CN109809971B - 多聚苄衍生物及其药物组合物与其制备方法和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结构式(I)所示的多聚苄衍生物(1‑12)或其药物组合物，其制备方法，其在制备褪黑素受体激动剂中的应用，以及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

Description

多聚苄衍生物及其药物组合物与其制备方法和其应用
技术领域：
本发明属于药物技术领域。具体地，涉及酚苷类化合物多聚苄的衍生物(1-12)或其药用盐及其药物组合物，其作为褪黑素受体激动剂，及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
背景技术
褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺，Melatonin)主要由人体中松果体产生的一种胺类激素。最早在1958年由Lerner等从牛的松果体组织中分离得到。褪黑素的生成主要通过L-色氨酸在松果体细胞中转化为5-羟色胺，然后在N-乙酰转移酶(AA-NAT)作用下生成N-乙酰5-羟色胺，最后在5-羟吲哚氧甲基转移酶(HIOMT)作用下生成褪黑素。褪黑素受体主要由MT1，MT2和MT3三个亚型组成，褪黑素的调节作用通过与不同受体结合而产生不同的生理作用。褪黑素与MT1受体结合，可以降低cAMP的生成和抑制PKA的活性，从而调节生物钟；MT2受体的主要作用可能为同步作用和血管舒张作用。此外，褪黑素还具有抗氧化作用，催眠作用，免疫调节作用以及调节人的情绪和行为等作用。褪黑素生成减少或者褪黑素受体表达降低是导致乳腺癌的主要因素之一，同时也会引发一系列神经退行性疾病如帕金森症，阿尔兹海默病以及慢性失眠和抑郁症。由于褪黑素的生理作用主要通过G-蛋白偶联的MT1和MT2两个受体进行调节。褪黑素受体激动剂类药物包括已上市的阿戈美达汀，雷米替胺和正处于临床研究阶段的Tasimelteon和TiK-301都与MT1和MT2受体具有很高的亲和力。
现有技术未见关于多聚苄衍生物1-12的报道，也未见关于其生物活性的报道。
发明内容：
本发明目的在于提供式(I)所示的多聚苄衍生物(1-12)或其药用盐，或其药物组合物，作为褪黑素受体激动剂，及其在治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
式(I)所示的多聚苄衍生物1-12，
Figure BDA0001983499450000011
式(I)多聚苄衍生物1-12或其药用盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
式(I)多聚苄衍生物1-12或其药用盐在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
本发明还提供了含有治疗有效量的式(I)的化合物1-12或其药用盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
同时提供了该药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
药物组合物在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
本发明此外还提供了制备式(I)化合物1-6的方法，该方法包括下述步骤：所述化合物从天麻乙酸乙酯部分提取分离得到，取新鲜天麻切片，用90％乙醇浸泡3次，过滤，残渣用50％乙醇浸泡3次过滤，残渣水煮1次，合并所有滤液，减压浓缩至无酒精，用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部位，水相经大孔树脂，分别用水、50％乙醇和90％洗脱，得到水部位、50％乙醇部位、90％乙醇部位，用上述样品与硅胶进行拌样，用880g硅胶湿法装柱，用EtOAc：CHCl3体系0:100,5:95,10:90,20:80,40:60,MeOH进行洗脱，得到5个流份，以活性追踪为导向，对活性部位和非活性部位进行分离纯化，从流份Fr 2和Fr 3中不断的细化分离最终经HPLC纯化，利用Agilent XDB-C18柱，乙腈-水梯度洗脱，得到目标化合物1-6。
以及，制备式(I)化合物7-12的方法，该方法包括下述的步骤：
4-(4'-亚甲氨基)双酚的合成：将原料4,4'-二甲氧基二苯胺溶于DMSO溶液中，将碘甲烷、氢氧化钠依次加入，2小时后停止反应，用水洗涤，乙酸乙酯溶解10mL×3，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，将粗品溶于二氯甲烷5mL，在-78℃逐滴加入三溴化硼，反应1小时后缓慢升温至室温，3小时候后停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液将PH调至中性，乙酸乙酯溶解10mL×3，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析，丙酮-石油醚20:80，纯化得化合物7；
2-(4-羟基苄基)-4-O-(4-苯酚)-1,4-苯二酚合成：将原料4,4'-oxybisphenol溶于1,4-二氧六环/甲苯混合溶液中，将对羟基苄醇、对甲苯磺酸依次加入，混匀后升温至60℃，3小时后停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液将PH调至中性，乙酸乙酯溶解10mL×3，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚10:90，纯化得化合物8；
2-(4-羟基苄基)-4-S-(4-苯酚)苯酚的合成：将原料4,4'-thiobisphenol溶于1,4-二氧六环/甲苯混合溶液中，将对羟基苄醇、对甲苯磺酸依次加入，混匀后升温至60℃，3小时后停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液将PH调至中性，乙酸乙酯溶解10mL×3，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚10:90，纯化得化合物9；
4-S-(4-羟基苄基)-苯酚葡萄糖苷的合成：将原料五取代乙酰化葡萄糖溶于CH2Cl2中，加入HBr，从0℃反应至室温共4小时，加入冰水混合物，用二氯甲烷萃取，加入饱和碳酸氢钠将PH调至中性，乙酸乙酯溶解10mL×3，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，加入4,4'-thiobisphenol、碳酸钠、TBAB，3小时后停止反应，加入稀盐酸将PH调至中性，乙酸乙酯溶解10mL×3，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析，丙酮-石油醚20:80纯化得化合物10和11；取10溶于DMSO中，加入氢氧化钠，在常温下搅拌，一小时后停止反应，稀盐酸将PH调至中性，乙酸乙酯溶解10mL×3，合并有机相，饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析，甲醇-氯仿10:90纯化得到化合物12。
制备含化合物1-12的药物组合物的方法是，以化合物1-12中的任何一个化合物为原料，加入可药用载体或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
本发明的多聚苄衍生物(1-6)首次从天麻中分离得到，(7-12)是以双酚类化合物为原料通过化学合成的方法首次得到。
本发明化合物1-12用作褪黑素受体激动剂或药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的化合物1-12中的任何一种，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
附图说明：
图1为本发明化合物1-12的结构式。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的试验例和实施例来进一步说明本发明化合物多聚苄衍生物(1-12)的分离及制备方法、结构鉴定、药理作用，以及本发明的制备方法及药物组成，但不以此试验例和实施例来限定本发明。
实施例1：
化合物1-6分离纯化：
从天麻乙酸乙酯部分提取分离得到。新鲜天麻(45.0kg)切片，用90％乙醇浸泡3次，过滤，残渣用50％乙醇浸泡3次过滤，残渣水煮1次，合并所有滤液，减压浓缩至无酒精。用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部位(102g)，水相经大孔树脂，分别用水、50％乙醇和90％洗脱，得到水部位(1.6kg)、50％乙醇(71g)、90％(8g)。用88g样品与88g硅胶进行拌样，用880g硅胶湿法装柱。用EtOAc：CHCl3体系0:100,5:95,10:90,20:80,40:60,MeOH进行洗脱，得到5个流份，以活性追踪为导向，对活性部位和非活性部位进行分离纯化，表2为鲜天麻乙酸乙酯萃取部位以及子流份的神经受体激动活性测试结果。化合物1-6从流份Fr 2和Fr 3中不断的细化分离最终通过HPLC纯化得到。
化合物7-12的制备：
4-(4'-亚甲氨基)双酚：将原料4,4'-二甲氧基二苯胺(115mg,0.5mmol)溶于DMSO(2mL)溶液中，将碘甲烷(0.03mL,0.5mmol)、氢氧化钠(1mL，1M,1mmol)依次加入，2小时后停止反应，用水洗涤，乙酸乙酯溶解(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，将粗品溶于二氯甲烷(5mL)，在-78℃逐滴加入三溴化硼(2mL,10mmol)，反应1小时后缓慢升温至室温，3小时候后停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液将PH调至中性，乙酸乙酯溶解(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析(丙酮-石油醚，20:80)纯化得目标化合物7。
2-(4-羟基苄基)-4-O-(4-苯酚)-1,4-苯二酚合成方法：将原料4,4'-oxybisphenol(404.2mg,2mmol)溶于1,4-二氧六环/甲苯(3:1,10mL)混合溶液中，将对羟基苄醇(124.14mg,1mmol)、对甲苯磺酸(0.38mg,0.2mmol)依次加入，混匀后升温至60℃，3小时后停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液将PH调至中性，乙酸乙酯溶解(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚，10:90)纯化得目标化合物8。
2-(4-羟基苄基)-4-S-(4-苯酚)苯酚：将原料4,4'-thiobisphenol(436.5mg,2mmol)溶于1,4-二氧六环/甲苯(3:1,10mL)混合溶液中，将对羟基苄醇(124.14mg,1mmol)、对甲苯磺酸(0.38mg,0.2mmol)依次加入，混匀后升温至60℃，3小时后停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液将PH调至中性，乙酸乙酯溶解(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚，10:90)纯化得目标化合物9。
4-S-(4-羟基苄基)-苯酚葡萄糖苷：将原料五取代乙酰化葡萄糖(390.12mg，1mmol)溶于CH2Cl2中，加入HBr(2mL,2M,10mmol)，从0℃反应至室温共4小时，加入冰水混合物，用二氯甲烷萃取，加入饱和碳酸氢钠将PH调至中性，乙酸乙酯溶解(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，加入4,4'-thiobisphenol(109.00mg,0.5mmol)、碳酸钠(10mL,2M,20mmol)、TBAB(322.37mg,1mmol)，3小时后停止反应，加入稀盐酸将PH调至中性，乙酸乙酯溶解(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析(丙酮-石油醚，20:80)纯化得化合物10和11。取10(27.40mg,0.05mmol)溶于DMSO(3mL)中，加入氢氧化钠(1mL,2M,2mmol)，在常温下搅拌，一小时后停止反应，稀盐酸将PH调至中性，乙酸乙酯溶解(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得粗品，硅胶柱层析(甲醇-氯仿，10:90)纯化得到化合物12。
化合物1-12的结构鉴定：
高分辨质谱(HRESIMS)在LCMS-IT-TOF质谱仪(Shimadzu，Kyoto，Japan)上测定，核磁共振谱(1H和13C NMR)在Bruker AM 400/600(1H/13C，400M Hz/100M Hz；600M Hz/150MHz)超导核磁共振波谱仪(Bruker，Bremerhaven，Germany)测定，以TMS(四甲基硅烷)为内标。熔点由
Figure BDA0001983499450000041
X-4B熔点仪(仪电科仪，上海，中国)测定。硅胶柱色谱(200～300目)和薄层色谱硅胶GF254均为青岛美高集团有限公司生产。反应试剂购自Alfa Aesar、百灵威和Acros公司。
化合物1
白色粉末状固体,UV(MeOH)λmax(logε):277(0.59),230(1.38),215(1.21)nm；IR(KBr)νmax:3427,1613,1513,1455,1340,1306,1234,1171cm-1；HRMS(ESI)calcdfor305.1183[M-H]-,found 305.1164[M-H]-.1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.25(2H,d,J＝8.5Hz,H-2” and H-6”),7.06(2H,d,J＝8.5Hz,H-2' and H-6'),6.98(2H,d,J＝8.5Hz,H-2and H-6),6.87(2H,d,J＝8.5Hz,H-3' and H-5'),6.79(2H,d,J＝8.5Hz,H-3” and H-5”),6.70(2H,d,J＝8.5Hz,H-3 and H-5),4.89(2H,s,H-7”),3.79(2H,s,H-7).13C NMR(125MHz,CD3OD)δC:157.2(s,C-4'),156.9(s,C-4”),155.1(s,C-4),134.2(s,C-1'),132.6(s,C-1),129.3(d,C-2',C-6',C-2” and C-6”),129.1(d,C-2” and C-6”),128.2(s,C-1”),114.8(d,C-3” and C-5”),114.7(d,C-3 and C-5),114.5(d,C-3' and C-5'),69.7(t,C-7”),39.7(t,C-7).
化合物2
白色粉末状固体,UV(MeOH)λmax(logε):280(0.51),229(1.08),220(1.04)nm；IR(KBr)νmax:3424,1614,1598,1512,1444,1553,1248,1076cm-1；HRMS(ESI)calcd for257.1183[M-H]-,found 257.1174.1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.04(1H,d,J＝2.1Hz,H-6'),6.97(2H,d,J＝8.6Hz,H-2 and H-6),6.92(1H,dd,J＝8.2,2.1Hz,H-2'),6.73(1H,d,J＝8.2Hz,H-3'),6.72(2H,d,J＝8.6Hz,H-3 and H-5),4.50(2H,s,H-7'),3.74(2H,s,H-7),3.53(2H,q,H-8')1.19(3H,t,H-9').13C NMR(125MHz,CD3OD)δC:155.0(s,C-4),153.4(s,C-4'),132.9(s,C-1'),132.8(s,C-1),129.6(d,C-6'),129.4(d,C-2 and C-6),128.9(d,C-2'),123.9(s,C-5'),114.8(d,C-3,C-5 and C-3'),67.9(t,C-7'),65.5(t,C-8'),39.8(t,C-7),14.1(q,C-9').
化合物3
淡黄色粉末状固体,UV(MeOH)λmax(logε):279(0.35),225(0.96),217(0.92)nm；IR(KBr)νmax:3405,1613,1512,1441,1352,1261,1232,1067cm-1；HRMS(ESI)calcd for257.1183[M-H]-,found 257.1165.1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.03(2H,d,J＝8.6Hz,H-2and H-6),6.98(1H,d,J＝8.1,2.1Hz,H-4'),6.95(1H,dd,J＝2.2Hz,H-6'),6.75(1H,d,J＝8.1Hz,H-3'),6.68(2H,d,J＝8.6Hz,H-3 and H-5),4.29(2H,s,H-7'),3.82(2H,s,H-7),3.45(2H,q,H-8')1.15(3H,t,H-9').13C NMR(125MHz,CD3OD)δC:156.4(s,C-4),156.0(s,C-2'),133.5(s,C-1),131.8(d,C-6'),131.0(d,C-2 and C-6),130.3(s,C-5'),129.8(s,C-1'),128.5(d,C-4'),116.1(d,C-3 andC-5),115.9(d,C-3'),73.8(t,C-7'),66.4(t,C-8'),35.8(t,C-7),15.5(q,C-9').
化合物4
白色粉末状固体,UV(MeOH)λmax(logε):281(0.45)nm；IR(KBr)νmax:3420,1631,1614,1509,1441,1373,1352,1266,1095,1074cm-1；HRMS(ESI)calcd for315.1602[M-H]-,found 315.1597.1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.10(1H,d,J＝2.1Hz,H-6),6.99(1H,m,H-4'),6.98(1H,m,H-1),6.96(1H,d,J＝2.1,H-6'),6.74(1H,d,J＝8.0Hz,H-3'),6.68(1H,d,J＝8.2Hz,H-3),4.50(2H,s,H-8),4.33(2H,s,H-7'),3.83(2H,s,H-7),3.54(2H,q,H-9),3.47(2H,q,H-8'),1.19(3H,t,H-10),1.16(3H,t,H-9').13C NMR(125MHz,CD3OD)δC:156.1(s,C-2'),154.9(s,C-4),133.5(s,C-1),131.9(d,C-6'),131.3(d,C-6),130.5(d,C-2),130.3(s,C-5'),129.8(s,C-1'),128.5(d,C-4'),125.3(s,C-5),116.1(d,C-3),115.9(d,C-3'),73.9(t,C-7'),69.4(t,C-8),66.9(t,C-8'),66.3(t,C-9),35.9(t,C-7),15.6(q,C-10)15.5(q,C-9').
化合物5
黄色胶状固体；UV(MeOH)λmax(logε):281(0.77)nm；IR(KBr)νmax:3425,1613,1511,1440,1373,1257,1228,1099,1068cm-1；HRMS(ESI)calcd for 363.1602[M-H]-,found363.1586.1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:6.99(2H,d,J＝8.5Hz,H-2 and H-6),6.97(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz,H-4”),6.89(1H,d,J＝2.1Hz,H-6”),6.86(1H,brs,H-6'),6.85(1H,dd,J＝8.1,2.0Hz,H-4'),6.73(1H,d,J＝8.1Hz,H-5”),6.66(1H,d,J＝8.1Hz,H-3'),6.65(2H,d,J＝8.5Hz,H-3 and H-5),4.30(2H,s,H-7”),3.78(2H,s,H-7),3.77(2H,s,H-7'),3.45(2H,s,H-8”),1.15(3H,t,H-9”).13C NMR(125MHz,CD3OD)δC:156.4(s,C-4),156.0(s,C-2”),154.3(s,C-4'),133.9(s,C-1),133.4(s,C-5'),132.3(d,C-6'),131.8(d,C-6”),130.9(d,C-3and C-5),130.3(s,C-5”),129.9(s,C-1”),129.4(s,C-1'),128.6(d,C-4'),128.4(d,C-4”),116.0(d,C-3,C-5 and C-3'),115.8(d,C-3”),73.9(t,C-7”),66.4(t,C-8”),36.0(t,C-7),35.8(t,C-7'),15.5(q,C-8”).
化合物6
黄色胶状固体,UV(MeOH)λmax(logε):280(0.84),253(0.12)nm；IR(KBr)νmax:3440,1632,1615,1513,1443,1236,1072,1047cm-1；HRMS(ESI)calcd for 469.2020[M-H]-,found469.2018.1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.03(2H,d,J＝8.5Hz,H-2 and H-6),7.01(2H,d,J＝8.5Hz,H-2”' and H-6”'),6.86(1H,dd,J＝2.1Hz,H-2”),6.85(1H,d,J＝2.1,8.5Hz,H-6”),6.81(1H,J＝1.8Hz,H-4'),6.76(1H,d,J＝1,8Hz,H-6'),6.70(3H,d,J＝8.5Hz,H-5”,H-3 and H-5),6.67(2H,d,J＝8.5Hz,H-3”' and H-5”'),4.25(2H,s,H-7”),3.88(2H,s,H-7),3.84(2H,s,H-7”),3.80(2H,s,H-7”'),3.43(2H,q,H-8'),1.13(3H,t,H-9').13C NMR(125MHz,CD3OD)δC:156.5(s,C-4),156.3(s,C-4”'),154.3(s,C-4”),153.2(s,C-2'),133.8(s,C-1”'),133.2(s,C-1),132.9(s,C-3' and C-1”),132.6(s,C-3”),132.2(d,C-2”),131.0(d,C-2”' and C-6”'),130.9(d,C-2 and C-6),130.7(s,C-5'),130.4(s,C-1'),129.7(d,C-6'),129.6(d,C-4'),128.6(d,C-6”),116.2(d,C-3 and C-5),116.0(d,C-5”,C-3”' and C-5”'),73.8(t,C-7'),66.4(t,C-8'),36.2(t,C-7 and C-7”),35.9(t,C-7”'),15.6(q,C-9').
化合物7
淡紫色粉末状固体，产率66％。HRMS(ESI)calcd for 214.0874[M-H]-,found214.0878.UV(MeOH)λmax(logε):282(0.78),261(0.70),247(0.77),230(0.67)nm；IR(KBr)νmax:3424,1636,1509,1451,1235cm-1.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δH:6.72(4H,d,J＝8.5Hz),6.43(4H,d,J＝8.5Hz),3.2(3H,s)；13C-NMR(100MHz,CD3OD)δC:148.2,142.1,122.4,116.8,37.8.
化合物8
淡黄色固体，产率19％。HRMS(ESI)calcd for 307.0976[M-H]-,found307.0963.UV(MeOH)λmax(logε):285(0.76),260(0.20),227(1.27),220(1.25)nm；IR(KBr)νmax:3520,3424,1613,1500,1441,1357,1206,1174cm-1.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δH:7.03(2H,d,J＝8.4Hz),6.76-6.68(8H,m),6.61(1H,brs),3.77(2H,s)；13C-NMR(100MHz,CD3OD)δC:155.0-150.3,131.7,129.7,129.4,120.2,118.9,116.4,115.5,115.1,114.6,34.4.
化合物9
淡黄色固体，产率13％。HRMS(ESI)calcd for 323.0747[M-H]-,found307.0751.UV(MeOH)λmax(logε):277(0.82),273(0.82),228(1.24),221(1.22)nm；IR(KBr)νmax:3442,1636,1615,1513,1492,1413,1239cm-1.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δH:7.10(2H,d,8.4),7.01-7.00(4H,m),7.73-6.67(5H,m),3.78(2H,s)；13C-NMR(100MHz,CD3OD)δC:156.5,155.0,154.4,133.3,130.0,132.3,131.6,129.5,129.4,126.4,125.8,115.6,114.6,115.2,34.2.
化合物10
白色固体，产率11％。HRMS(ESI)calcd for 547.1280[M-H]-,found 547.1296.UV(MeOH)λmax(logε):251(1.13),238(1.04),230(1.07),219(1.01)nm；IR(KBr)νmax:3424,1751,1742,1633,1601,1584,1492,1431,1371,1262,1231,1077,1051cm-1.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δH:7.25(2H,d,J＝8.5Hz),7.15(2H,d,J＝8.5Hz),6.94(2H,d,J＝8.5Hz),6.79(2H,d,J＝8.5Hz),5.38-4.05(7H,m),2.01～2.04(12H,COCH 3)；13C-NMR(100MHz,CD3OD)δC:170.9-169.7(COCH3),157.6,155.5,134.5,130.2,132.3,123.6,117.2,116.0,98.3,72.7-61.6,19.2(COCH3).
化合物11
白色固体，产率10％。HRMS(ESI)calcd for 923.2285[M+COOH]-,found923.2300.UV(MeOH)λmax(logε):252(1.12),225(1.20),239(1.05),219(1.18)nm；IRνmax:1745,1491,1367,1224,1075,1054,1034cm-1.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δH:7.32(4H,d,J＝8.7Hz),7.07(4H,d,J＝8.7Hz),5.45-4.06(14H),2.02-1.79(24H,COCH 3)；13C-NMR(100MHz,CD3OD)δC:169.8-168.8(COCH3),156.5,132.7,129.7,117.7,98.2,72.4-61.8,19.7-18.5(COCH3).
化合物12
白色固体，产率79％。HRMS(ESI)calcd for 379.0857[M-H]-,found 379.0866.UV(MeOH)λmax(logε):251(1.19),231(1.16),239(1.12),219(1.07)nm；IR(KBr)νmax:3442,1634,1490,1227,1068,1037cm-1.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δH:7.24(2H,d,J＝8.6Hz),7.17(2H,d,J＝8.6Hz),7.03(2H,d,J＝8.6Hz),6.78(2H,d,J＝8.6Hz),3.90～3.42(7H)；13C-NMR(100MHz,CD3OD)δC:157.4,156.6,134.0,130.7,130.8,124.3,117.1,115.9,100.9,76.7-61.1.
实施例2：
化合物1-12对褪黑素受体MT1和MT2受体的激动活性。
1材料和方法
1.1材料：
褪黑素受体MT1和MT2激动活性筛选使用的细胞株分别对应人体肾上皮细胞HEK293-MT1和HEK293-MT2；含有10％胎牛血清的细胞培养基(Dulbecco's Modified EagleMedium,DMEM)；免洗钙流试剂盒。
1.2仪器：CO2恒温培养箱Thermo Forma 3310(美国)；倒置生物显微镜XD-101型(南京)；Flexstation 3 Benchtop Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)。
1.3实验过程
将96孔黑壁透底细胞培养板利用基质BD Matrigel包被，于37℃恒温培养箱1h，吸取上清液，以4×104/孔的密度，将对应HEK293细胞接种于96孔黑壁透底细胞培养板中，于CO2浓度为5％的37℃恒温培养箱中培养16～24h；弃去原培养基，加入新鲜配置的染液100μL/孔，于37℃避光孵育60min。待测样品的配制：配制不同浓度的待测样品。将特定体积的待测样品加入到细胞中，加入样品体积为50μL/孔，利用Flexstation 3多功能酶标仪测定样品对褪黑素受体的激动作用。利用Graphpad prism 5软件对实验结果进行分析。
2.结果：
在测试浓度为0.5mM时，化合物2和8对MT2受体具有较好的激动作用，激动率分别为117.1±16.0％和51.2±7.7％；化合物2和8对MT1均有激动活性(见表1)。表1为本发明化合物1-12对褪黑素受体(MT1和MT2)激动作用，以褪黑素(MT)的最大激动率设为100％，化合物的测试浓度为0.5mM，激动率表示为Mean±SD(n＝3)。
表1化合物1-12对MT1和MT2受体的激动作用
Figure BDA0001983499450000071
注：1褪黑素作为阳性对照，2激动率表示为Mean±SD(n＝3)。
3、结论：
实验结果显示，化合物2和8对MT1/2受体均显示激动作用，且化合物2，8和9对MT2受体显示较好的激动作用。以上结果表明化合物1,3,8,9和12能作为新型的褪黑素受体激动剂，以及能治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
实施例3：
制剂实施例：
1.按实施例1的方法制备得到化合物1-12，用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
2.按实施例1的方法制备得到化合物1-12，用少量的DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
3.按实施例1的方法先制备得到化合物1-12，按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
4.按实施例1的方法先制备得到化合物1-12，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
5.按实施例1的方法先制备得到化合物1-12，按常规口服液制法制成口服液。
6.按实施例1的方法先制备得到化合物1-12，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
7.按实施例1的方法先制得化合物1-12，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
8.按实施例1的方法先制备得到化合物1-12，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。

Claims (1)

1.制备式(I)化合物2的方法，其特征在于该方法包括下述步骤：所述化合物从天麻乙酸乙酯部分提取分离得到，取新鲜天麻切片，用90％乙醇浸泡3次，过滤，残渣用50％乙醇浸泡3次过滤，残渣水煮1次，合并所有滤液，减压浓缩至无酒精，用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部位，水相经大孔树脂，分别用水、50％乙醇和90％洗脱，得到水部位、50％乙醇部位、90％乙醇部位，用上述样品与硅胶进行拌样，用880g硅胶湿法装柱，用EtOAc：CHCl3体系0:100,5:95,10:90,20:80,40:60,MeOH进行洗脱，得到5个流份，以活性追踪为导向，对活性部位和非活性部位进行分离纯化，从流份Fr 2和Fr 3中不断的细化分离最终经HPLC纯化，利用Agilent XDB-C18柱，乙腈-水梯度洗脱，得到目标化合物2，
Figure FDA0003297205620000011
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115368252B (zh) * 2022-09-19 2024-01-12 西北农林科技大学 一种4-胺基酚类衍生物及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018170067A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule sensitization of bax activation for induction of cell death
CN108997121A (zh) * 2018-07-10 2018-12-14 中国科学院昆明植物研究所 厚朴酚衍生物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018170067A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule sensitization of bax activation for induction of cell death
CN108997121A (zh) * 2018-07-10 2018-12-14 中国科学院昆明植物研究所 厚朴酚衍生物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Promising core structure for nuclear receptor ligands: Design and synthesis of novel estrogen receptor ligands based on diphenylamine skeleton;Kiminori Ohta,等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20080806;第18卷;第5051页图2 *
天麻中对羟基苯类化合物的高效液相色谱-质谱研究;王莉，等;《分析化学研究简报》;20030831;第31卷(第8期);第954页第2.2段，表1 *

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