CN101591319A - 黄酮类衍生物及其在制备药物组合物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学领域，涉及黄酮类衍生物及其在制备治疗与多巴胺转运蛋白有关疾病的药物组合物中的用途。本发明的黄酮类衍生物具有通式(I)的结构。生物学评价结果表明，本发明化合物较现有技术表现出更优良的对多巴胺转运蛋白的激动作用，可通过促进多巴胺转运蛋白的转运功能而调节多巴胺的转运，维持胞外多巴胺浓度平衡，可制备多巴胺转运蛋白激动剂，用于治疗精神性疾病和神经性疾病。R1选自羟基，C1－C8的烷氧基，C1－C8的酯基，糖苷，卤素；R2分别选自氢，C7位羟基，C7位烷氧基，C7位酯基，C7位卤素；R3分别选自氢，或在苯环上含一个或多个取代基，取代基分别选自羟基，烷氧基，酯基，芳(杂)基，卤素，糖苷基。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及黄酮类衍生物及其在制备药物组合物中的应用，尤其是在制备多巴胺转运蛋白激动剂中的用途。
背景技术
精神性疾病和神经性疾病严重地影响着全球数百万人的健康。据报道，一些常见的精神性疾病和或神经性疾病如焦躁症(anxiety disorders)、情感困扰症(mooddisorders)、精神分裂症(schizophrenia)、个性紊乱(personality disorders)、性心理紊乱(psychosexual disorders)、药物滥用和依赖(drug abuse and dependence)等影响着各年龄层的人们，这些疾病的持续时间从几周到数十年不等。
有研究发现，在精神性疾病和神经性疾病中多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、5-羟色胺(serotonin)这些重要的神经性递质起到了关键的生理作用。多巴胺是哺乳动物大脑中主要的儿茶酚胺类神经递质，它控制者运动、认知、情感、正性强化、摄食、内分泌调节等许多功能。多巴胺占大脑中儿茶酚胺类神经递质含量的80％，是哺乳动物中枢神经系统中最重要的神经递质之一，在人体的生理和心理健康方面发挥着关键的调节作用。
在正常生理状态下，神经冲动传递过程如下：神经细胞传递神经冲动时，神经递质从神经元释放到突触间隙，神经递质与突触后上相应的受体结合，从而产生生理效应，同时神经递质通过不同机制失活。神经递质失活的方式主要有两种，一种是神经递质迅速代谢为无活性的物质；另一种方式是通过突触前膜或者角质细胞再摄取突触间隙的神经递质，而再摄取的神经递质可以被神经元反复使用。多巴胺能神经元的方式属于后者，多巴胺的主要失活机制在于突触前膜上的多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter，DAT)重新摄入多巴胺。DAT是位于突触前膜具有钠离子、氯离子依赖的十二跨膜区域结构蛋白，是终止多巴胺作用和维持胞外多巴胺浓度平衡的基础物质。因此，多巴胺转运蛋白主要功能为介导多巴胺再摄取，降低突触间隙多巴胺浓度，在时程上和强度上调节多巴胺神经信号传导，是调节和维持多巴胺神经功能稳态的最重要的因子(Giros等，Nature：1996，379，696)。多巴胺能神经功能亢进(多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高)导致多巴胺能神经稳态调节紊乱，是许多疾病主要发病机制和重要病理环节，如药物成瘾、精神分裂症、焦躁症、情感困扰症、药物滥用和依赖、Tourette’s综合症、肌无力、持发性运动障碍等。
虽然近年来治疗精神性疾病和神经性疾病有些进展，但许多患者不能得到有效的治疗，其原因是由于药物对他们无效或药物有严重的副作用如反副交感神经作用、心肌毒性、体重减轻等(郝伟主编.精神病学，第四版，北京：人民卫生出版社，2001；Kapur，Shitij et al，Current Opinion in Psychiatry.17(2)：115-121，March 2004.)。因此，医疗实践迫切需要深入研究调节多巴胺转运的机制以及开发效果显著且副作用小的治疗相关精神性疾病或神经性疾病的新型药物。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供黄酮类衍生物及其在制备药物组合物中的应用，尤其是黄酮类衍生物在制备多巴胺转运蛋白激动剂中的用途。
本发明在现有技术(多巴胺转运蛋白激动剂及其用途，CN101091706)的基础上，设计合成了新型的黄酮类衍生物。
本发明的黄酮类衍生物其结构如通式(I)所示，
其中，
R1选自羟基，C1-C8的烷氧基，C1-C8的酯基，糖苷，卤素；
R2分别选自氢，C7位羟基，C7位烷氧基，C7位酯基，C7位卤素；
R3分别选自氢，或在苯环上含一个或多个取代基，取代基分别选自羟基，烷氧基，酯基，芳(杂)基，卤素，糖苷基。
本发明还包括黄酮类衍生物以及药学上可接受的盐。
其中所述的药学上可接受的盐为化合物脱质子后与选自以下的离子形成的盐：钾盐、钠盐、锂盐、铍盐、镁盐、钙盐、铝盐。
本发明优选下述化合物，但不限于以下化合物：
本发明的化合物通过下述方法合成：
本发明以木犀草素为基础，对其进行结构修饰。木犀草素是一种很具有代表性的天然黄酮，属弱酸性四羟基黄酮类化合物，在植物界分布较广，木犀草素在临床上具有止咳、祛痰及消炎等作用，在体内具有抗菌，抗病毒及降低血脂和胆固醇等作用。现有技术公开了木犀草素、大豆甙元、槲皮素、染料木素以及芹菜素等一系列对DAT有激动作用的黄酮类化合物中，木犀草素的作用最强。
木犀草素有四个羟基，分别位于5，7，3’，4’位，本发明利用其活性差别4’，7＞3’＞5分别对各个羟基进行结构修饰，主要是进行醚化和酯化修饰。所述的木犀草素具有如下结构式：
通过下述合成路线可得本发明所述的化合物。
本发明中，对5位羟基酯化修饰：以化合物8为起始原料，在碳酸钾、DMF体系中加入溴化苄，室温搅拌过夜，得化合物9。化合物9的二氯甲烷溶液或DMF溶液中加入钠氢，室温搅拌，加入酰氯化合物得化合物12，反应视底物不同收率不等；该反应也以二氯甲烷溶液作溶剂，向其中加入DMAP和DCC缩合剂，与不同取代基的羧酸缩合可得化合物12。最终目标物1可在常规有机溶剂如四氢呋喃和乙醇体系中加入Pd(OH)2/C或Pd/C，通入氢气氢化得到。
本发明中，对5位羟基醚化修饰：同样用上述方法得到化合物9，在碳酸钾、DMF体系中加入卤代烃，所得的化合物13经常压氢化可得目标物2。
本发明中，对7位羟基醚化修饰：以化合物8为起始原料，用二氯二苯甲烷选择性保护3’、4’羟基，在碳酸钾、DMF体系中加入卤代烃得化合物14，脱保护得目标物3。
本发明中，对7位羟基酯化修饰，采用与上述类似的方法可得目标物4。
本发明中，对5，7位羟基醚化修饰：采用与上述7位羟基醚化修饰类似的方法可得目标物5a。
本发明中，对4’位结构醚化修饰：化合物10在碳酸钾、DMF体系中加入溴化苄，室温搅拌可得C5位和C7位被苄基保护的化合物17，然后再脱除保护基生成仅C7位被苄基保护的化合物19，化合物19可与卤代物在碳酸钾、DMF体系中反应生成化合物20，催化氢化脱7位苄基生成目标化合物6。
本发明中，对3’位结构醚化修饰：化合物8与溴化苄在碳酸钾、DMF体系中反应生成化合物11，然后与卤代物在碳酸钾、DMF体系中反应生成化合物18，催化氢化脱除7位和4’位苄基可得目标化合物7。
本发明中，对3’，4′位醚化修饰(Scheme 16)：化合物19与卤化物反应在碳酸钾、DMF体系中生成3’和4’位都被取代的化合物21，再催化氢化脱除7位苄基保护得到目标化合物5b。
为了测试本发明所述化合物对于多巴胺转运蛋白的激动作用，本发明采用以多巴胺转运蛋白(DAT)为靶标的活性筛选细胞系，比较这种细胞对细胞外3H标记的多巴胺溶液在含样品和不含样品时的摄取差异，衡量样品对多巴胺转运蛋白的转运活性的影响。
生物学评价的结果表明，本发明所述化合物同现有技术中公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出更优良的使用效果和作用，因此，本发明可以黄酮类衍生物以及药学上可接受的盐为活性成分，进一步制备多巴胺转运蛋白激动剂，
本发明的多巴胺转运蛋白激动剂，其可通过促进多巴胺转运蛋白的转运功能而调节多巴胺的转运，维持胞外多巴胺浓度平衡，从而用于制备精神性疾病何神经性疾病的治疗药物。
所述的精神性疾病或神经性疾病为由多巴胺能神经亢进导致的精神性疾病或神经性疾病。
在本发明的优选例中所述的精神性疾病或神经性疾病选自：成瘾疾病、焦虑性障碍、Alzheimer’s综合症、神经性厌食、精神分裂症、Parkinson’s综合症、失眠症、药物滥用和依赖、呕吐、肠易激综合症、更年期综合症、Wilson’s症、舞蹈症、脱髓鞘疾病、狂躁症、强迫症、或Tourette’s综合症。更优选地，所述的精神性疾病或神经性疾病选自：成瘾疾病，精神分裂症、或药物滥用和依赖。
具体实施方式
实施例1：
5-O-乙酰基木犀草素(1a)的合成
7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(9)
50ml的三颈瓶中加入木犀草素(8)100mg(0.35mmol)和无水K2CO3145mg(1.05mmol)，Ar保护下加入DMF10ml和BnBr125μl(1.05mmol)，冰浴条件下搅拌反应4h，升至室温反应过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，蒸馏水和饱和NaCl溶液洗3次。无水MgSO4干燥。过滤，浓缩，析出黄色固体。柱层析(石油醚/CH2Cl2＝2∶1至1∶1)得淡黄色固体109mg，收率56％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.084(s，2H，OCH2Ph)，5.202(s，4H，OCH2Ph)，6.391-6.399(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.450(s，1H，C3-H)，6.475-6.481(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.949-6.978(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.312-7.485(m，17H，PhH)，12.787(s，1H，OH).ESI-MS：557.5(M+H)+，579.6(M+Na)+.
7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-乙酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12a)
100ml三颈瓶中加入化合物9 300mg(0.9mmol)的DMF10ml，Ar保护下加入60％的NaH 44mg，室温反应0.Sh后加入乙酰氯77μl(1.08mmol)，室温搅拌反应2h，产物点在紫外灯下呈亮蓝色荧光。反应体系用乙酸乙酯稀释，蒸馏水和饱和NaCl溶液洗2次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1，乙酸乙酯)得淡黄色固体320mg，收率99％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.430(s，3H，CH3)，5.142(s，2H，OCH2Ph)，5.233(s，4H，OCH2Ph)，6.433(s，1H，C3-H)，6.669-6.677(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.880-6.888(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.974-7.002(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.323-7.487(m，17H，PhH).MALDI-MS：599.2(M+H)+，621.2(M+Na)+.
5-O-乙酰基木犀草素(1a)
50ml茄形瓶中加入化合物12a 598mg(0.54mmol)的无水乙醇15ml，加入20％Pd(OH)2/C 32mg，室温常压氢化7h，产物点在紫外灯下呈玫瑰红色荧光。过滤，无水乙醇洗涤，浓缩，加入正己烷后析出固体，过滤，正己烷洗涤，真空干燥得黄绿色固体150mg，收率85.4％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ2.285(s，3H，OCOCH3)，6.462(s，1H，C3-H)，6.530-6.538(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.859-6.867(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.899(s，1H，PhH)，7.355(s，1H，PhH)，7.376(s，1H，PhH).ESI-MS：327.0(M-H)-，284.9(M-CH3CO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3375(br.，OH)，2924，2854，1744，1658，1615，1494，1450，1367，1257，1166，946，830.HRMS(MALDI)m/z caled for C17H13O7 +1(M+H)+：329.0650，Found329.06558.
实施例2：
5-O-苯甲酰基木犀草素(1b)的合成
7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-苯甲酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12b)的合成
50ml三颈瓶中加入化合物9 100mg(0.18mmol)的干燥CH2Cl2 20ml和60％的NaH15mg，Ar保护下室温下反应30min.，加入苯甲酰氯42μl(0.36mmol)，室温搅拌反应1h，产物点在紫外灯下呈亮蓝色荧光。反应体系用CH2Cl2稀释，蒸馏水和饱和NaCl溶液洗2次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1至3∶1至乙酸乙酯)得淡黄色固体118mg，收率大于99％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.146(s，2H，OCH2Ph)，5.211(s，4H，OCH2Ph)，6.366-6.368(d，1H，J＝0.6Hz，C3-H)，6.794-6.802(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.918-6.926(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.948-6.976(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.301-7.613(m，20H，PhH)，8.232-8.236(d，1H，J＝1.2Hz，PhH)，8.260(s，1H，PhH).MALDI-MS：661.3(M+H)+，683.2(M+Na)+.
5-O-苯甲酰基木犀草素(1b)的合成
50ml茄形瓶中加入化合物12b 271mg(0.41mmol)，无水乙醇5ml和THF5ml溶解，加入20％Pd(OH)2/C 27mg，室温常压氢化2天，产物点在紫外灯下呈玫瑰红色荧光。过滤，无水乙醇洗涤，浓缩，加入正己烷后析出固体，过滤出固体，正己烷洗，真空干燥，最后得黄绿色固体129mg，收率80.6％。1HNMR(300MHz，[d4]-MeOH)δ6.407(s，1H，C3-H)，6.697-6.702(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.876-6.904(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，6.926-6.931(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，7.362-7.369(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，7.382-7.389(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，7.584-7.635(t，2H，J＝7.8Hz，PhH)，7.723-7.772(t，1H，J＝7.8Hz，PhH)，8.093-8.121(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，8.097(s，1H，PhH).ESI-MS：389.2(M-H)-，284.8(M-PhCO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～2926(br.，OH)，1743，1661，1633，1602，1558，1520，1495，1452，1392，1369，1299，1272，1253，1195，1166，1130，1091，1062，1027，997，836，705.HRMS(MALDI)m/z caled for C22H15O7 +1(M+H)+：391.0813，Found 391.08123.
实施例3：
5-O-丙酰基木犀草素(1c)
与实例二操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-丙酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12c)286mg，产率86.5％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.285-1.336(t，3H，CH3，J＝7.5Hz)，2.730-2.806(q，2H，COCH2，J＝7.5Hz)，5.149(s，2H，OCH2Ph)，5.231(s，2H，OCH2Ph)，5.243(s，2H，OCH2Ph)，6.426(s，1H，C3-H)，6.670-6.678(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.882-6.890(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.978-7.006(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.325-7.487(m，17H，PhH).MALDI-MS：612.8(M+H)+，634.9(M+Na)+，650.8(M+K)+.
5-O-丙酰基木犀草素(1c)57mg，产率89.5％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.103-1.150(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.580-2.652(q，2H，J＝7.2Hz，COCH2)，6.438(s，1H，C3-H)，6.506(s，1H，PhH)，6.843(s，1H，PhH)，6.875(s，1H，PhH)，7.331(s，2H，PhH)，9.393(s，1H，OH)，9.806(s，1H，OH)，11.034(s，1H，OH).ESI-MS：341.0(M-H)-，284.9(M-C2H5CO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3319(br.，OH)，1726，1633，1558，1517，1500，1445，1392，1371，1324，1301，1271，1157，1121，1089，1028，997，946，907，846，811，684.HRMS(MALDI)m/zcaled for C18H15O7 +1(M+H)+：343.0802，Found 343.08123.
实施例4：
5-O-丁酰基木犀草素(1d)的合成
与实例二操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-丁酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12d)142mg，产率63％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.044-1.092(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)，1.782-1.906(m，2H，CH2)，2.696-2.746(t，2H，COCH2，J＝7.5Hz)，5.154(s，2H，OCH2Ph)，5.237(s，2H，OCH2Ph)，5.248(s，2H，OCH2Ph)，6.434(s，1H，C3-H)，6.673(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.889(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.996(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.330-7.489(m，17H，PhH).MALDI-MS：626.9(M+H)+，648.9(M+Na)+，664.9(M+K)+.
5-O-丁酰基木犀草素(1d)57mg，产率80％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.969-1.018(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.617-1.739(m，2H，CH2)，2.578-2.626(t，2H，J＝7.2Hz，CH2COO)，6.462(s，1H，C3-H)，6.516(s，1H，PhH)，6.864(s，1H，PhH)，6.899(s，1H，PhH)，7.353(s，1H，PhH)，7.371(s，1H，PhH).ESI-MS：355.0(M-H)-，284.9(M-C3H7CO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3469(br.，OH)，3322，2964，1739，1638，1604，1567，1523，1498，1467，1394，1370，1310，1282，1264，1206，1161，1133，1120，1091，1021，998，866，833，785.HRMS(MALDI)m/z caled for C19H17O7 +1(M+H)+：357.0958，Found 357.09688.
实施例5：
5-O-异丁酰基木犀草素(1e)的合成
与实例二操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-异丁酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12e)83mg，产率73％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.038(s，3H，CH3)，1.410(s，3H，CH3)，2.922-3.057(m，1H，CH)，5.160(s，2H，OCH2Ph)，5.239(s，2H，OCH2Ph)，5.255(s，2H，OCH2Ph)，6.444(s，1H，C3-H)，6.666-6.674(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.889-6.897(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.984-7.012(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.329-7.491(m，17H，PhH).MALDI-MS：627.5(M+H)+，649.4(M+Na)+.
5-O-异丁酰基木犀草素(1e)43mg，产率94.5％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.259(s，3H，CH3)，1.282(s，3H，CH3)，2.782-2.898(m，1H，CHCOO)，6.466(s，1H，C3-H)，6.514(s，1H，PhH)，6.868(s，1H，PhH)，6.903(s，1H，PhH)，7.347(s，2H，PhH).ESI-MS：354.9(M-H)-，284.9(M-1C3H7CO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3390(br.，OH)，2975，2939，2555，1761，1739，1630，1610，1531，1494，1384，1351，1286，1214，1167，1149，1116，1021，1001，951，919，874，850，840，825，787，768，688.HRMS(MALDI)m/z caled forC19H17O7 +1(M+H)+：357.0957，Found 357.09688.
实施例6：
5-O-正辛酰基木犀草素(1f)的合成
与实施例2操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-正辛酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12f)白色固体310mg，产率84.3％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.870-0.913(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)，1.238-1.485(m，8H，CH2)，1.759-1.859(m，2H，CH2)，2.708-2.759(t，3H，CH2，J＝7.5Hz)，5.151(s，2H，OCH2Ph)，5.237(s，2H，OCH2Ph)，5.249(s，2H，OCH2Ph)，6.433(s，1H，C3-H)，6.665-6.673(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.883-6.891(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.977-7.006(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.307-7.491(m，17H，PhH).MALDI-MS：682.0(M+H)+，705.3(M+Na)+.
5-O-正辛酰基木犀草素(1f)108mg，产率89.4％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.850-0.857(m，3H，CH3)，1.260-1.357(m，8H，CH2)，1.598-1.649(m，2H，CH2)，2.557-2.586(m，2H，CH2COO)，6.443(s，1H，C3-H)，6.488-6.519(d，1H，J＝4.5Hz，PhH)，6.807-6.890(m，2H，PhH)，7.334-7.345(m，2H，PhH).ESI-MS：411.2(M-H)-，284.9(M-C7H15CO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3350(br.，OH)，2930，2855，1735，1637，1609，1502，1444，1388，1318，1270，1211，1161，1120，998，949，846，683.HRMS(MALDI)m/zcaled for C23H25O7 +1(M+H)+：413.1583，Found 413.15948.
实施例7：
5-O-正戊酰基木犀草素(1g)的合成
50ml三颈瓶中加入DCC 223mg(1.08mmol)，DMAP14mg(0.108mmol)，加CH2Cl215ml，再加入正戊酸118μl(1.08mmol)，室温搅拌反应30min，然后加入9物质300mg(0.54mmol)于室温搅拌反应40h，原料仍未反应完，停止反应。过滤出不溶物，滤液加CH2Cl2、蒸馏水萃取分层，有机相用蒸馏水和饱和NaCl溶液洗2次，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/CH2Cl2＝1∶3)收集产物浓缩，乙酸乙酯/石油醚重结晶。得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-正戊酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12g)白色固体77mg，产率22.3％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.956-1.005(t，3H，CH3，J＝7.5Hz)，1.414-1.538(m，2H，CH2)，1.751-1.853(m，2H，CH2)，2.715-2.765(t，2H，CH2，J＝7.5Hz)，5.155(s，2H，OCH2Ph)，5.239(s，2H，OCH2Ph)，5.252(s，2H，OCH2Ph)，6.440(s，1H，C3-H)，6.669-6.677(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.887-6.895(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.982-7.010(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.332-7.491(m，17H，PhH).MALDI-MS：641.3(M+H)+.
与实例2操作方法相似，可得5-O-正戊酰基木犀草素(1g)黄色固体37mg，产率91.5％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.906-0.955(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.347-1.470(m，2H，CH2)，1.592-1.692(m，2H，CH2)，2.594-2.644(t，2H，J＝7.5Hz，CH2COO)，6.465(s，1H，C3-H)，6.513(s，1H，PhH)，6.857-6.869(d，1H，J＝3.6Hz，PhH)，6.899(s，1H，PhH)，7.352(s，1H，PhH)，7.372(s，1H，PhH).ESI-MS：369.1(M-H)-，284.9(M-C4H9CO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3482(br.，OH)，2963，1737，1635，1606，1573，1522，1500，1459，1394，1366，1305，1281，1205，1164，1128，1091，1026，1000，860，828，786，687.HRMS(MALDI)m/z caled for C20H19O7 +1(M+H)+：371.1114，Found 371.11253.
实施例8：
5-O-对甲苯酰基木犀草素(1h)的合成
与实施例2操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-对甲苯酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12h)白色固体140mg，产率38.5％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.452(s，3H，CH3)，5.181(s，2H，OCH2Ph)，5.241(s，2H，OCH2Ph)，5.252(s，2H，OCH2Ph)，6.376(s，1H，C3-H)，6.811-6.819(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.930-6.938(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.974-7.002(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.304-7.482(m，19H，PhH)，8.126-8.154(d，2H，J＝8.4Hz，PhH).MALDI-MS：675.5(M+H)+，697.5(M+Na)+.
5-O-对甲苯酰基木犀草素(1h)79mg，产率97.7％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ2.438(s，3H，CH3)，6.402(s，1H，C3-H)，6.678(s，1H，PhH)，6.874(s，1H，PhH)，6.904-6.917(d，1H，J＝3.9Hz，PhH)，7.359-7.420(m，4H，PhH)，7.980(s，1H，PhH)，8.007(s，1H，PhH).ESI-MS：403.0(M-H)-，284.9(M-p-MePhCO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3418(br.，OH)，3075，2976，2618，1706，1635，1610，1564，1531，1498，1460，1419，1394，1372，1311，1274，1221，1177，1167，1130，1100，1068，1021，1001，885，862，837，812，790，744.HRMS(MALDI)m/z caled for C23H17O7 +1(M+H)+：405.0954，Found 405.09688.
实施例9：
5-O-异己酰基木犀草素(1i)的合成
与实例七操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-异己酰基-4H-苯并吡喃-4-酮(12i)白色固体165mg，产率46.7％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.964(s，3H，CH3)，1.677-1.767(m，3H，CH2CH)，2.718-2.769(t，2H，CH2，J＝7.5Hz)，5.156(s，2H，OCH2Ph)，5.240(s，2H，OCH2Ph)，5.255(s，2H，OCH2Ph)，6.446(s，1H，C3-H)，6.669-6.677(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.889-6.897(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.984-7.012(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.356-7.492(m，17H，PhH).MALDI-MS：677.4(M+Na)+.
5-O-异己酰基木犀草素(1i)79mg，产率84％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.860(s，3H，CH3)，0.881(s，3H，CH3)，1.495-1.556(m，2H，CH2)，1.579-1.647(m，1H，CH)，2.533-2.584(t，2H，J＝7.5Hz，CH2COO)，6.406(s，1H，C3-H)，6.449(s，1H，PhH)，6.792(s，1H，PhH)，6.838(s，1H，PhH)，7.290(s，1H，PhH)，7.308(s，1H，PhH).ESI-MS：383.0(M-H)-，284.9(M-i-C5H11CO)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3472(br.，OH)，3315，2959，1737，1640，1603，1567，1522，1500，1462，1425，1393，1368，1328，1305，1282，1260，1203，1163，1130，1119，1098，1013，998，882，860，828，784，680，668.HRMS(MALDI)m/z caled forC21H21O7 +1(M+H)+：385.1269，Found 385.12818.
实施例10：
5-O-乙基木犀草素(2a)的合成
50ml三颈瓶中加入化合物9 300mg(0.54mmol)和无水K2CO3 149mg(1.08mmol)，在Ar保护下加入DMF10ml，搅拌使固体溶解，加入碘乙烷87μl(1.08mmol)，油浴加热至75℃反应12h反应完全，产物点在紫外灯下呈亮蓝色荧光。乙酸乙酯溶解，蒸馏水和饱和NaCl溶液洗3次，取有机相，用无水Na2SO4干燥。抽滤滤掉Na2SO4固体，母液浓缩。柱层析，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯(6∶1)将杂质洗脱，然后用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)将产物点洗脱，收集浓缩，真空干燥，最后得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-乙基-4H-苯并吡喃-4-酮(13a)淡黄色固体311mg，产率98.7％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.508-1.554(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.084-4.155(q，2H，J＝6.9Hz，CH2)，5.125(s，2H，OCH2Ph)，5.220(s，4H，OCH2Ph)，6.413-6.421(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.492(s，1H，C3-H)，6.559-6.567(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.967-6.995(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.315-7.502(m，17H，PhH).MALDI-MS：585.4(M+H)+，607.4(M+Na)+.
50ml茄形瓶中加入13a物质100mg(0.17mmol)和20％Pd(OH)2/C10mg，加入无水乙醇5ml，THF5ml，固体全部溶解，通H2常压室温反应90min原料反应完，产物点在紫外灯下呈玫瑰红色荧光。用砂芯漏斗经硅藻土抽滤，无水乙醇洗，滤液为黄色溶液。滤液真空干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶，最后得5-O-乙基木犀草素(2a)黄绿色固体30mg，产率57％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.314-1.360(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.976-4.046(q，2H，J＝6.9Hz，CH2)，6.327(s，1H，PhH)，6.352(s，1H，PhH)，6.455(s，1H，C3-H)，6.830-6.858(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.290-7.296(d，2H，J＝1.8Hz，PhH).ESI-MS：313.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3472(br.，OH)，～2950，～2750，1643，1604，1520，1495，1465，1394，1374，1360，1301，1277，1203，1177，1133，1114，1052，1025，860，825，786.HRMS(MALDI)m/z caled for C17H15O6 +1(M+H)+：315.0864，Found 315.08632.
实施例11：
5-O-甲基木犀草素(2b)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(13b)淡黄色固体158mg，产率77％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.936(s，3H，OCH3)，5.154(s，2H，OCH2Ph)，5.228(s，2H，OCH2Ph)，.238(s，2H，OCH2Ph)，6.444-6.452(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.547(s，1H，C3-H)，6.590-6.598(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.986-7.014(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.327-7.511(m，17H，PhH).MALDI-MS：571.2(M+H)+.
5-O-甲基木犀草素(2b)46mg，产率68％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ3.779(s，3H，OCH3)，6.359-6.387(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，6.387(s，1H，C3-H)，6.483-6.488(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.845-6.873(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.289-7.294(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，7.321(s，1H，PhH).ESI-MS：301.1(M+H)+，323.0(M+Na)+.FT-IR(KBr，cm-1)v～3260(br.，OH)，1656，1631，1604，1570，1534，1499，1484，1453，1399，1351，1307，1268，1207，1193，1174，1133，1108，1054，1010，955，875，863，842，814，802，790，686，617.HRMS(MALDI)m/z caled for C16H13O6 +1(M+H)+：301.0701，Found 301.07067.
实施例12：
5-O-正辛烷基木犀草素(2c)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-正辛烷基-4H-苯并吡喃-4-酮(13c)淡黄色固体227mg，产率94.4％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.856-0.900(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.300(m，8H，CH2)，1.489-1.581(m，2H，CH2)，1.881-1.977(m，2H，CH2)，4.013-4.059(t，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，5.126(s，2H，OCH2Ph)，5.220(s，4H，OCH2Ph)，6.436(s，1H，PhH)，6.490(s，1H，C3-H)，6.575(s，1H，PhH)，6.981-7.009(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.306-7.511(m，17H，PhH).MALDI-MS：669.5(M+H)+，691.5(M+Na)+，707.4(M+K)+.
5-O-正辛烷基木犀草素(2c)黄色固体75mg，产率84％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.818-0.862(t，3H，J＝6.3Hz，CH3)，1.214-1.260(m，8H，CH2)，1.443-1.487(m，2H，CH2)，1.668-1.757(m，2H，CH2)，3.917-3.959(t，2H，J＝6.3Hz，CH2O)，6.315-6.322(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.335(s，1H，C3-H)，6.439-6.446(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.829-6.857(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.277-7.299(m，2H，PhH)，9.308(s，1H，OH)，9.694(s，1H，OH)，10.612(s，1H，OH).ESI-MS：397.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3445(br.，OH)，2956，2923，2852，1633，1605，1550，1504，1446，1393，1341，1303，1271，1209，1166，1106，1049，1028，1004，954，863，847，817，788，749，725，686，641，615.HRMS(MALDI)m/z caled forC23H27O6 +1(M+H)+：399.1802，Found 399.18022.
实施例13
5-O-正丙烷基木犀草素(2d)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-正丙烷基-4H-苯并吡喃-4-酮(13d)淡黄色固体195mg，产率91％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.094-1.143(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.880-1.999(m，2H，CH2)，3.945-3.989(t，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，5.102(s，2H，OCH2Ph)，5.184(s，2H，OCH2Ph)，5.192(s，2H，OCH2Ph)，6.395-6.403(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.479(s，1H，C3-H)，6.546-6.554(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.938-6.968(d，1H，J＝9Hz，PhH)，7.295-7.508(m，17H，PhH).MALDI-MS：599.2(M+H)+，621.2(M+Na)+.
5-O-正丙烷基木犀草素(2d)黄绿色固体51mg，产率62％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.029-1.077(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.720-1.834(m，2H，CH2)，3.927-3.969(t，2H，J＝6.3Hz，OCH2)，6.351-6.358(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.379(s，1H，C3-H)，6.479-6.486(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.866-6.894(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.318-7.325(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，7.332-7.339(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，9.374(s，1H，OH)，9.757(s，1H，OH)，10.668(s，1H，OH).ESI-MS：327.0(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3489(br.，OH)，～2950，～2750，1641，1601，1561，1517，1495，1464，1362，1275，1201，1177，1131，1108，1051，1006，862，827，786，642，616.HRMS(MALDI)m/z caled for C18H17O6 +1(M+H)+：329.1019，Found 329.10197.
实施例14：
5-O-正癸烷基木犀草素(2e)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-正癸烷基-4H-苯并吡喃-4-酮(13e)淡黄色固体346mg，产率92％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.863-0.907(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.273-1.329(m，12H，CH2)，1.474-1.543(m，2H，CH2)，1.865-1.961(m，2H，CH2)，3.988-4.034(t，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，5.116(s，2H，OCH2Ph)，5.206(s，4H，OCH2Ph)，6.405-6.413(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.474(s，1H，C3-H)，6.546-6.554(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.952-6.982(d，1H，J＝9.0Hz，PhH)，7.287-7.496(m，17H，PhH).MALDI-MS：697.2(M+H)+，719.2(M+Na)+.
5-O-正癸烷基木犀草素(2e)109mg，产率83.2％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.825-0.868(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.235-1.255(m，12H，CH2)，1.437-1.526(m，2H，CH2)，1.692-1.778(m，2H，CH2)，3.942-3.983(t，2H，J＝6.3Hz，OCH2)，6.341-6.347(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.363(s，1H，C3-H)，6.463-6.469(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.855-6.884(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.304-7.313(m，2H，PhH)9.365(s，1H，OH)，9.752(s，1H，OH)，10.649(s，1H，OH).ESI-MS：425.2(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3418(br.，OH)，3134，2924，2851，1632，1604，1569，1509，1464，1445，1400，1334，1298，1273，1203，1163，1133，1105，1048，1008，953，864，845，811，786，724，620.HRMS(MALDI)m/z caled for C25H31O6 +1(M+H)+：427.2111，Found 427.21152.
实施例15
5-O-正己烷基木犀草素(2f)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-正己烷基-4H-苯并吡喃-4-酮(13f)淡黄色固体203mg，产率59％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.882-0.927(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.322-1.577(m，6H，CH2)，1.869-1.964(m，2H，CH2)，4.008-4.052(t，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，5.137(s，2H，OCH2Ph)，5.235(s，4H，OCH2Ph)，6.422-6.430(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.480(s，1H，C3-H)，6.558-6.566(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.977-7.005(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.298-7.499(m，17H，PhH).MALDI-MS：641.3(M+H)+.
5-O-正己烷基木犀草素(2f)黄色固体65mg，产率75％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.864-0.910(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.306-1.328(m，4H，CH2)，1.439-1.535(m，2H，CH2)，1.683-1.775(m，2H，CH2)，3.932-3.973(t，2H，J＝6.3Hz，OCH2)，6.349(s，2H，PhH)，6.466(s，1H，C3-H)，6.851-6.877(d，1H，J＝7.8Hz，PhH)，7.290(s，1H，PhH)，7.317(s，1H，PhH).ESI-MS：369.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3202(br.，OH)，2859，1636，1604，1552，1497，1445，1348，1301，1269，1195，1166，1106，1051，1008，954，863，836，789，684，617.HRMS(MALDI)m/z caled for C21H23O6 +1(M+H)+：371.1490，Found 371.14892.
实施例16
5-O-异戊基木犀草素(2g)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-异戊基-4H-苯并吡喃-4-酮(13g)淡黄色固体280mg，产率83％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.973(s，3H，CH3)，0.995(s，3H，CH3)，1.796-1.864(m，2H，CH2)，1.895-2.003(m，1H，CH)，4.035-4.081(t，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，5.133(s，2H，OCH2Ph)，5.225(s，4H，OCH2Ph)，6.430-6.438(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.477(s，1H，C3-H)，6.562-6.570(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.969-6.997(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.323-7.505(m，17H，PhH).MALDI-MS：627.0(M+H)+.
5-O-异戊基木犀草素(2g)绿色固体125mg，产率88％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.925(s，3H，CH3)，0.946(s，3H，CH3)，1.610-1.677(m，2H，CH2)，1.861-1.973(m，1H，CH)，3.996-4.040(t，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，6.352(s，1H，C3-H)，6.365-6.370(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.465-6.470(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.852-6.881(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.300-7.315(m，2H，PhH)，9.447(s，1H，OH)，9.728(s，1H，OH)，10.642(s，1H，OH).ESI-MS：355.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3208(br.，OH)，2958，2872，2623，1722，1707，1637，1604，1566，1516，1496，1465，1444，1389，1360，1328，1297，1270，1201，1171，1128，1106，1050，1006，951，864，786，688，640，616.HR MS(MALDI)m/z caled for C20H21O6 +1(M+H)+：357.1325，Found 357.13327.
实施例17
5-O-(4-苯)丁基木犀草素(2h)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-(4-苯)丁基-4H-苯并吡喃-4-酮(13h)淡黄色固体294mg，产率79.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.840-1.968(m，4H，CH2)，2.689-2.737(t，2H，J＝7.2Hz，PhCH2)，4.001-4.040(t，2H，J＝6.0Hz，OCH2)，5.111(s，2H，OCH2Ph)，5.213(s，4H，OCH2Ph)，6.387-6.395(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.485(s，1H，C3-H)，6.554-6.562(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.960-6.988(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.167-7.501(m，22H，PhH).MALDI-MS：698.5(M+H)+，711.6(M+Na)+.
5-O-4-苯丁基木犀草素(2h)绿色固体148mg，产率97.4％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.731-1.812(m，4H，CH2)，2.611-2.657(m，2H，PhCH2)，3.964-3.982(t，2H，J＝5.4Hz，OCH2)，6.318-6.345(d，2H，J＝8.1Hz，PhH)，6.441(s，1H，C3-H)，6.824-6.854(d，1H，J＝9.0Hz，PhH)，7.140-7.291(m，7H，PhH)，9.331(s，1H，OH)，9.737(s，1H，OH)，10.658(s，1H，OH).ESI-MS：417.0(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3250(br.，OH)，2939，1708，1637，1604，1563，1496，1442，1390，1357，1270，1202，1167，1127，1108，1050，1004，952，863，826，786，748，699，645，615.HRMS(MALDI)m/z caled for C25H23O6 +1(M+H)+：419.1490，Found 419.14892.
实施例18
5-O-正丁基木犀草素(2i)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-正丁基-4H-苯并吡喃-4-酮(13i)淡黄色固体179mg，产率81.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.966-1.015(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.513-1.612(m，2H，CH2)，1.856-1.949(m，2H，CH2)，4.021-4.064(t，2H，OCH2，J＝6.3Hz)，5.138(s，2H，OCH2Ph)，5.241(s，4H，OCH2Ph)，6.426-6.434(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.473(s，1H，C3-H)，6.561-6.569(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.978-7.006(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.325-7.503(m，17H，PhH).MALDI-MS：613.0(M+H)+.
5-O-正丁基木犀草素(2i)黄绿色固体83mg，产率74.3％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.918-0.967(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.457-1.580(m，2H，CH2)，1.1.682-1.773(m，2H，CH2)，3.952-3.993(t，3H，J＝6.3Hz，OCH2)，6.362(s，2H，PhH)，6.471(s，1H，C3-H)，6.855-6.884(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.307-7.322(m，2H，PhH)，9.385(s，1H，-OH)，9.767(s，1H，OH)，10.672(s，1H，OH).ESI-MS：341.0(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3430(br.，OH)，3181，2961，1635，1607，1531，1494，1465，1439，1375，1346，1297，1274，1210，1172，1109，1052，1004，881，868，837，814，786，685，653，620.HRMS(MALDI)m/z caled forC19H19O6 +1(M+H)+：343.1164，Found 343.11762.
实施例19
5-O-异丁基木犀草素(2j)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-异丁基-4H-苯并吡喃-4-酮(13j)淡黄色固体176mg，产率79.9％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.094(s，3H，CH3)，1.117(s，3H，CH3)，2.187-2.325(m，1H，CH)，3.782-3.805(t，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，5.142(s，2H，OCH2Ph)，5.248(s，4H，OCH2Ph)，6.416-6.424(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.456(s，1H，C3-H)，6.554-6.562(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.980-7.008(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.327-7.504(m，17H，PhH).MALDI-MS：612.7(M+H)+.
5-O-异丁基木犀草素(2j)淡黄色固体76mg，产率68％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.026(s，3H，CH3)，1.048(s，3H，CH3)，1.991-2.128(m，1H，CH)，3.736-3.757(d，2H，J＝6.3Hz，OCH2)，6.326(s，1H，PhH)，6.358(s，1H，C3-H)，6.461(s，1H，PhH)，8.851-8.881(d，1H，J＝9.0Hz，PhH)，7.303-7.309(m，2H，PhH)，9.374(s，1H，-OH)，9.761(s，1H，OH)，10.662(s，1H，OH).ESI-MS：341.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3489(br.，OH)，2953，1641，1600，1565，1516，1494，1463，1395，1361，1288，1273，1199，1174，1129，1053，1012，862，824，786，649，613.HRMS(MALDI)m/z caled for C19H19O6 +1(M+H)+：343.1165，Found 343.11762.
实施例20
5-O-异丙基木犀草素(2k)的合成
与实例十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基)苯基-5-O-异丙基-4H-苯并吡喃-4-酮(13k)淡黄色固体143mg，产率67％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.429(s，3H，CH3)，1.449(s，3H，CH3)，4.507-4.628(m，1H，OCH)，5.140(s，2H，OCH2Ph)，5.245(s，4H，OCH2Ph)，6.442-6.450(d，2H，J＝2.4Hz，PhH)，6.451(s，1H，C3-H)，6.576-6.584(d，2H，J＝2.4Hz，PhH)，6.981-7.009(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.326-7.504(m，17H，PhH).MALDI-MS：599.3(M+H)+，622.5(M+Na)+.
5-O-异丙基木犀草素(2k)黄绿色固体73mg，产率95％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)δ1.291(s，3H，CH3)，1.311(s，3H，CH3)，4.515-4.595(m，1H，CH)，6.354(s，1H，PhH)，6.362(s，1H，C3-H)，6.474(s，1H，PhH)，6.848-6.877(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.310(s，1H，PhH)，7.326(s，1H，PhH).ESI-MS：327.0(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3469(br.，OH)，～2950，～2750，1639，1602，1562，1521，1493，1464，1401，1365，1323，1292，1276，1201，1172，1132，1109，1047，1005，863，828，785，643，618.HRMS(MALDI)m/z caled for C18H17O6 +1(M+H)+：329.1011，Found 329.10197.
实施例21：
7-O-乙基木犀草素(3a)的合成
与实例十操作方法相似，可得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-乙氧基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(14a)219mg黄色固体，收率69％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.425-1.472(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.060-4.130(q，2H，J＝6.9Hz，CH2)，6.339-6.346(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.437-6.444(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.519(s，1H，C3-H)，6.975-7.003(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.389-7.469(m，8H，PhH)，7.750-7.600(m，4H，PhH)，12.754(s，1H，OH).ESI-MS：479.1(M+H)+，501.2(M+Na)+.
100ml茄形瓶中加入219mg的化合物14a，加入AcOH/H2O(4∶1)50ml，于100℃油浴中反应回流3h，反应完全。乙酸乙酯/蒸馏水50ml/50ml洗，饱和NaCl洗，有机相用饱和NaHCO3溶液洗(20ml×3)，无水MgSO4干燥。过滤，浓缩，析出固体，过滤，CH2Cl2/石油醚洗涤，真空干燥，得7-O-乙基木犀草素(3a)黄色固体80mg，收率56％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.335-1.381(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.120-4.190(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，6.345-6.352(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.703-6.710(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.728(s，1H，C3-H)，6.886-6.913(d，1H，J＝8.1Hz，PhH)，7.434-7.461(d，1H，J＝8.1Hz，PhH)，7.466(s，1H，PhH)，12.971(s，1H，OH).ESI-MS：313.0(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3415(br.，OH)，～2950，～2750，1656，1596，1500，1475，1445，1419，1386，1336，1267，1245，1198，1167，1125，1032，874，859，838，819，794，763，686.HRMS(MALDI)m/z caled for C17H15O6 +1(M+H)+：315.0858，Found 315.08632.
实施例22：
7-O-异丙基木犀草素(3b)的合成
与实例二十一操作方法相似，可得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-异丙氧基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(14b)174mg的黄色固体，收率35.5％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.373(s，3H，CH3)，1.393(s，3H，CH3)，4.556-4.679(m，1H，CH)，6.324-6.332(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.424-6.432(d，1H，J＝2.4Hz，PhH)，6.512(s，1H，C3-H)，6.970-6.998(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.391-7.459(m，8H，PhH)，7.578-7.610(m，4H，PhH)，12.751(s，1H，OH).
7-O-异丙基木犀草素(3b)黄色固体61mg，收率53％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.283(s，3H，CH3)，1.302(s，3H，CH3)，4.729-4.809(m，1H，OCH)，6.306(s，1H，C3-H)，6.690(s，1H，PhH)，6.700(s，1H，PhH)，6.865-6.892(d，1H，J＝8.1Hz，PhH)，7.414(s，1H，PhH)，7.415-7.442(d，1H，J＝8.1Hz，PhH)，9.675(s，1H，OH)，12.966(s，1H，OH).ESI-MS：327.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3424(br.，OH)，2984，1658，1595，1502，1476，1419，1369，1328，1307，1205，1176，1161，1110，1033，1005，917，877，863，841，810，747，685，641，623.HRMS(MALDI)m/z caled for C18H17O6 +1(M+H)+：329.1018，Found329.10197.
实施例23：
7-O-异丁基木犀草素(3c)的合成
与实例二十一操作方法相似，可得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-异丁氧基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(14c)104mg的黄色固体，收率30.9％。
7-O-异丁基木犀草素(3c)黄色固体37mg，收率52.6％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.954(s，3H，CH3)，0.977(s，3H，CH3)，1.955-2.098(m，1H，CH)，3.837-3.858(d，2H，J＝6.3Hz，OCH2)，6.330(s，1H，C3-H)，6.702(s，2H，PhH)，6.863-6.891(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.414-7.442(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.446(s，1H，PhH)，9.673(s，1H，OH)，12.938(s，1H，OH).ESI-MS：341.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3421(br.，OH)，2959，2875，1657，1596，1502，1400，1380，1360，1307，1268，1198，1168，1122，1038，1014，943，877，862，841，805，750，685，750，685，640，619.HRMS(MALDI)m/z caled forC19H19O6 +1(M+H)+：343.1178，Found 343.11762.
实施例24：
7-O-异戊基木犀草素(3d)的合成
与实例二十一操作方法相似，可得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-异戊氧基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(14d)267mg的黄色固体，收率77％。
7-O-异戊基木犀草素(3d)黄色固体116mg，收率63.5％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.906(s，3H，CH3)，0.927(s，3H，CH3)，1.578-1.645(m，2H，CH2)，1.687-1.820(m，1H，CH)，4.065-4.110(d，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，6.327(s，1H，C3-H)，6.702(s，2H，PhH)，6.861-6.889(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.441(s，1H，PhH)，7.411-7.439(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，9.674(s，1H，OH)，12.940(s，1H，OH).ESI-MS：355.2(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3424(br.，OH)，2954，2871，1654，1595，1568，1503，1471，1402，1363，1308，1268，1198，1166，1137，1122，1037，877，862，840，809，791，747，685，641，621.HRMS(MALDI)m/z caled for C20H21O6 +1(M+H)+：357.1337，Found 357.13327.
实施例25：
7-O-丁基木犀草素(3e)的合成
与实例二十一操作方法相似，可得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-丁氧基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(14e)215mg的黄色固体，收率63.7％。
7-O-丁基木犀草素(3e)黄色固体102mg，收率70.2％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.892-0.941(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.373-1.505(m，2H，CH2)，1.668-1.767(m，2H，CH2)，4.038-4.080(d，2H，J＝6.3Hz，OCH2)，6.315(s，1H，C3-H)，6.695(s，2H，PhH)，6.854-6.880(d，1H，J＝7.8Hz，PhH)，7.407(s，1H，PhH)，7.407-7.433(d，1H，J＝7.8Hz，PhH)，12.969(s，1H，OH).ESI-MS：341.2(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3423(br.，OH)，～2950，1656，1595，1503，1468，1363，1308，1268，1197，1168，1122，1037，877，862，840，816，747，685，642，621.HRMS(MALDI)m/z caled for C19H19O6 +1(M+H)+：343.1174，Found 343.11762.
实施例26：
7-O-丙酰基木犀草素(4a)的合成
100ml茄形瓶中加入300mg(0.67mmol，1eq.)的化合物10，加入10ml的DMF，搅拌使溶解，加入无水KOH 38mg(0.67mmol，1eq.)，室温搅拌反应0.5h，加入丙酰氯57μl(0.67mmol，1eq.)，室温搅拌7h。用乙酸乙酯溶解，水洗三次，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥。抽滤，浓缩。柱层析，先石油醚洗脱，再用石油醚/乙酸乙酯(6∶1)的淋洗液洗脱产物，收集浓缩，真空干燥，得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-丙酸酯基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(15a)251mg的黄色固体，收率74.4％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.258-1.309(t，3H，J＝7.5Hz，PhH)，2.586-2.661(q，2H，J＝7.5Hz，CH2)，6.549-6.556(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.584(s，1H，C3-H)，6.806-6.813(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.979-7.007(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.380-7.480(m，8H，PhH)，7.578-7.610(m，4H，PhH)，12.788(s，1H，OH).
50ml茄形瓶中加入15a物质185mg和20％Pd(OH)2/C25mg，加入无水乙醇5ml，THF5ml溶解，通H2常压室温反应过夜，反应48h。用砂芯漏斗经硅藻土抽滤，无水甲醇洗。滤液浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶，析出固体过滤干燥7-O-丙酰基木犀草素(4a)黄绿色固体86mg，收率69％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.128-1.176(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.609-2.683(q，2H，J＝7.5Hz，OCOCH2)，6.636-6.642(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.852(s，1H，C3-H)，6.900-6.928(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.033-7.039(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，7.456(s，1H，PhH)，7.464-7.492(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，13.057(s，1H，OH).ESI-MS：341.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3400(br.，OH)，3081，2984，1767，1656，1601，1567，1494，1455，1415，1364，1335，1300，1261，1218，1190，1174，1137，1074，1034，944，878，859，839，817，790，740，686，639，607.HRMS(MALDI)m/z caled for C18H15O7 +1(M+H)+：343.0815，Found 343.08123.
实施例27：
7-O-丁酰基木犀草素(4b)的合成
与实例二十六操作方法相似，可得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-丁酸酯基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(15b)234mg的黄色固体，收率67.5％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.027-1.077(t，3H，J＝7.5Hz，PhH)，1.732-1.855(m，2H，CH2)，2.539-2.588(t，1H，J＝7.5Hz，PhH)，6.533-6.539(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.582(s，1H，C3-H)，6.792-6.798(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.971-6.999(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.384-7.443(m，8H，PhH)，7.566-7.597(m，4H，PhH)，12.771(s，1H，OH).
7-O-丁酰基木犀草素(4b)黄绿色固体57mg，收率79.4％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.964-1.013(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.621-1.737(m，2H，CH2)，2.581-2.630(t，2H，J＝7.2Hz，OCOCH2)，6.625-6.631(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.854(s，1H，C3-H)，6.896-6.925(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.032(s，1H，PhH)，7.461(s，1H，PhH)，7.472-7.5019(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，13.055(s，1H，OH).ESI-MS：355.0(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3425(br.，OH)，2968，1765，1652，1604，1565，1494，1463，1416，1364，1342，1298，1262，1187，1137，1087，1032，998，912，877，860，840，828，742，686，640.HRMS(MALDI)m/zcaled for C19H17O7 +1(M+H)+：357.0964，Found 357.09688.
实施例28：
7-O-异丁酰基木犀草素(4c)的合成
与实例二十六操作方法相似，可得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-7-异丁酸酯基-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(15c)181mg的黄色固体，收率53％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.322(s，3H，CH3)，1.345(s，3H，CH3)，2.760-2.897(m，1H，CH)，6.535-6.542(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.593(s，1H，C3-H)，6.791-6.798(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.982-7.010(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.391-7.482(m，8H，PhH)，7.574-7.603(m，4H，PhH)，12.769(s，1H，OH).
7-O-异丁酰基木犀草素(4c)黄绿色固体87mg，收率77.5％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.239(s，3H，CH3)，1.262(s，3H，CH3)，2.803-2.893(m，1H，OCOCH)，6.625-6.631(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.846(s，1H，C3-H)，6.890-6.913(d，1H，J＝6.3Hz，PhH)，7.031(s，1H，PhH)，7.397-7.493(m，2H，PhH)，12.974(s，1H，OH).ESI-MS：355.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3425(br.，OH)，2978，1767，1648，1608，1565，1494，1469，1415，1387，1363，1342，1299，1261，1189，1136，1084，1032，998，908，877，861，838，816，791，742，686，640，609.HRMS(MALDI)m/z caled for C19H17O7 +1(M+H)+：357.0972，Found357.09688.
实施例29：
5，7-二甲氧基木犀草素(5a)的合成
反应瓶中加入10物质300mg(0.67mmol)，无水K2CO3 277mg(2.01mmol)，注入DMF10ml搅拌溶解反应30min，然后加入MeI 167μl(2.68mmol)室温搅拌反应20h。乙酸乙酯稀释，水和饱和NaCl溶液洗3次。有机相用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，柱层析，淋洗液先石油醚/乙酸乙酯(6∶1)，然后乙酸乙酯洗脱产物收集得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-5，7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(16)类白色固体280mg，收率88％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.893(s，3H，CH3)，3.939(s，3H，CH3)，6.354(s，1H，PhH)，6.535-6.540(s，1H，PhH)，6.541(s，1H，C3-H)，6.951-6.979(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.257-7.442(m，8H，PhH)，7.571-7.586(m，4H，PhH).
反应瓶中加入16物质280mg(0.59mmol)，AcOH/H2O(4∶1)25ml，reflux反应8.5h。50ml乙酸乙酯稀释，50ml蒸馏水洗。有机相用饱和NaHCO3洗(20ml×3)。有机相用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，少量甲醇收集产物，加入CH2Cl2/石油醚，过滤，固体用大量的石油醚洗。真空干燥得5，7-二甲氧基木犀草素(5a)灰白色固体45mg，收率25％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ3.798(s，3H，OCH3)，3.872(s，3H，OCH3)，6.443(s，1H，C3-H)，6.466-6.473(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.750-6.757(d，2H，J＝2.1Hz，PhH)，6.835-6.864(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.328(s，1H，PhH)，7.350(s，1H，PhH).ESI-MS：313.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v ～3460(br.，OH)，2945，1640，1600，1579，1560，1515，1496，1399，1360，1316，1296，1276，1216，1204，1163，1137，1112，1057，1033，981，957，862，826，805，783，741，699，670，631.HRMS(MALDI)m/z caled for C17H15O6 +1(M+H)+：315.0863，Found 315.08632.
实施例30：
4’-O-乙基木犀草素(6a)的合成
称量2g(6.99mmol，1eq.)的化合物8于反应瓶中，Ar保护下加入Ph2CCl2 2ml(10.42mmol，1.5eq.)，于180℃油浴中反应20min，待无HCl气体放出时停止反应。用热丙酮溶解，滤除不溶物，滤液浓缩，柱层析，先用石油醚洗脱，然后石油醚/乙酸乙酯(6∶1)将过量的Ph2CCl2洗脱，最后用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)的淋洗液收集产物，真空干燥，得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(10)黄色固体1.248g，收率39.6％。1HNMR(300MHz，[d6DMSO)：δ6.177-6.184(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.499-6.506(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.878(s，1H，C3-H)，7.198-7.226(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.438-7.539(m，10H，PhH)，7.679-7.707(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.770(s，1H，PhH)，10.885(s，1H，OH)，12.854(s，1H，OH).
反应瓶中加入10物质2.26g(5mmol)，无水K2CO3 1.73g(12.5mmol)，注入DMF15ml搅拌溶解，反应30min，然后加入BnBr1.5ml(12.5mmol)室温搅拌反应24h。CH2Cl2稀释，水和饱和NaCl溶液洗3次。有机相用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶，过滤固体，干燥得类白色固体1.924g。母液浓缩，柱层析，淋洗液石油醚/乙酸乙酯(3∶1)，收集产物得2-(2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧戊烷)-5，7-二苄氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(17)380mg，共得产物2.304g，收率73％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.104(s，2H，OCH2Ph)，5.226(s，2H，OCH2Ph)，6.484-6.491(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.534(s，1H，C3-H)，6.614-6.621(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.961-6.988(d，1H，J＝8.1Hz，PhH)，7.371-7.452(m，16H，PhH)，7.570-7.626(m，6H，PhH).
反应瓶中加入17物质838mg(1.33mmol)，AcOH/H2O(4∶1)50ml，reflux反应9h。100ml乙酸乙酯稀释，100ml蒸馏水洗。有机相用饱和NaHCO3洗3次(40ml×3)。有机相用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，加入CH2Cl2和石油醚，过滤出固体。固体用大量的石油醚洗。真空干燥得7-苄氧基木犀草素(19)黄色固体484mg，收率96.8％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.223(s，2H，OCH2Ph)，6.435-6.442(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.723(s，1H，C3-H)，6.792-6.799(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.866-6.894(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.267-7.470(m，12H，PhH)，9.397(s，1H，OH)，9.989(s，1H，OH)，12.970(s，1H，OH).ESI-MS：375.1(M-H)-.
反应瓶中加入19物质377mg(1mmol)，无水K2CO3 138mg(1mmol)，注入DMF10ml搅拌溶解反应1h，然后加入EtI 80μl(1mmol)室温搅拌反应24h。乙酸乙酯稀释，水和饱和NaCl溶液洗3次。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，柱层析，淋洗液石油醚/乙酸乙酯(6∶1)，收集产物得7-苄氧基-2-(4-乙氧基-3-羟基苯基)-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(20a)黄色固体305mg，收率75.3％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.476-1.521(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.162-4.231(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，5.136(s，2H，OCH2Ph)，6.432-6.439(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.540-6.547(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.555(s，1H，C3-H)，6.906-6.934(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.303-7.454(m，7H，PhH)，12.799(s，1H，OH).
50ml茄形瓶中加入20a物质293mg和20％Pd(OH)2/C30mg，加入无水乙醇5ml，THF5ml溶解，通H2常压室温反应过夜，反应16h。用砂芯漏斗经硅藻土抽滤，无水甲醇洗。滤液浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶，析出固体过滤干燥得4’-O-乙基木犀草素(6a)黄绿色固体174mg，收率76.4％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.291-1.335(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，4.031-4.098(q，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，6.141(s，1H，PhH)，6.405(s，1H，PhH)，6.681(s，1H，C3-H)，6.989-7.017(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.379(s，1H，PhH)，7.443-7.471(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，12.885(s，1H，OH).ESI-MS：313.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3546(br.，OH)，2990，1654，1610，1586，1506，1431，1363，1287，1263，1193，1172，1139，1031，921，879，846，799，685，643，610.HRMS(MALDI)m/z caled forC17H15O6 +1(M+H)+：315.0869，Found 315.08632.
实施例31：
4’-O-异戊基木犀草素(6b)的合成
与实例三十操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(4-异戊氧基-3-羟基苯基)-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(20b)黄色固体300mg，收率67％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.983(s，3H，CH3)，1.003(s，3H，CH3)，1.721-1.787(m，2H，CH2)，1.801-1.912(m，1H，CH)，4.128-4.172(t，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，5.134(s，2H，OCH2Ph)，6.430-6.437(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.541-6.548(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.557(s，1H，C3-H)，6.918-6.946(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.302-7.452(m，7H，PhH)，12.796(s，1H，OH).
4’-O-异戊基木犀草素(6b)黄绿色固体115mg，收率51.1％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.879(s，3H，CH3)，0.901(s，3H，CH3)，1.572-1.638(m，2H，CH2)，1.714-1.847(m，2H，CH)，4.010-4.053(q，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，6.152-6.158(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.415-6.421(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.692(s，1H，C3-H)，7.019-7.047(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.384-7.391(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，7.448-7.483(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，12.901(s，1H，OH).ESI-MS：355.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3541(br.，OH)，3082，2949，2621，1649，1606，1579，1556，1500，1463，1424，1363，1336，1302，1262，1203，1184，1170，1134，1095，1031，1008，999，945，875，845，819，799，781，766，688，643，609.HRMS(MALDI)m/z：caled for C20H21O6 +1(M+H)+：357.1337，Found 357.13327.
实施例32：
3’-O-异戊基木犀草素(7a)的合成
反应瓶中加入8物质2.87g(10mmol)，无水K2CO3 2.76g(12.5mmol)，注入DMF15ml搅拌溶解反应30min，然后加入BnBr2.4ml(20mmol)室温搅拌反应24h。CH2Cl2稀释，水和饱和NaCl溶液洗3次。有机相用无水Na2SO4干燥.过滤，滤液有胶状固体悬浮，过滤，固体用大量的石油醚和CH2Cl2洗，干燥得黄绿色固体746mg；滤液柱层析，淋洗液为CH2Cl2，得黄绿色固体1.167g，共得7-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-羟基苯基)-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(11)1.913g，收率41％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.142(s，2H，OCH2Ph)，5.201(s，2H，OCH2Ph)，6.440-6.447(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.546-6.553(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.567(s，1H，C3-H)，7.005-7.033(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.358-7.483(m，12H，PhH)，12.785(s，1H，OH).
反应瓶中加入11物质268mg(0.575mmol)，无水K2CO3 80mg(0.575mmol)，注入DMF10ml搅拌溶解反应30min，然后加入异戊基溴69μl(0.575mmol)室温搅拌反应24h。乙酸乙酯稀释，水和饱和NaCl溶液洗3次.水相用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，柱层析，淋洗液为石油醚/乙酸乙酯(6∶1)，收集产物干燥得7-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-异戊氧基苯基)-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(18a)黄绿色固体121mg，收率39％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.991(s，3H，CH3)，1.012(s，3H，CH3)，1.746-1.814(m，2H，CH2)，1.835-1.960(m，1H，CH)，4.114-4.158(t，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，5.136(s，2H，OCH2Ph)，5.218(s，2H，OCH2Ph)，6.438-6.445(d，1H，J＝2.1Hz，PhH)，6.551(s，1H，PhH)，6.561(s，1H，C3-H)，6.969-6.997(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.323-7.451(m，12H，PhH)，12.803(s，1H，OH).
50ml茄形瓶中加入18a物质108mg和20％Pd(OH)2/C11mg，加入无水乙醇5ml，THF5ml溶解，通H2常压室温反应过夜，反应24h。用砂芯漏斗经硅藻土抽滤，无水甲醇洗。滤液浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶，析出固体过滤干燥得3’-O-异戊基木犀草素(7a)黄绿色固体70mg，收率97.6％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ0.906(s，3H，CH3)，0.928(s，3H，CH3)，1.582-1.649(m，2H，CH2)，1.729-1.859(m，2H，CH)，4.084-4.091(q，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，6.133-6.139(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.443-6.449(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.856(s，1H，C3-H)，6.886-6.913(d，1H，J＝8.1Hz，PhH)，7.491(s，1H，PhH)，7.516(s，1H，PhH)，12.933(s，1H，OH).ESI-MS：355.1(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3250(br.，OH)，2957，1647，1600，1561，1506，1434，1360，1290，1255，1163，1117，1029，981，948，873，831，805，724，683，640.HRMS(MALDI)m/z：caled for C20H21O6 +1(M+H)+：357.1333，Found 357.13327.
实施例33：
3’-O-乙基木犀草素(7b)的合成
与实例三十二操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基)-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(18b)黄绿色固体204mg，收率71.8％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.490-1.537(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.162-4.231(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，5.134(s，2H，OCH2Ph)，5.237(s，2H，OCH2Ph)，6.437-6.443(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.547-6.553(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.554(s，1H，C3-H)，6.965-6.993(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.302-7.462(m，12H，PhH)，12.798(s，1H，OH).
3’-O-乙基木犀草素(7b)黄绿色固体138mg，收率85.2％。1HNMR(300MHz，[d6]-DMSO)：δ1.347-1.392(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.121-4.190(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，6.192-6.197(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.500-6.505(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.880(s，1H，C3-H)，6.933-6.962(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.500-7.562(m，2H，PhH)，12.976(s，1H，OH).ESI-MS：315.1(M+H)+，337.2(M+Na)+.FT-IR(KBr，cm-1)v～3350(br.，OH)，～2950，1655，1618，1561，1508，1438，1358，1296，1262，1195，1164，1121，1097，1032，1001，955，909，843，833，764，685，642，608.HRMS(MALDI)m/z：caled for C17H15O6+1(M+H)+：315.0867，Found 315.08632.
实施例34：
3’，4’-O-二乙基木犀草素(5b)的合成
与实例三十二操作方法相似，可得7-苄氧基-2-(3，4-二乙氧基苯基)-5-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(21)黄色固体351mg，收率81％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.957(s，3H，CH3)，3.968(s，3H，CH3)，5.129(s，2H，OCH2Ph)，6.431-6.436(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.557-6.562(d，1H，J＝1.5Hz，PhH)，6.574(s，1H，C3-H)，6.949-6.977(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.314-7.513(m，7H，PhH)，12.793(s，1H，OH).
3’，4’-O-二乙基木犀草素(5b)黄绿色固体191mg，收率71％。1HNMR(300MHz，[d6]DMSO)：δ1.285-1.332(t，6H，J＝7.2Hz，OCH3)，4.030-4.131(m，4H，OCH2)，6.145-6.151(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.457-6.463(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，6.877(s，1H，C3-H)，7.028-7.057(d，1H，J＝8.7Hz，PhH)，7.483-7.489(d，1H，J＝1.8Hz，PhH)，7.561-7.596(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，12.885(s，1H，OH).ESI-MS：341.2(M-H)-.FT-IR(KBr，cm-1)v～3100(br.，OH)，2982，2874，2621，1651，1616，1579，1558，1525，1501，1434，1401，1371，1359，1334，1304，1285，1265，1253，1207，1187，1170，1151，1120，1045，1033，916，905，867，828，785，752，682，648，611.HR-MS(MALDI)m/z：caled for C19H19O6 +1(M+H)+：343.1183，Found 343.11762.
实施例35
测试例：生物学评价
下面的体外实验是用来测试本发明化合物对于多巴胺转运蛋白的激动作用。体外药效评价
利用多巴胺转运蛋白(DAT)永久表达系(CHO细胞)为基础的高通量筛选技术平台，通过上述细胞系在48孔板上进行高通量药物筛选的标准操作规程(SOP)，包括相应的细胞培养和传代，细胞在48孔板上的铺设，神经递质同位素流量的测定，数据分析等几个环节，来迅速、快捷、定量地筛选DAT激动剂。
1.实验用材：
仪器与材料：96孔细胞培养板；48孔细胞培养板；5％二氧化碳的培养箱；电子天平；移液枪；恒温水浴锅；eppendorf管；液闪记数仪(Beckman LS 5000TA)；秒表。
试剂：pCDNA3载体；胰酶；CHO细胞和D8；G418的1640培养基；DMSO；HBS；3H-dopamine原液，维生素C，PBS，2M KOH，闪烁液。
所用试剂的配制：PBS(磷酸缓冲盐溶液)：在800ml蒸馏水中溶解8g NaCl，0.2gKCl，1.44g Na2HPO4，和0.24g KH2PO4，用HCl调节溶液的pH至7.4，加水定容至1L，在151bf/in2(1.034×105Pa)高压下蒸气灭菌20分钟，保存于室温；HBS(10mM Hepes，100mM NaCl，pH8.0)；闪烁液(PPO 3.6g，POPOP 0.36g，二甲苯600ml，Triton X-100300ml)。
2.实验方法和步骤：
2.1.DAT激动剂体外筛选模型的建立
建立以多巴胺转运蛋白(DAT)为靶标的活性筛选细胞系。采用常规分子生物学方法将大鼠的DAT全长cDNA编码序列(DAT的GenBank登录号为GI310097)克隆于pCDNA3载体(美国invitrogen公司)的多克隆位点中，用电穿孔方法转到入中华仓鼠卵巢细胞(CHO)，48小时后用含G418的1640培养基培养。10天后对照组细胞全部死亡，而实验组形成许多细胞克隆。挑取克隆培养一周后，待细胞铺满孔底，吸取培养基，同上用胰酶消化。每孔中的细胞分别接种于两块96孔平板的相应孔中。待细胞长满孔底后，其中一快板用于同位素流量测定。将对应的另一块板中转运活性高的孔中的细胞逐级扩大培养，每一级都进行同位素流量测定后选取转运活力较高细胞株培养，最后选取转运活力最高的细胞克隆(分别命名为D8细胞)保种，建立永久表达多巴胺转运蛋白(DAT)的CHO细胞系。通过同位素流量的测定，获得了高表达DAT的细胞系。建立了针对DAT激动剂的细胞筛选平台。
2.2.DAT激动剂体外筛选实验步骤
2.2.1CHO细胞和D8(转了多巴胺转运蛋白基因的CHO细胞)细胞接种于48孔细胞培养板(Costar)，在37℃，含5％二氧化碳的培养箱中培养24小时。其中，CHO细胞3个孔。
2.2.2.样品用DMSO溶解，浓度为10mg/ml。用HBS稀释到500μg/ml和100μg/ml。
2.2.3.将细胞板中的培液倒掉，用HBS洗两次，用枪头吸干残液。CHO细胞作为非特异性吸附的本底对照，3个D8细胞孔作为阴性对照。两个对照组各加90μlHBS，其余孔作为实验组各加80μlHBS。在实验组中加入10μl，浓度分别为100μg/ml、500μg/ml的药物，每种药物每个浓度各加3个孔。室温放置10分钟。
2.2.4.3H-dopamine原液(1mM)用加了维生素C(浓度1mM)的HBS稀释至终浓度为0.01mM。
2.2.5.每个细胞孔加入稀释了的3H-dopamine溶液10μl，室温放置20分钟。
2.2.6.快速吸干孔中的液体，终止dopamine的摄取反应，并用4℃PBS洗涤三次，吸干。每孔加入2M KOH溶液100μl，室温下放置至细胞完全裂解。
2.2.7.将细胞裂解液完全转到2ml eppendorf管中，并加入1.5ml闪烁液，混匀，用液体闪烁仪(Beckman LS 5000TA)测定每孔3HDPM值，以此来衡量药物对多巴胺转运蛋白的转运活性的影响。
2.3.EC50的计算
药物对DAT摄取活力提高到阴性对照组(未加药物的D8细胞)的150％，即DAT活力增加50％时的浓度称为EC50，用以评价DAT激动剂生物活性。
根据量效曲线，最大效应Emax的一半，即50％Emax所对应的浓度X为lgEC50，X＝lgEC50，EC50＝10X。
3.实验结果显示，化合物1e，1g，4c的激动作用明显强于阳性对照品木犀草素(Luteolin)。
本发明代表性化合物的体外筛选结果表1所示，
表1
Claims (9)
1、黄酮类衍生物，其特征在于具有通式(I)的结构，
R1选自羟基，C1-C8的烷氧基，C1-C8的酯基，糖苷，卤素；
R2分别选自氢，C7位羟基，C7位烷氧基，C7位酯基，C7位卤素；
R3分别选自氢，或在苯环上含一个或多个取代基，取代基分别选自羟基，烷氧基，酯基，芳(杂)基，卤素，糖苷基。
2、根据权利要求1所述黄酮类衍生物，其特征在于，包括其化合物以及药学上可接受的盐，其中：
R1选自乙酰氧基，苯乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，辛酰氧基，戊酰氧基，对甲苯酰氧基，异辛酰氧基，乙氧基，甲氧基，辛氧基，丙氧基，癸氧基，己氧基，异戊氧基，苯丁氧基，丁氧基，异丁氧基，异丙氧基，羟基或甲氧基；
R2选自7-羟基，7-乙氧基，7-异丙氧基，7-异丁氧基，7-异戊氧基，7-丁氧基，7-丙酰氧基，7-丁酰氧基，7-异丁酰氧基或7-甲氧基；
R3选自3，4-二羟基，3，4-二乙氧基，3-羟基-4-乙氧基，3-羟基-4-异戊氧基，3-异戊氧基-4-羟基或3-乙氧基-4-羟基。
3、根据权利要求2所述的所述黄酮类衍生物，其特征在于，所述的化合物或其药学上可接受的盐为：
4、根据权利要求2或3所述的黄酮类衍生物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为化合物脱质子后与选自以下的离子形成的盐：钾盐、钠盐、锂盐、铍盐、镁盐、钙盐或铝盐。
5、一种药物组合物，其特征在于，其中包括药物有效剂量的如权利要求1-4中任何一项所述的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐。
6、权利要求1-4中任何一项所述的黄酮类衍生物在制备治疗与多巴胺转运蛋白有关疾病的药物组合物中的用途。
7、权利要求1-4中任何一项所述的黄酮类衍生物在制备多巴胺转运蛋白激动剂中的用途。
8、根据权利要求7所述用途，其中所述与多巴胺转运蛋白有关的疾病，选自成瘾疾病、焦虑性障碍、Alzheimer’s综合症、神经性厌食、精神分裂症、Parkinson’s综合症、失眠症、药物滥用和依赖、呕吐、肠易激综合症、更年期综合症、Wilson’s症、舞蹈症、脱髓鞘疾病、狂躁症、强迫症、或Tourette’s综合症。
9、根据权利要求7所述用途，其中所述与多巴胺转运蛋白有关的疾病，选自成瘾疾病，精神分裂症、或药物滥用和依赖。
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