，400M Hz/100M Hz；600M Hz/150MHz)超导核磁共振波谱仪(Bruker，Bremerhaven，Germany)测定，以TMS(四甲基硅烷)为内标。熔点由X-4B熔点仪(仪电科仪，上海，中国)测定。硅胶柱色谱(200～300目)和薄层色谱硅胶GF254均为青岛美高集团有限公司生产。反应试剂购自Alfa Aesar、百灵威和Acros公司。
化合物1
黄色油状,收率71.2％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δH:7.27(dd,1H,J＝2.0,8.2Hz,H-6'),7.20(d,1H,J＝2.0Hz,H-2'),7.12(d,1H,J＝8.2Hz,H-5'),7.08(dd,1H,J＝8.4,1.9Hz,H-6),6.92(d,1H,J＝1.9Hz,H-2),6.90(d,1H,J＝8.4Hz,H-5),5.97(m,1H,H-8'),5.934(m,1H,H-8),5.14(dd,1H,J＝16.8,1.5Hz,H-9'a),5.10(dd,1H,J＝16.0,1.2Hz,H-9a),5.09(dd,1H,J＝9.6,1.5Hz,H-9'b),5.05(dd,1H,J＝9.2,1.2Hz,H-9b),3.58(t,2H,J＝6.9Hz,H-3”),3.43(d,2H,J＝6.6Hz,H-7'),3.33(d,2H,J＝6.6Hz,H-7),2.76(t,2H,J＝6.9Hz,H-2”).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:132.0(s,C-1),130.5(d,C-2),123.6(s,C-3),151.2(s,C-4),116.2(d,C-5),129.8(d,C-6),39.3(t,C-7),136.6(d,C-8),115.6(t,C-9),139.0(s,C-1'),131.8(d,C-2'),129.8(s,C-3'),146.6(s,C-4'),122.8(d,C-5'),129.7(d,C-6'),39.5(t,C-7'),137.7(d,C-8'),116.6(t,C-9'),169.1(s,C-1”),37.3(t,C-2”),38.4(t,C-3”).HRESIMS m/z:[M+H]+357.1252(C21H21O3Cl),cal.357.1252.
化合物2
黄色油状,收率81.2％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δH:7.27(dd,1H,J＝1.8,8.4Hz,H-6'),7.20(d,1H,J＝1.8Hz,H-2'),7.10(d,1H,J＝8.4Hz,H-5'),7.09(dd,1H,J＝8.4,2.0Hz,H-6),6.93(d,1H,J＝2.0Hz,H-2),6.91(d,1H,J＝8.4Hz,H-5),5.99(m,1H,H-8'),5.94(m,1H,H-8),5.13(dd,1H,J＝17.0,1.5Hz,H-9'a),5.11(dd,1H,J＝16.2,1.3Hz,H-9a),5.10(dd,1H,J＝10.2,1.5Hz,H-9'b),5.07(dd,1H,J＝9.5,1.3Hz,H-9b),3.43(t,2H,J＝6.8Hz,H-4”),3.34(d,2H,J＝6.2Hz,H-7'),3.33(d,2H,J＝6.0Hz,H-7),2.49(t,2H,J＝7.2Hz,H-2”),1.89(m,2H,H-3”).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:137.0(s,C-1),130.5(d,C-2),123.8(s,C-3),151.2(s,C-4),116.2(d,C-5),129.7(d,C-6),39.3(t,C-7),136.6(d,C-8),115.6(t,C-9),138.8(s,C-1'),131.1(d,C-2'),129.9(s,C-3'),146.8(s,C-4'),122.7(d,C-5'),129.8(d,C-6'),39.5(t,C-7'),137.6(d,C-8'),116.5(t,C-9'),171.5(s,C-1”),30.9(t,C-2”),27.4(t,C-3”),43.6(t,C-4”).HRESIMS m/z:[M+H]+371.1406(C22H23O3Cl),cal.371.1408.
化合物3
白色固体，熔点90.6-91.8℃，产率80.51％,1H NMR(500MHz,CDCl3)δH:7.68(d,1H,J＝16.0Hz,H-3”),7.29(dd,1H,J＝8.3,1.7Hz,H-6'),7.25(d,1H,J＝1.7Hz,H-2'),7.66-7.38(m,5H,H-5”,6”,7”,8”,9”),7.20(dd,1H,J＝8.3,1.2Hz,H-6),7.04(d,1H,J＝8.3Hz,H-5'),7.00(d,1H,J＝1.2Hz,H-2),6.90(d,1H,J＝8.3Hz,H-5),6.42(d,1H,J＝16.0Hz,H-2”),5.98(m,2H,H-8,8'),5.13(dd,2H,J＝17.3,2.0Hz,H-9b,9'b),5.00(dd,2H,J＝11.0,2.0Hz,H-9a,9'a),3.41(d,2H,J＝6.6Hz,H-7'),3.31(d,2H,J＝6.5Hz,H-7),13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:131.7(s,C-1),131.8(d,C-2),123.9(s,C-3),151.3(s,C-4),116.4(d,C-5),130.6(d,C-6),39.2(t,C-7),136.7(d,C-8),115.4(t,C-9),138.5(s,C-1'),130.6(d,C-2'),130.1(s,C-3'),146.8(s,C-4'),122.8(d,C-5'),129.6(d,C-6'),39.5(t,C-7'),137.7(d,C-8'),116.2(t,C-9'),165.6(s,C-1”),116.5(d,C-2”),146.7(d,C-3”),133.9(s,C-4”),128.8(d,C-5”,9”),129.4(d,C-6”,8”),128.2(d,C-7”).HRESIMS m/z:[M﹣H]﹣395.1651(C27H24O3),cal.395.1653.
化合物4
白色固体，熔点60.1-61.4℃，产率30.8％,1H NMR(400MHz,CD3OD)δH:7.20(dd,1H,J＝8.2,1.8Hz,H-6'),7.13(d,1H,J＝1.8Hz,H-6'),7.06(d,1H,J＝8.2Hz,H-2'),6.91(dd,1H,J＝8.4,1.8Hz,H-6),6.88(d,1H,J＝2.0Hz,H-2),6.78(d,1H,J＝8.2Hz,H-5),5.89(m,1H,H-8'),5.87(m,1H,H-8),5.04(m,2H,H-9'),5.01(m,2H,H-9),4.99(d,1H,J＝6.8,H-1”),4.16(dd,1H,J＝5.2,12.4Hz,H-6”a),4.01(dd,1H,J＝2.4,12.4Hz,H-6”b),3.87(m,1H,H-5”),3.27(d,2H,J＝6.4Hz,H-7'),3.22(d,2H,J＝6.8Hz,H-7),1.92(s,3H),1.91(s,3H),1.90(s,3H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:133.0(s,C-1),132.9(d,C-2),127.7(s,C-3),153.1(s,C-4),116.4(d,C-5),129.7(d,C-6),40.4(t,C-7),139.0(d,C-8),115.6(t,C-9),135.6(s,C-1'),133.0(d,C-2'),130.2(s,C-3'),154.1(s,C-4'),117.5(d,C-5'),129.6(d,C-6'),40.4(t,C-7'),139.5(d,C-8'),115.9(t,C-9'),172.3(s),172.0(s),171.4(s),102.1(d,C-1”),72.9(d,C-2”),76.1(d,C-3”),69.9(d,C-4”),72.9(d,C-5”),63.2(t,C-6”),20.8(q),20.7(q),20.6(q).HRESIMS m/z:[M-H]-553.2086(C30H34O10),cal.553.2079.
化合物5
白色固体，熔点64.8-65.6℃，产率23.1％,1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.23(d,1H,J＝7.8Hz,H-5'),7.17(d,1H,J＝1.8Hz,H-6'),7.10(d,1H,J＝7.8Hz,H-2'),7.22(d,1H,J＝7.2Hz,H-6),7.14(d,1H,J＝7.2Hz,H-5),7.01(d,1H,J＝1.6Hz,H-2),6.04(m,1H,H-8'),5.99(m,1H,H-8),5.13(m,2H,H-9'),5.06(m,2H,H-9),4.81(d,1H,J＝6.1,H-1”),4.18～3.27(m,6H),3.34(m,4H,H-7,7'),2.07(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:132.5(s,C-1),132.4(d,C-2),128.9(s,C-3),147.8(s,C-4),116.5(d,C-5),130.1(d,C-6),40.2(t,C-7),138.9(d,C-8),115.9(t,C-9),135.4(s,C-1'),132.8(d,C-2'),132.2(s,C-3'),154.0(s,C-4'),117.8(d,C-5'),129.4(d,C-6'),40.5(t,C-7'),139.0(d,C-8'),116.3(t,C-9'),172.5(s),171.8(s),102.1(d,C-1”),75.2(d,C-2”),77.6(d,C-3”),74.2(d,C-4”),71.4(d,C-5”),64.5(t,C-6”),21.1(q),20.7(q).HRESIMS m/z:[M+Na]+535.1940(C28H32O9),cal.535.1939.
化合物6
白色固体，熔点116.7-117.4℃，产率70.01％,1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:7.67(d,2H,J＝16.0Hz,H-3”,3”),7.51(d,2H,J＝1.7Hz,H-2,2'),7.50-7.39(m,10H,H-5”,5”',6”,6”',7”,7”',8”,8”',9”,9”'),7.23(dd,2H,J＝8.4,1.7Hz,H-6,6'),7.21(d,2H,J＝8.4Hz,H-5,5'),6.49(d,2H,J＝16.0Hz,H-2”,2”')5.95(m,2H,H-8,8'),5.08(dd,2H,J＝17.6,2.0Hz,H-9b,9'b),5.04(dd,2H,J＝11.2,2.0Hz,H-9a,9'a),3.41(d,4H,J＝6.4Hz,H-7,7').13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:137.4(s,C-1,1'),130.4(d,C-2,2'),131.2(s,C-3,3'),146.4(s,C-4,4'),122.4(d,C-5,5'),137.4(d,C-6,6'),39.5(t,C-7,7'),136.9(d,C-8,8'),116.1(t,C-9,9'),165.3(s,C-1”,1”'),117.2(d,C-2”,2”'),146.1(d,C-3”,3”'),134.2(s,C-4”,4”'),128.9(d,C-5”,5”',9”,9”'),130.2(d,C-6”,6”',8”,8”'),128.2(d,C-7”,7”').HRESIMS m/z:[M+H]+527.2223(C36H30O4),cal.527.2217.
化合物7
白色固体，熔点78.8-80.2℃，产率87.2％,1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.68(d,1H,J＝16.0Hz,H-3”'),7.56(d,2H,J＝7.0Hz,H-5”',9”'),7.52(t,1H,J＝7.5Hz,H-7”'),7.37(dd,2H,J＝7.0,7.5Hz,H-6”',8”'),7.25(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz,H-6'),7.21(d,1H,J＝2.0Hz,H-2'),7.12(d,1H,J＝8.2Hz,H-5'),7.10(dd,1H,J＝7.8 2.2Hz,H-6),7.08(d,1H,J＝2.2Hz,H-2),7.01(d,1H,J＝7.8Hz,H-5),6.48(d,1H,J＝16.0Hz,H-2”'),6.00(m,1H,H-8'),5.89(m,1H,H-8),5.13(m,2H,H-9'),5.05(m,2H,H-9),5.00(d,1H,J＝7.8,H-1”),3.75(dd,1H,J＝2.0,12.0Hz,H-6”a),3.41(dd,1H,J＝6.5,12.0Hz,H-6”b),3.32(d,2H,J＝7.5Hz,H-7'),3.26(d,2H,J＝6.5Hz,H-7).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ:138.9(s,C-1),130.1(d,C-2),128.7(s,C-3),147.8(s,C-4),118.2(d,C-5),129.5(d,C-6),40.3(t,C-7),138.7(d,C-8),116.0(t,C-9),139.0(s,C-1'),131.8(d,C-2'),132.7(s,C-3'),154.2(s,C-4'),123.6(d,C-5'),129.6(d,C-6'),40.6(t,C-7'),138.9(d,C-8'),116.4(t,C-9'),102.5(d,C-1”),74.6(d,C-2”),78.1(d,C-3”),71.5(d,C-4”),77.8(d,C-5”),62.6(t,C-6”),167.6(s,C-1”'),117.5(s,C-2”'),147.8(s,C-3”'),138.7(s,C-4”'),135.3(d,C-5”',C-9”'),133.2(d,C-6”',C-8”'),130.4(d,C-7”').HRESIMS m/z:[M+Na]+581.2148(C33H34O8),cal.581.2146.
实施例2：
化合物1-7对褪黑素受体MT1和MT2受体的激动活性。
1材料和方法
1.1材料：
褪黑素受体MT1和MT2激动活性筛选使用的细胞株分别对应人体肾上皮细胞HEK293-MT1和HEK293-MT2；含有10％胎牛血清的细胞培养基(Dulbecco's Modified EagleMedium,DMEM)；免洗钙流试剂盒。
1.2仪器：CO2恒温培养箱Thermo Forma 3310(美国)；倒置生物显微镜XD-101型(南京)；Flexstation 3Benchtop Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)。
1.3实验过程
将96孔黑壁透底细胞培养板利用基质BD Matrigel包被，于37℃恒温培养箱1h，吸取上清液，以4×104/孔的密度，将对应HEK293细胞接种于96孔黑壁透底细胞培养板中，于CO2浓度为5％的37℃恒温培养箱中培养16～24h；弃去原培养基，加入新鲜配置的染液100μL/孔，于37℃避光孵育60min。待测样品的配制：配制不同浓度的待测样品。将特定体积的待测样品加入到细胞中，加入样品体积为50μL/孔，利用Flexstation 3多功能酶标仪测定样品对褪黑素受体的激动作用。利用Graphpad prism 5软件对实验结果进行分析。
2.结果：
在测试浓度为1.0mM时，化合物1和4对MT1受体和MT2受体显示较弱的激动作用，3和7对MT1受体具有较好的激动作用，激动率分别为56.78±2.57％和50.31±5.36％，而化合物6对MT1显示一定的激动作用；化合物2和5对MT2受体具有较好的激动作用，激动率分别为69.68±3.41％和89.00±3.52％(见表1)。
3、结论：
实验结果显示，化合物3和7对MT1受体显示较好的激动作用，化合物2和5对MT2受体显示较好的激动作用。以上结果表明化合物2、3、5和7能作为新型的褪黑素受体激动剂，以及能治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
表1化合物1-7对MT1和MT2受体的激动作用
注：1阿戈美拉汀作为阳性对照，2激动率表示为Mean±SD(n＝3)。
表1为本发明化合物1-7对褪黑素受体(MT1和MT2)激动作用，以褪黑素(MT)的最大激动率设为100％，化合物的测试浓度为1.0mM，激动率表示为Mean±SD(n＝3)。
实施例3：
制剂实施例：
1.按实施例1的方法制备得到化合物1-7，用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
2.按实施例1的方法制备得到化合物1-7，用少量的DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
3.按实施例1的方法先制备得到化合物1-7，按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
4.按实施例1的方法先制备得到化合物1-7，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
5.按实施例1的方法先制备得到化合物1-7，按常规口服液制法制成口服液。
6.按实施例1的方法先制备得到化合物1-7，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
7.按实施例1的方法先制得化合物1-7，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
8.按实施例1的方法先制备得到化合物1-7，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。

Claims (9)

1.式(I)所示的厚朴酚衍生物(1-7)或其药用盐，
2.权利要求1所述的式(I)厚朴酚衍生物(1-7)或其药用盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
3.权利要求1所述的式(I)厚朴酚衍生物(1-7)或其药用盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
4.权利要求1所述的式(I)厚朴酚衍生物(1-7)或其药用盐在制备与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
5.含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)的化合物1-7或其药用盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
6.权利要求5所述的药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
8.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
9.权利要求1所述的式(I)厚朴酚衍生物(1-7)的制备方法，其特征在于所述的方法包括下述步骤：
化合物1-3,6的制备：
在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.5equiv)，为3-氯丙酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物1；在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.5equiv)，底物为4-氯丁酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物2；在反应瓶中，将0.3mM的厚朴酚溶解在干燥的二氯甲烷中，加入底物(1.2equiv或2.5equiv)，底物为桂皮酸。脱水剂DCC和催化剂DMAP(0.05equiv)，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物3或6。
化合物4-5,7的制备：
将五乙酰化葡萄糖溶于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，加入10mL氢溴酸30％醋酸溶液，反应5小时，硅胶TLC检测反应完全，接着加入40mL二氯甲烷稀释，经50mL水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得1-α-Br-2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖粗品；厚朴酚0.3mmol溶于10mL氢氧化钠0.8N水溶液中，搅拌30分钟至反应液呈橙色，将1-α-Br--2,3,4,6-四乙酰化葡萄糖2.0equiv和四丁基溴化铵1.0equiv溶于10mL二氯甲烷中，然后加入到氢氧化钠反应液中室温下搅拌，反应3.5小时后，加入40mL氯仿进行稀释，分别经5％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗三次，每次50mL，氯仿层用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，经硅胶柱层析，得到两个产物；将得到的一个化合物溶于甲醇中，加入甲醇钠0.4equiv，常温下搅拌30分钟，通过TLC薄层层析检测反应完全，经硅胶柱色谱层析法，分离得到4和5两个产物；将得到的另一个化合物溶于甲醇中，加入甲醇钠0.4equiv，常温下搅拌30分钟，通过TLC薄层层析检测反应完全，经硅胶柱色谱层析法，分离得到一个双糖取代的产物，把该化合物作为反应底物，加入1.5equiv对应的羧酸，脱水剂DCC和催化剂DMAP0.05equiv，常温下搅拌并反应4小时，TLC检测原料已经反应完成后，将反应液抽滤除去沉淀物，滤液经硅胶柱色谱分离纯化，得到化合物7。
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