CN102285951A - 木犀草素衍生物及其预防和治疗心血管疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类具有如下结构的木犀草素衍生物(结构式1)、它们的制备方法及用途。本发明提供的化合物经过体外抗氧化活性筛选具有很好的活性,可用于治疗和预防有关心血管方面的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及黄酮衍生物的合成和用途,更具体地说是木犀草素衍生物的制备方法和在预防和治疗心血管疾病中的应用。属于有机合成领域。
背景技术
心血管疾病是现代社会严重威胁生命及健康的病患,引起该疾病的原因之一是与日俱增的自由基。大量研究已经证实,自由基对人体的攻击首先是细胞膜开始的。细胞膜极富弹性和柔韧性,这是由它松散的化学结构决定的,正因为如此,它的电子很容易丢失,因此细胞膜极易遭受自由基的攻击。一旦被自由基夺走电子,细胞膜就会失去弹性并丧失一切功能,从而导致心血管系统疾病。人体内本身就具有清除多余自由基的能力,这主要是靠内源性自由基清除系统,它包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等一些酶和维生素C、维生素E、还原性谷胱甘肽、胡萝卜素和硒等一些抗氧化剂。要降低自由基对人体的危害,除了依靠体内自由基清除系统外,还要寻找和发掘外源性自由基清除剂,利用这些物质,让它们在自由基进入人体之前就先与自由基结合,以阻断外界自由基的攻击,使人体免受伤害。
黄酮类化合物木犀草素(luteolin)主要存在于菊花、络石藤、透骨草、金银花等植物中,近年来研究发现其具有很高的生物活性,尤其是在心血管保护作用方面。其作用机制可能是木犀草素可保护高脂血症时机体内抗氧化物酶类活性,使多种组织存在的自由基代谢紊乱情况得以纠正,从而维持机体氧化及抗氧化系统的动态平衡,减少自由基的毒副作用,进而降低脂质过氧化作用对心血管的损伤,发挥抗动脉硬化作用。
木犀草素是3’,4’,5,7-四羟基黄酮类化合物,对于具有多个酚羟基的黄酮类化合物,活性最高或者还原性最强的酚羟基将决定物质作为抗氧化剂的性能。黄酮类化合物抗氧化作用的构效关系研究表明:C环上的α、β不饱和吡喃酮及C2、C3位双键使其生物活性增强。B环上的羟基是黄酮类物质抗氧化、清除自由基的主要活性部位,黄酮类化合物抗氧化性取决于羟基的位置和羟基化程度。邻二羟基酚比间二羟基酚的抗氧化活性强。为了对木犀草素进一步开发和利用,将对其进行结构改造或修饰,以期得到活性更好、毒性更小的化合物。
发明内容
本发明根据抗氧化活性和构效关系,保留木犀草素的B环和C环上的活性基团,对A环上的5,7-羟基进行结构修饰,增加衍生物的抗氧化活性。
本发明的目的是提供一类木犀草素衍生物。
本发明的另一目的是提供一种制备木犀草素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的是提供木犀草素衍生物在治疗和预防心血管有关疾病等方面的用途。
一类结构式如图1所示的木犀草素衍生物
当R1为H时,R2为烷基(C1~C6)、烯基(C2~C6)、炔基(C3~C6)、被羟基取代的芳基(羟基数为1~3)、苯磺酰基、甲苯磺酰基、被羟基取代的苯磺酰基(羟基数为1~3)、氨基磺酰基、被取代的氨基磺酰基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、被羟基取代的芳杂基(羟基数为1~3)。木犀草素衍生物制备方法如下:
(1)木犀草素酯化反应:将木犀草素加入合适的有机溶剂中溶解,加入适量的酰化试剂、催化剂在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行。其中酰化试剂包括酸酐(乙酸酐、甲酸酐、碳酸酐等)、酰氯(乙酰氯、苯甲酰氯、肉桂酰氯等)、羧酸酯(ClCH2COOC2H5、CH3COCH2COOC2H5等);有机溶剂为无水有剂溶剂(吡啶、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氧六环等);催化剂为三乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶等。
(2)烷氧化反应:将酯化的木犀草素溶解到无水有机溶剂中,加入R2X,在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行,其中X为Cl、Br、I等卤素。
(3)去酰基保护:在碱性条件下,将烷氧化的木犀草素水解,去掉酰基化的保护,即得到目标化合物。
当R1为COR3时,其中R2为烷基(C1~C6)、烯基(C2~C6)、炔基(C3~C6)、被羟基取代的芳基(羟基数为1~3)、苯磺酰基、甲苯磺酰基、被羟基取代的苯磺酰基(羟基数为1~3)、氨基磺酰基、被取代的氨基磺酰基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、被羟基取代的芳杂基(羟基数为1~3);R3为烷基(C1~C6)、被羟基取代的芳香基。木犀草素衍生物制备方法如下:
(1)木犀草素B环上的邻二酚羟基进行保护:木犀草素邻二酚羟基可以通过形成二醚或者二酯来保护,也可以形成缩醛和环酯来保护。常用的有亚甲基缩醛、丙酮化合物、环己亚基缩醛、二苯亚甲基缩醛等。保护邻二酚最常用的方法为CH2Cl2或CH2Br2的NaOH水溶液,相转移催化,在温度为0~80℃加热回流0.5~5h,或者在DMF溶液与木犀草素在温度为0~80℃加热回流0.5~5h,CsF可以加快反应速率。
(2)7位羟基酯化反应:将已进行邻二酚羟基保护的木犀草素加入合适的有机溶剂中溶解,加入适量的酰化试剂、催化剂在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行。其中酰化试剂包括酸酐(乙酸酐、甲酸酐、碳酸酐等)、酰氯(乙酰氯、苯甲酰氯、肉桂酰氯等)、羧酸酯(ClCH2COOC2H5、CH3COCH2COOC2H5等);有机溶剂为无水有剂溶剂(吡啶、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氧六环等);催化剂为三乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶等。
(3)烷氧化反应:将酯化的木犀草素溶解到无水有机溶剂中,加入R2X,在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行,其中X为Cl、Br、I等卤素。
(4)去邻二酚羟基的保护:在室温下,将烷氧化的木犀草素溶解在吡啶中回流反应,或者在BCl3和BBr3中回流反应,除去邻二酚羟基的保护,得到目标化合物。
本发明还提供本发明中所述木犀草素衍生物的药物组合物,其含有至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。药学上可接受的载体或赋形剂包括填充剂、粘合剂、防腐剂、矫味剂、稀释剂、着色剂等,本发明药物组合物可以按照药剂领域已知的制备方法制备。
根据本发明药物的性质及使用形式,药物的剂型视情况而定,可根据需要按照药剂学领域的常规方法制成任何可药用剂型,这些剂型包括片剂(糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶片剂)、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂)、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、悬浮剂、注射剂、栓剂、软膏剂、霜剂、贴剂等。优选片剂、胶囊剂、注射剂。
本发明采用从植物中提取得木犀草素为起始原料,来源比较广,制备木犀草素衍生物化学合成比较简单,且产率比较高,相对成本比较低。
本发明提供的木犀草素衍生物从疾病的发病机理来设计,并用实验证实通过清除自由基,达到抗氧化的目的,证实该类化合物在由自由基引起的心血管疾病的治疗药物中的应用。
附图说明
图1是本发明木犀草素衍生物的结构通式
图2是本发明的化合物1合成的反应流程
图3是本发明的化合物2合成的反应流程
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述,但不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
当R1为H时,R2为对羟基苯磺酰基,化合物1(木犀草素I类衍生物)的制备方法如下:
(1)木犀草素酯化反应:在1000mL烧瓶中加入30g木犀草素,用500mL吡啶搅拌溶解后,加入45mL乙酸酐酰化试剂。在室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯萃取3次、浓缩后用硅胶柱层析分离,得到酯化产物。
(2)烷氧化反应:将20g酯化的木犀草素溶解到无水DMF溶剂中,加入适量对羟基苯磺酰氯,在温度为室温下反应4小时。用乙酸乙酯萃取3次,浓缩后用硅胶柱层析分离,得到烷氧化产物。
(3)去酰基保护:木犀草素烷氧化产物在5%的NaOH乙醇溶液中发生水解,除掉7,3’,4’位酰基保护,经过硅胶柱层析得到最终产物化合物1,反应流程如图2。
化合物1白色粉末,1H-NMR(CDCl3)δ:6.40(1H,d,J=2.1Hz,H-8);6.62(1H,d,J=2.1Hz,H-6);6.68(1H,s,H-3);7.76(1H,d,J=2.0Hz,H-2’);7.62(H,dd,J=8.5,2.0Hz,H-6’);7.12(1H,d,J=8.5Hz,H-5’);10.72(1H,s,C7-OH);9.40(1H,s,C3’-OH);9.83(1H,s,C4’-OH);7.77(2H,dd,J=8.2,2.0Hz,H-2”,6”);7.52(2H,dd,J=8.2,2.0Hz,H-3”,6”);8.92(1H,s,C4’-OH)。
实施例2
当R1为COCH3时,R2为对羟基苯磺酰基,化合物2(木犀草素II类衍生物)制备方法如下:
(1)木犀草素B环上的邻二酚羟基进行保护:在1000mL三颈烧瓶中加入30g木犀草素。加入400Ml的DMF溶液和CH2Cl2,加入少量的催化剂CsF可以加快反应速率。在常温下加热回流5小时。用乙酸乙酯萃取3次,浓缩后用硅胶柱层析分离,得到邻二酚羟基保护的产物。
(2)7位羟基酯化反应:将已进行邻二酚羟基保护的木犀草素25g加入1000mL烧瓶中,用450mL的吡啶溶解,加入40mL乙酸酐酰化试剂。在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯萃取3次、浓缩后用硅胶柱层析分离,得到酯化产物。
(3)烷氧化反应:将15g酯化的木犀草素溶解到无水DMF溶剂中,加入适量对羟基苯磺酰氯,在温度为室温下反应4小时。用乙酸乙酯萃取3次,浓缩后用硅胶柱层析分离,得到烷氧化产物。
(4)去邻二酚羟基的保护:在室温下,将烷氧化的木犀草素8g溶解在100mL BCl3中,常温下回流8小时,除去邻二酚羟基的保护,得到目标化合物。
化合物2白色粉末,1H-NMR(CDCl3)δ:4.56(3H,s,COCH3);6.38(1H,d,J=2.0Hz,H-8);6.58(1H,d,J=2.0Hz,H-6);6.69(1H,s,H-3);7.81(1H,d,J=2.2Hz,H-2’);7.60(H,dd,J=8.4,2.2Hz,H-6’);7.14(1H,d,J=8.4Hz,H-5’);9.40(1H,s,C3’-OH);9.83(1H,s,C4’-OH);7.68(2H,dd,J=8.2,2.1Hz,H-2”,6”);7.51(2H,dd,J=8.2,2.1Hz,H-3”,6”);8.87(1H,s,C4’-OH)。
实施例3
木犀草素衍生物对H2O2诱导乳鼠心肌细胞损伤的保护作用
(1)材料:化合物1由沈阳亿灵医药科技有限公司自制;木犀草素(纯度大于98%)由
西安清盈生物工程有限公司提供;
(2)方法:
心肌细胞原代培养:出生2~3d的SD乳鼠,皮肤表面消毒后,开胸剪取心室放入平面皿,用PBS(磷酸盐)缓冲液反复清洗3遍,剪成1mm3大小,放入三角瓶,加入质量分数为0.125%的胰酶消化液10ml,于37℃水浴中磁力搅拌6min,反复10次。收集各次离心下来的细胞(前两次弃之),加入含15%新生牛血清的DMEM培养基,250ml培养瓶37℃孵箱孵育1h,吸出心肌细胞悬液,调整细胞密度3×105个/ml,接种到96孔板,每孔200μl,24h换液1次,前72h培养基中加入5-溴-2-脱氧尿嘧啶(终浓度0.1mmol/L)以抑制成纤维细胞的生长。取培养72h的细胞进行实验。
分组及药物处理:共分6组,正常组、模型组:换无血清培养基后在培养基中加入终浓度为400μmol/L的H2O2孵育2h;化合物1低、中、高浓度组:培养基中先分别加入终浓度为1×10-6、3×10-6、10×10-6mol/L化合物1孵育12h后,用PBS洗2遍,换无血清培养基,再加入终浓度为400μmol/L的H2O2孵育2h;木犀草素对照组:培养基中先加入终浓度为3×10-6mol/L木犀草素,孵育12h后处理同化合物1组。
MTT测定:心肌细胞悬液接种:到96孔板分6组,每组8孔,另设无细胞空白孔,消除培养基对吸光度的影响。过氧化氢损伤2h后每孔加10μl MTT(5g/L),继续培养4h后,每孔加入100μl裂解液(50%DMF,20%v/v SDS,pH4.7),37℃培养箱中过夜后,492nm波长处测定各孔吸光度(A)值。根据下式计算药物对H2O2诱导心肌细胞损伤的抑制百分比。
损伤抑制率(%)=(ODdrug-ODmodel)×100/(ODcontrol-ODmodel)
统计学处理:数据以(x±s)表示,组间比较用t检验。
(3)MTT试验结果:结果表明,与模型组比较,化合物1中、高浓度组及木犀草素对照组的吸光度值均有显著增加。
见表2。
表1木犀草素对H2O2损伤心肌细胞MTT试验的影响(n=8)
注:与模型组比较,“*”表示p<0.05,“**”表示p<0.01.
实施例4
木犀草素衍生物对高脂血症大鼠血脂的影响及抗氧化作用
(1)材料:化合物1和化合物2由沈阳亿灵医药科技有限公司自制;木犀草素(纯度大于98%)由西安清盈生物工程有限公司提供;
(2)方法:健康Wistar大鼠50只,雌雄各半,体重170~180g。用普通饲料喂养1周适应环境后,动物随机被分为5组,正常对照组10只继续喂以普通饲料,高脂模型对照组10只,喂高脂饲料(主要组成成分:普通饲料88.7%、胆固醇1%、胆酸钠0.3%、猪油10%)。其余30只大鼠随机分为木犀草素化合物1和化合物2给药组:分别将木犀草素、化合物1和化合物2以mg/mL的剂量在喂以高脂饲料的同时每天上午9时灌胃给药,给药容积为0.5mL/100g(bw/d),连续5周,正常对照组与高脂血症模型对照组取等量的蒸馏水灌胃。喂养过程中,每周测动物体重。实验结束时,将禁食12h的大鼠,采用断头取血法,血样于4℃,6000r/min离心20min取血清测TG、TC、HDL-C、LDL-C水平及MDA含量,SOD、GSH-Px活性,并根据以下公式计算动脉硬化指数(AI):
(3)实验结果:
①动物生长及摄食情况:实验期间,大鼠毛色光洁,情况良好。进食量较稳定,高脂血症模型对照组进食量与食物效价无显著差异(P>0.05),实验各组动物体重增长较平稳无明显差异,未见明显异常特征,未发生自然死亡。
②木犀草素及木犀草素衍生物对高脂血症大鼠血脂的影响:
高脂血症模型对照组与正常对照组比较,血清TC、TG、LDL-C均显著升高(P<0.05),而HDL-C则显著降低(P<0.05);与高脂血症模型组比较,木犀草素、化合物1和化合物2各给药组大鼠血清TC、TG、LDL-C均显著降低(P<0.05),而HDL-C显著升高(P<0.05);其中化合物1和化合物2给药组大鼠血清TC、TG、LDL-C与正常对照组之间差异不显著(P>0.05),见表2。
表2木犀草素及木犀草素衍生物对高脂血症大鼠血脂的影响
注:“*”表示给药组与高脂模型组存在显著差异(p<0.05)
③木犀草素及木犀草素衍生物对高脂血症大鼠动脉硬化指数的影响:结果表明,高脂血症模型对照组TC/HDL-C显著高于正常组及木犀草素和木犀草素衍生物各给药组,动脉硬化指数AI也显著高于正常组及木犀草素组和木犀草素衍生物组(P<0.05),见表2。
表2木犀草素及木犀草素衍生物对高脂血症大鼠动脉硬化指数的影响
注:“*”表示给药组与高脂模型组存在显著差异(p<0.05)
④木犀草素及木犀草素衍生物对高脂血症大鼠血清SOD、GSH-Px、MDA的影响:模型对照组与正常对照组比较,血清SOD、GSH-Px明显降低,MDA明显升高(P<0.05),表明高脂血症大鼠有自由基脂质过氧化损伤;与高脂模型组比较,木犀草素及木犀草素衍生物给药组SOD、GSH-Px均明显升高,MDA明显降低(P<0.05),见表3。
表3木犀草素及木犀草素衍生物对高脂血症大鼠血清SOD、GSH-Px、MDA的影响
注:“*”表示给药组与高脂模型组存在显著差异(p<0.05)
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的木犀草素衍生物,其特征在于所述的R1为H、COR3(R3为烷基(C2~C4)、被羟基取代的芳香基);R2为被羟基取代的芳基(羟基数为1~3)、苯磺酰基、甲苯磺酰基、被羟基取代的苯磺酰基(羟基数为1~3)。
3.根据权利要求2所述的木犀草素衍生物,其特征在于所述的R1为H、COR3(R3为烷基(C2~C4));R2为苯磺酰基、甲苯磺酰基、被羟基取代的苯磺酰基(羟基数为1~2)。
4.权利要求1-3所述的木犀草素衍生物的制备方法,依次包括以下步骤:
(1)当R1为H时,制备方法如下:
①木犀草素酯化反应:将木犀草素加入合适的有机溶剂中溶解,加入适量的酰化试剂、催化剂在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行。其中酰化试剂包括酸酐(乙酸酐、甲酸酐、碳酸酐等)、酰氯(乙酰氯、苯甲酰氯、肉桂酰氯等)、羧酸酯(ClCH2COOC2H5、CH3COCH2COOC2H5等);有机溶剂为无水有剂溶剂(吡啶、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氧六环等);催化剂为三乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶等。
②烷氧化反应:将酯化的木犀草素溶解到无水有机溶剂中,加入R2X,在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行,其中X为Cl、Br、I等卤素。
③去酰基保护:在碱性条件下,将烷氧化的木犀草素水解,去掉酰基化的保护,即得到目标化合物。
(2)当R1为COR3时,制备方法如下:
①木犀草素B环上的邻二酚羟基进行保护:木犀草素邻二酚羟基可以通过形成二醚或者二酯来保护,也可以形成缩醛和环酯来保护。常用的有亚甲基缩醛、丙酮化合物、环己亚基缩醛、二苯亚甲基缩醛等。保护邻二酚最常用的方法为CH2Cl2或CH2Br2的NaOH水溶液,相转移催化,在温度为0~80℃加热回流0.5~5h,或者在DMF溶液与木犀草素在温度为0~80℃加热回流0.5~5h,CsF可以加快反应速率。
②木犀草素7位羟基酯化反应:将已进行邻二酚羟基保护的木犀草素加入合适的有机溶剂中溶解,加入适量的酰化试剂、催化剂在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行。其中酰化试剂包括酸酐(乙酸酐、甲酸酐、碳酸酐等)、酰氯(乙酰氯、苯甲酰氯、肉桂酰氯等)、羧酸酯(ClCH2COOC2H5、CH3COCH2COOC2H5等);有机溶剂为无水有剂溶剂(吡啶、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氧六环等);催化剂为三乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶等。
③烷氧化反应:将酯化的木犀草素溶解到无水有机溶剂中,加入R2X,在温度为-10~100℃,反应时间为0.5~6小时的条件进行,其中X为Cl、Br、I等卤素。
④去邻二酚羟基的保护:在室温下,将烷氧化的木犀草素溶解在吡啶中回流反应,或者在BCl3和BBr3中回流反应,除去邻二酚羟基的保护,得到目标化合物。
5.木犀草素衍生物的药物组合物,其含有至少一种如权利要求1-3所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
6.权利要求5所述的组合物可用于治疗和预防心血管疾病的用途。
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