CN107898799A - Paeonivayin在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结构式(I)所示的芍药苷类化合物paeonivayin(1)或其盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用，及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。本发明所述paeonivayin(1)可提取自牡丹、芍药、川赤芍等多种芍药属植物，也可以通过化学或生物合成手段获得。

Description

Paeonivayin在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用
技术领域：
本发明属于药物技术领域。具体地，涉及一个芍药苷类化合物paeonivayin(1)或其盐，作为褪黑素受体激动剂，及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
背景技术：
褪黑素(melatonin，MT)是由松果体分泌的内源性激素，对生物体的昼夜节律、生殖、衰老等具有重要的调节作用。褪黑素在体内通过激活褪黑素受体发挥生理功能，具有改善睡眠、抗衰老和提高机体免疫力等生理活性，同时对抑郁、焦虑和疼痛也具有调节作用。人体褪黑素受体包括MT1和MT2两种亚型，属G蛋白偶联受体，共有7个跨膜片段，对褪黑素具有高亲和性，是人体内褪黑素的主要作用位点。MT1和MT2受体在人体中枢神经系统和外周组织均有广泛分布，在中枢神经系统主要分布于视交叉上核、垂体、嗅球、中脑、下丘脑等；在外周组织主要分布于心血管系统、脾、胸腺、淋巴结、性腺、胃肠道、肾等。现有研究表明，激活MT1受体可抑制视交叉上核的神经元放电和催乳素的释放，与褪黑素促进睡眠和血管收缩活性有关。褪黑素受体激动剂是目前新型抗抑郁和镇静催眠药的研究热点，可避免因作用于GABA受体和阿片受体等引起的药物依赖性等副作用。自二十世纪八十年代成功克隆褪黑素受体以来，人们已经合成多个褪黑素受体激动剂，其中部分激动剂已经作为抗抑郁和改善睡眠药物上市，如阿戈美拉汀、瑞美替昂、他司美琼等。
芍药科(Paeoniaceae)芍药属(Paeonia)植物如芍药Paeonia albiflora、川赤芍Paeonia veitchii或牡丹Paeonia suffruticosa等富含芍药苷类化合物。芍药苷类化合物具有多种药理活性，如抗氧化、神经保护、抗炎、降糖、抗抑郁、改善学习记忆等。然而关于本发明所述的化合物paeonivayin(1)，仅见关于抗炎、抗癌、抗过敏等活性报告。迄今，现有技术无paeonivayin(1)及其药物组合物作为褪黑素受体激动剂，及治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的应用报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供式(I)所示的一个芍药苷类化合物paeonivayin(1)或其盐，作为褪黑素受体激动剂，及其在治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
结构式(I)所示的化合物paeonivayin(1)或其盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用，
所述的式(I)化合物paeonivayin(1)或其盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
如所述的应用，其中所述的中枢神经系统疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
本发明同时还提供了含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物1或其盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
所述的药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
如所述的应用，其中所述的疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
本发明另外还提供了制备所述的式(I)化合物1的制备方法，取芍药Paeoniaalbiflora、川赤芍Paeonia veitchii或牡丹Paeonia suffruticosa的干燥根，粉碎，用70％乙醇回流提取两次，每次1小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏。浸膏用5倍量水溶解，利用D101大孔树脂柱层析，乙醇-水梯度洗脱。合并50％乙醇洗脱部位，浓缩，甲醇溶解，吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，氯仿-甲醇-水梯度洗脱。氯仿-甲醇-水(8∶2∶0.2)洗脱部位继续经MCI CHP-20P凝胶柱中压制备，甲醇-水洗脱(3∶7)，得到4个流分，A～D。流分B经HPLC纯化，利用Rp-C18柱，乙腈-水梯度洗脱(1∶9～4∶6)，得到目标化合物1。
本发明所述paeonivayin(1)可以是从植物种提取而来，且不限于上述举例的植物，同时也可以通过化学合成或生物合成获得。对paeonivayin(1)的来源或制备方法，在此不作限制。
制备所述的药物组合物的方法，按照上述的方法制备得到化合物1，再以化合物1为原料加入一定量的可药用载体或赋形剂。
制备含化合物1的药物组合物的方法是，以化合物1为原料，加入可药用载体或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
本发明化合物1用作褪黑素受体激动剂或药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的化合物1，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
附图说明：
图1为本发明化合物1的结构式；
图2为本发明化合物1的褪黑素受体激动活性(EC50为0.16mM)。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的试验例和实施例来进一步说明本发明化合物paeonivayin(1)的制备方法、结构鉴定、药理作用，以及本发明的制备方法及药物组成，但不以此试验例和实施例来限定本发明。
实施例1：
化合物1的制备：
取芍药Paeonia albiflora、川赤芍Paeonia veitchii或牡丹Paeoniasuffruticosa的干燥根，粉碎，用70％乙醇回流提取两次，每次1小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏。浸膏用5倍量水溶解，利用D101大孔树脂柱层析，乙醇-水梯度洗脱。合并50％乙醇洗脱部位，浓缩，甲醇溶解，吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，氯仿-甲醇-水梯度洗脱。氯仿-甲醇-水(8∶2∶0.2)洗脱部位继续经MCI CHP-20P凝胶柱中压制备，甲醇-水洗脱(3∶7)，得到4个流分，A～D。流分B经HPLC纯化，利用Rp-C18柱，乙腈-水梯度洗脱(1∶9～4∶6)，得到目标化合物1。
化合物1的结构鉴定：
旋光由Jasco model 1020旋光仪(Horiba，Tokyo，Japan)测定；核磁共振谱(1H和13C NMR)用Bruker AM-400型超导核磁共振仪(Bruker,Bremerhaven,Germany)测定，以氘代甲醇作为溶剂；薄层色谱硅胶、柱层析硅胶(200-300目)购自青岛美高及青岛海洋化工集团有限公司。
化合物1
分子式：C30H32O12
分子量：584.19
性状：白色粉末
熔点：140-142℃
ESIMS(+)m/z:607([M+Na]+)。
1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.06(2H,d,J＝7.5Hz,H-3″,7″),7.61(1H,br d,J＝7.5Hz,H-5″),7.47(2H,dd,J＝7.5,7.5Hz,H-4″,6″),8.06(2H,d,J＝7.5Hz,H-3″′,7″′),7.61(1H,br d,J＝7.5Hz,H-5″′),7.47(2H,dd,J＝7.5,7.5Hz,H-4″′,6″′),4.92(1H,m,H-8a),4.70(1H,J＝12.3Hz,d,H-8b),4.54(1H,d,J＝7.2Hz,H-1′),4.56(1H,m,H-6′a),3.75(1H,m,H-6′b),3.60(1H,m,H-5′),3.46(1H,m,H-3′),3.35(1H,m,H-4′),3.24(1H,m,H-2′),2.79(1H,m,H-5),2.75(1H,J＝10.5Hz,d,H-6a),1.74(1H,J＝10.5Hz,d,H-6b),1.95(1H,d,J＝10.4Hz,H-3a),1.84(1H,d,J＝10.4Hz,H-3b),1.38(3H,s,H-10)；13C-NMR CD3OD,100MHz),δ:93.3(s,C-1),86.7(s,C-2),41.5(t,C-3),68.2(d,C-4),41.5(d,C-5),56.5(t,C-6),71.9(s,C-7),62.0(t,C-8),177.8(s,C-9),20.5(q,C-10),99.9(d,C-1′),74.7(d,C-2′),77.8(d,C-3′),71.7(d,C-4′),75.3(d,C-5′),64.9(d,C-6′),167.8(s,C-1″),131.2(s,C-2″),130.7(d,C-3″,7″),129.7(d,C-4″,6″),134.4(d,C-5″),167.5(s,C-1″′),131.3(s,C-2″′),130.6(d,C-3″′,7″′),129.7(d,C-4″′,6″′),134.5(d,C-5″′)。
实施例2：
化合物1对褪黑素受体MT1受体的激动活性。
1材料和方法
1.1材料：
褪黑素受体MT1激动活性筛选使用的细胞株为人体肾上皮细胞HEK293-MT1；含有10％胎牛血清的细胞培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium,DMEM)；免洗钙流试剂盒。
1.2仪器：CO2恒温培养箱Thermo Forma 3310(美国)；倒置生物显微镜XD-101型(南京)；Flexstation 3Benchtop Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)。
1.3实验过程
将96孔黑壁透底细胞培养板利用基质BD Matrigel包被，于37℃恒温培养箱1h，吸取上清液，以4×104/孔的密度，将对应HEK293细胞接种于96孔黑壁透底细胞培养板中，于CO2浓度为5％的37℃恒温培养箱中培养16～24h；弃去原培养基，加入新鲜配置的染液100μl/孔，于37℃避光孵育60min。待测样品的配制：配制不同浓度的待测样品。将特定体积的待测样品加入到细胞中，加入样品体积为50μl/孔，利用Flexstation 3多功能酶标仪测定样品对褪黑素受体的激动作用。利用Graphpad prism 5软件对实验结果进行分析。
2.结果(图2)：
化合物1在0.7mM浓度下，对MT1受体的激动率分别为111.6％，EC50值为0.16mM。
3、结论：
实验结果显示，化合物1对MT1受体显示较好的激动作用，在0.7mM浓度下，对MT1受体的激动率达到111.6％，量效关系研究表明，其EC50值为0.16mM。以上结果表明化合物1能作为新型的褪黑素受体激动剂，以及能治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
实施例3：
片剂的制备：
按实施例1的方法制得化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例4：
口服液制剂的制备：
按实施例1的方法制得化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
实施例5：
胶囊剂、颗粒剂、或冲剂的制备：
按实施例1的方法制得化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

Claims (9)

1.结构式(I)所示的化合物paeonivayin(1)或其盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用，
2.权利要求1所述的式(I)化合物paeonivayin(1)或其盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其中所述的中枢神经系统疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
4.制备权利要求1所述的式(I)化合物1的方法，取芍药Paeonia albiflora、川赤芍Paeonia veitchii或牡丹Paeonia suffruticosa的干燥根，粉碎，用70％乙醇回流提取两次，每次1小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏用5倍量水溶解，利用D101大孔树脂柱层析，乙醇-水梯度洗脱，合并50％乙醇洗脱部位，浓缩，甲醇溶解，吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，氯仿-甲醇-水梯度洗脱，氯仿-甲醇-水8∶2∶0.2洗脱部位继续经MCI CHP-20P凝胶柱中压制备，甲醇-水洗脱3∶7，得到4个流分A～D，流分B经HPLC纯化，利用Rp-C18柱，1∶9～4∶6的乙腈-水梯度洗脱，得到目标化合物1。
5.含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物1或其盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
6.权利要求5所述的药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述的疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
9.制备权利要求5所述的药物组合物的方法，取芍药Paeonia albiflora、川赤芍Paeonia veitchii或牡丹Paeonia suffruticosa的干燥根，粉碎，用70％乙醇回流提取两次，每次1小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏用5倍量水溶解，利用D101大孔树脂柱层析，乙醇-水梯度洗脱，合并50％乙醇洗脱部位，浓缩，甲醇溶解，吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，氯仿-甲醇-水梯度洗脱，氯仿-甲醇-水8∶2∶0.2洗脱部位继续经MCI CHP-20P凝胶柱中压制备，甲醇-水洗脱3∶7，得到4个流分A～D，流分B经HPLC纯化，利用Rp-C18柱，1∶9～4∶6的乙腈-水梯度洗脱，得到目标化合物1，再以化合物1或其盐为原料加入一定比例的可药用载体或赋形剂。
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