CN100998587A - 5－羟基糠醛在制备药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式(I)所示5－羟基糠醛在制备降低血糖和治疗糖尿病、糖尿病后遗症等相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及5-羟基糠醛在制备降低血糖和治疗糖尿病、糖尿病并发症等相关疾病药物中的应用。
背景技术
随着社会经济水平的提高和社会的发展，人们的生活习惯和食物结构在发生着巨大变化，无论在发达国家或发展中国家，糖尿病正以迅速发展的势头成为现代社会的流行病，成为影响公共健康的几大主要病症之一，导致了严重的社会卫生和经济问题。糖尿病的发病人数不断增加，已经成为严重影响人们身体健康的多发病、常见病。
引起糖尿病的因素很多，其中糖代谢异常而导致的血糖增高是导致糖尿病各种危害的根本原因。降低血糖是治疗糖尿病、减轻糖尿病并发症的有效措施，也是治疗糖尿病的关键措施。
降低血糖的途径和方法有很多，最常用的方法是使用胰岛素。但是，胰岛素降低血糖存在使用不方便，价格昂贵的不足之处，更重要的是并不能解决血糖增高的原因和血糖代谢的障碍，因此，寻找有效的小分子降低血糖的药物，对于降低血糖、防治糖尿病和糖尿病后遗症具有十分重要的意义。
糖尿病一般分为胰岛素依赖型(I型)和非胰岛素依赖型(II型)两类。I型糖尿病是病毒感染对有遗传倾向的人通过免疫机制引起胰岛β细胞的异常反应，致使胰岛素开始破坏至完全丧失功能。约5％糖尿病人属于I型。而绝大部分的II型糖尿病患者可靠外性胰岛素获得正常水平。在II型糖尿病患者的三项基本治疗措施(饮食、运动、药物)中，口服降糖药物占重要地位。口服降糖药大致可分为四类：(1)磺脲类(SU)，按其问世先后可分为三代；(2)双胍类；(3)d-葡萄糖苷酶抑制剂；(4)其他降糖药物。这些药物因可引起低血糖、乳酸中毒和消化道反应等副作用，在临床应用上也受到一定的限制。因此，寻找长效低副作用的抗糖尿病药物一直是国内外学者关注的重点。从天然产物中寻找新的抗糖尿病活性成分，并进而研制抗糖尿病新药是研究抗糖尿病的重要途径。我国有着丰富的动植物资源，从中寻找发现新的抗糖尿病的药物是切实可行的。
5-羟基糠醛是从中药瓜篓中分离出的，本发明化合物5-羟基糠醛属于糠醛类化合物，糠醛是有机化工原料之一，目前糠醛主要用于生产糠醇，另一重要用途是生产四氢呋喃。糠醛在润滑油精炼过程中用做溶剂，还可用作从粗蒽油中提纯蒽的溶剂、松香脱色溶剂等，另外，糠醛可作为生产医药、杀虫剂、香料的中间体。
糠醛在自然界中广泛存在，由于具有醛基，故多认为其有一定的神经毒性，药理学研究比较少，目前尚未见在糖尿病方面的报道。本发明证明，5-羟基糠醛及其衍生物毒性较小，具有降低糖尿病动物血糖作用。
发明内容
本发明提供一种新的制备降低血糖、治疗糖尿病及其后遗症的药物，即如式(I)所示的5-羟基糠醛。
体外细胞糖消耗实验表明，5-羟基糠醛可剂量依赖性的促进BALB/c3T3 A31细胞对葡萄糖的吸收。体内实验显示，5-羟基糠醛可显著降低糖尿病小鼠的血糖水平，但对正常小鼠无降低血糖的作用。急性毒性实验显示其LD50在300mg/Kg以上。研究表明5-羟基糠醛是一个极具价值的的降低血糖、防治糖尿病的药物。综上所述，5-羟基糠醛可以改善糖尿病血糖增高的状态，促进糖代谢，这种作用可能通过与胰岛素样生长因子受体结合，促进受体底物磷酸化，最终导致葡萄糖吸收增加有关。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围优选为0.1-100mg/kg体重，更优选为0.1-100mg/天/人。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1、5-羟基糠醛对细胞糖代谢的影响
方法建立
采用培养的Balb/C 3T3 A3细胞，用0.25％胰酶消化，细胞检测液洗2次，每次1000rpm×2min。细胞检测液调细胞浓度至5×105/ml，100μl/孔，种于96孔板，37℃、5％CO2孵育4hr。加样品或Insulin(终浓度30nM，阳性对照)10μl孔，37℃、5％CO2孵育48h。取10μl样品上清液或Glucose标准液，移至另外96孔培养板，加60μl/孔Glucose test solution，混匀。室温30min后，492nm测OD值。结果显示，5-羟基糠醛可以剂量依赖性的促进细胞糖代谢的能力，降低培养液中的糖浓度。结果如表1。
表1、5-羟基糠醛对BALB/c 3T3 A31细胞糖代谢试验
| 组别 | 浓度(ug/ml) | 萄糖浓度(ug/ml) | 促吸收率(％) | IC50(ug/ml) |
| 5-羟基糠醛 | 0.00001 | 651.83 | 3.76 | 0.0903 |
| 5-羟基糠醛 | 0.0001 | 612.0 | 9.64 | |
| 5-羟基糠醛 | 0.001 | 596.5 | 11.93 | |
| 5-羟基糠醛 | 0.01 | 571.03 | 15.69 | |
| 5-羟基糠醛 | 0.1 | 316.5 | 53.27 | |
| 胰岛素 | 30nM | 519.01 | 23.37 | - |
| 对照 | - | 677.3 | - | - |
实施例2、5-羟基糠醛对糖尿病小鼠血糖的影响
方法建立
糖尿病小鼠模型的建立及分组：60只小鼠随机分为：正常对照组，模型对照组，极大剂量组，大剂量组，中剂量组，小剂量组，阳性对照组，每组8只。小鼠禁食过夜，一次性腹腔注射四氧嘧啶100mg/kg体重。三日后，眼眶静脉丛取血，用葡萄糖试剂盒检测小鼠血糖，选择血糖＞11.1mmol/l的小鼠分别给药治疗。给药：每日灌胃给药，连续9日。分别按200mg/kg、120mg/kg、40mg/kg、10mg/kg给予5-羟基糠醛水溶液；阳性对照组按9.9mg/kg给予阳性药阿卡波糖片水溶液；模型对照组给水；正常对照组不做处理。指标检测：5-羟基糠醛连续给药9日后，检测小鼠血糖。
表2 5-羟基糠醛对糖尿病小鼠血糖的影响
| 组别 | 只数 | 给药剂量(mg/kg) | 血糖(mmol/l) |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组极大剂量组大剂量组中剂量组小剂量组 | 8888888 | ——9.92001204010 | 11.90±2.80**27.53±3.4922.62±4.5918.20±6.33*19.95±4.29*17.06±3.74**23.98±4.59 |
注：与模型组比较*P＜0.05， **P＜0.01
表2结果显示，5-羟基糠醛能显著降低糖尿病小鼠血糖水平，与模型对照组比差异显著。
实施例3、5-羟基糠醛对糖尿病小鼠体重和一般状况的影响
方法建立
糖尿病小鼠模型的建立及分组：60只小鼠随机分为：正常对照组，模型对照组，极大剂量组，大剂量组，中剂量组，小剂量组，阳性对照组，每组8只。小鼠禁食过夜，一次性腹腔注射四氧嘧啶100mg/kg体重。三日后，眼眶静脉丛取血，用葡萄糖试剂盒检测小鼠血糖，选择血糖＞11.1mmol/l的小鼠分别给药治疗。给药：每日灌胃给药，连续9日。分别按200mg/kg、120mg/kg、40mg/kg、10mg/kg给予5-羟基糠醛水溶液；阳性对照组按9.9mg/kg给予阿卡波糖片水溶液；模型对照组给水；正常对照组不做处理。指标检测：连续给药9日后，检测小鼠体重，同时观察小鼠的一般活动状况。结果见表3。
表3 5-羟基糠醛对糖尿病小鼠体重的影响
| 组别 | 只数 | 给药剂量(mg/kg) | 体重(g) |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组极大剂量组大剂量组中剂量组小剂量组 | 8888888 | ——9.92001204010 | 33.5±5.529.7±5.232.4±4.929.4±3.429.7±5.033.6±2.529.3±2.4 |
表3结果显示，5-羟基糠醛给药9日后，各给药组与模型对照组比较，体重无明显差异。一般状况观察表明给药组小鼠均无明显异常表现。
实施例4、5-羟基糠醛对正常小鼠血糖的影响
方法建立
取雄性昆明小鼠17只，分别设正常对照组，10mg/Kg低剂量给药组，30mg/Kg高剂量给药组。连续给药7天，测定血糖。
表4对正常小鼠血糖的影响
| 组别 | 剂量(mg/Kg) | n | OD | 葡萄糖浓度(mg/dl) |
| 正常对照组 | - | 5 | 0.6727±0.2245 | 96.10 |
| 低剂量组 | 10 | 6 | 0.6322±0.1643 | 90.32 |
| 高剂量组 | 30 | 6 | 0.6044±0.1069 | 86.35 |
表4结果显示，5-羟基糠醛对正常小鼠血糖有降低的趋势，但与正常对照组无显著性差异。
实施例5、5-羟基糠醛急性毒性实验
急性毒性实验显示，给药剂量700mg/Kg小鼠一只死，表现为四肢外伸，走路摇晃，给药20分钟后倒地死亡。450mg/Kg小鼠四只，当日表现活泼，次日死亡一只。300mg/Kg小鼠三只，当日表现活泼，次日死亡一只。200mg/Kg，133.32mg/Kg，88.88mg/Kg小鼠各一只，均存活无异常表现。存活小鼠观察一周未见异常，脱颈处死。结果显示该化合物毒性较小，LD50在300mg/Kg以上。
Claims (5)
1、如式(I)所示5-羟基糠醛在制备降低血糖的药物中的应用
2、如式(I)所示5-羟基糠醛在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用
3、如式(I)所示5-羟基糠醛在制备预防和/或治疗糖尿病并发症及其相关疾病的药物中的应用
4、一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量的如通式(I)所示5-羟基糠醛及药用载体
5、根据权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
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| CN108658951A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-10-16 | 海南医学院 | 一个生物碱类化合物、其提取方法及应用 |
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