CN101420957A - 炎症性肠病治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将5－氯－6－(2－亚氨基吡咯烷－1－基)甲基－2，4(1H，3H)－嘧啶二酮或其药学上可接受的盐作为有效成分的炎症性肠病治疗药。根据本发明，可以提供有效而安全的包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症性肠病治疗药。该化合物对炎症性肠病这样的慢性炎症的治疗效果与副作用的平衡，比氨基水杨酸制剂和皮质类固醇制剂更优异，仅仅在腹泻抑制作用方面就完全不能预想到。

Description

炎症性肠病治疗药
技术领域
本发明涉及炎症性肠病治疗药。
背景技术
炎症性肠病(Inflammatory bowel disease：IBD)是在结肠和小肠的粘膜引起慢性炎症或溃疡，长期腹泻、接着便血、反复再发的原因不明的疑难病。在我国被指定为特种疾病，作为该疾病对策研究事业的一环，给各患者发放该疾病治疗医疗接受者证。在IBD中有2类主要的疾病：克罗恩病(Crohn disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC)。
克罗恩病也被称为局限性肠炎、肉芽肿性回肠炎或回结肠炎，是在肠壁上引起的慢性炎症，在消化道的任何部位都会引起。所谓溃疡性结肠炎，是在结肠引起炎症、形成溃疡的慢性疾病，引起出血性腹泻和腹部剧烈疼痛，引起伴随发热的发作。两种疾病的患者人数虽然达不到欧美、但在本国也一味地增加，患者人数，溃疡性结肠炎约是73000人(2001年)、克罗恩病约是21000人(2001年)。另外，在46种特定疾病中，上述接受者证的发放数，溃疡性结肠炎是第1位、克罗恩病是第8位。
如上所述，炎症性肠病原因不明，所以，通常的腹泻治疗药等无效。在炎症性肠病的治疗中，以往，氨基水杨酸制剂(柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸)和皮质类固醇制剂作为第一和第二选择药被广泛使用。在重症例中还使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等)、抗细胞因子制剂。氨基水杨酸制剂广泛使用柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸，但50％左右的给药患者发现呕吐、食欲不振和肝功能障碍等消化器官障碍，颗粒球减少和溶血性贫血、叶酸缺乏性贫血等血液系统障碍。另外，因为具有水杨酸骨架，所以，在对水杨酸类药剂显示过敏症状的病例中有出现副作用的可能性，有时确认腹泻、腹痛、淀粉酶上升和肾功能障碍等。另外，因为发现柳氮磺吡啶有男性不育和尿带色的副作用，所以，对患者也造成精神上大的压力。皮质类固醇制剂有骨质疏松症、成长障碍、继发性肾上腺不足、耐糖功能异常、高血压等各种副作用。另外，没有CD和UC的缓解维持效果也是问题。另一方面，抗细胞因子疗法是和这些以往完全不同的新治疗法，最初亮相的药剂是嵌合型抗人TNF-α单克隆抗体的英夫利西。报告了在从类固醇抵抗性的中度到重度的克罗恩病患者中是有效的(非特许文献1)，在缓解维持中也是有效的(非特许文献2)。作为副作用，已知高血压、畏寒、发疹、发热、头痛、湿疹等。还因为英夫利西是嵌合型抗体，所以，有显示抗原性的可能性，有时引起急性超过敏反应。另外，最近，重视抗生物质成为必要的感染症和致癌性问题。
非特许文献1：N.Engl.J.Med.，第337卷，第1029页，1997年
非特许文献2：Gastroenterology，第117卷，第761页，1999年
发明内容
本发明的目的在于提供新的炎症性肠病治疗药。
本发明人使用作为炎症性肠病模型已知的2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱发和葡聚糖硫酸钠(DDS)诱发IBD模型，以各种化合物为对象、研究炎症性肠病治疗作用，完全意外地发现已知具有抗肿瘤效果增强作用、癌转移抑制作用和抗癌剂副作用减轻作用的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐[化合物(1)]具有优异的炎症性肠病治疗效果，完成了本发明。
即，本发明提供一种炎症性肠病治疗药，将5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮[化合物(I)]或其药学上可接受的盐作为有效成分。
另外，本发明提供5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐在制造炎症性肠病治疗药中的使用。
本发明还提供一种炎症性肠病的治疗方法，其特征在于，将有效量的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受盐进行给药。
发明效果
根据本发明，可以提供有效而安全的包括溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症性肠病治疗药。该化合物(1)对炎症性肠病这样的慢性炎症的治疗效果与副作用的平衡，比氨基水杨酸制剂和皮质类固醇制剂更优异，仅仅在腹泻抑制作用方面就完全不能预想到。
附图说明
图1是表示在TNBS肠炎小鼠中、由给药化合物(1)产生的炎症抑制作用的图(HE染色图)。
图2是表示在TNBS肠炎小鼠中的炎症指标的图。
图3是表示在TNBS肠炎小鼠中、由给药化合物(1)产生的肠上皮细胞的凋亡的抑制作用的图。
图4是表示TNBS肠炎小鼠的凋亡诱发率的图。
具体实施方式
在本发明的医药中作为有效成分使用的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮是下式(I)：
Figure A200780013358D00061
表示的化合物。该化合物(I)是公知化合物，关于其药理作用，已知抗肿瘤效果的增强作用(国际专利公开WO/9630346号公报)、癌转移抑制作用(国际专利公开WO/9813045号公报)和抗癌剂的副作用减轻作用(特开2000—273044号公报)，但关于对炎症性肠病的作用完全未知。
化合物(I)的药学上可接受的盐没有特别限定，但优选使药学上可接受的酸作用的酸加成盐。作为该酸加成盐，例如可以例示与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸的盐；草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐。作为化合物(I)或其盐的特别优选的具体例子，可以列举5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐、5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮对甲苯磺酸盐。
如后述实施例中所表，化合物(I)或其盐对作为炎症性肠病模型已知的TNBS诱发或DDS诱发IBD模型，具有极其优异的抗炎症作用和肠上皮细胞的凋亡抑制作用。而且，其治疗效果比对以往IBD使用的皮质类固醇剂更优异。另外，化合物(I)或其盐的安全性高，如果考虑以往的炎症性肠病治疗药大多有副作用的问题，作为以往没有的全新的炎症性肠病治疗药是有用的。
另外，已知化合物(I)或其盐是胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶阻碍剂，但在实施例中使用的小鼠、大鼠等啮齿类的消化道中，几乎没有发现胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶，难以认为化合物(I)只由胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶阻碍作用发挥炎症性肠病治疗效果。另外，也已知起因于抗癌剂的腹泻的抑制效果，但公开的是由抗癌剂引起的细胞伤害的抑制效果，从该见解出发，完全不能预想到本发明这样的对慢性炎症疾病的治疗效果。此外，因为已知胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶通过作为PD-ECGF的活性诱导血管新生，所以有胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶阻碍剂作为由血管新生阻碍作用引起的癌转移抑制剂利用的报告，但作为炎症性肠病治疗剂的有用性是未知的。
本发明的对象疾病是炎症性肠病，例如，可以列举克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴球性结肠炎、经路变更后的结肠炎等，特别是克罗恩病、溃疡性结肠炎。
化合物(I)或其盐可以分别单独地制剂成各种的给药单位形态进行给药。
在将本发明的医药作为包括人的哺乳动物的IBD的治疗剂使用时，可以根据治疗目的制成各种药学上给药形态，具体地可以制成片剂、包覆片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浊剂、乳剂等口服剂；注射剂、栓剂等非口服剂。这些给药剂可以使用药学上可接受的载体等，由在该领域通常已知的惯用的制剂方法进行制剂化。在成形为片剂形态时，例如，可以使用乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钾、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂酸、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵盐、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。片剂可以根据需要制成施加了通常包衣的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、涂膜片、双重片、多层片等。在成形为丸剂形态时，作为载体，例如，可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等粘合剂；海带多糖粉末、琼脂粉末等崩解剂等。胶囊剂按照通常方法，与上述例示的各种载体混合，在硬质明胶胶囊、软质胶囊等中填充而配制。制造口服用液体制剂时，可以使用矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，由通常方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。此时，矫味剂可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等，作为缓冲剂可以列举柠檬酸钠等，作为稳定剂可以列举黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。在成形为栓剂形态时，作为载体例如可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。制造注射剂时，液剂、乳剂和悬浊剂被灭菌，而且优选与血液是等渗的，在成形为这些形态时，作为稀释剂例如可以使用水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。另外，此时在配制等渗性溶液时，即使医药制剂中含有足够量的食盐、葡萄糖或甘油，另外也可以添加通常的溶解助剂、缓冲剂、无痛剂等。根据需要，上述各制剂中还可以配合着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等以及其它医药品。在本发明的制剂中所含的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量没有特别限定，可以适当选择，通常都优选制成制剂中0.01～70重量％左右。
本发明的医药的给药方法没有特别限定，根据各种制剂形态、患者年龄、性别及其它条件、患者的症状程度等适当决定。例如，以片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浊剂和乳剂进行口服给药。注射剂单独或者与葡萄糖、氨基酸等通常的补充液混合进行静脉内给药，还可以根据需要，单独在动脉内、肌肉内、皮内、皮下或腹腔内进行给药。栓剂进行直肠内给药。
本发明的医药的有效成分的给药量可以根据用法、患者年龄、性别及其它条件、疾病程度等适当选择。通常，化合物(I)或其药学上可接受的盐的给药量，优选标准是0.01～1000mg/kg/日左右、优选是0.1～100mg/kg/日左右。另外，这些本发明的制剂可以分为1日1次或2～4次左右进行给药。
实施例
以下，列举实施例更详细地说明本发明，但本发明不被这些实施例限定。
配方例1
化合物(1)                25.0mg
乳糖                     8.0mg
结晶纤维                 4.0mg
硬脂酸镁                 1.0mg
滑石                     1.0mg
玉米淀粉                 3.5mg
羟丙基甲基纤维素         2.5mg
每片                     45.0mg
由通常方法，以上述配合比例配制片剂。
配方例2
化合物(1)               50.0mg
乳糖                    85.0mg
玉米淀粉                100.0mg
羟丙基甲基纤维素        3.0mg
每包                    238.0mg
由通常方法，以上述配合比例配制颗粒剂。
配方例3
化合物(1)                50.0mg
乳糖                     24.0mg
结晶纤维素            13.0mg
硬脂酸镁              1.0mg
每个胶囊              45.0mg
由通常方法，以上述配合比例配制胶囊剂。
配方例4 注射剂
化合物(1)                   50.0mg
注射用蒸馏水                适量
每个安瓿                    5mL
由通常方法，每个安瓿以上述配合比例配制注射剂。
配方例5 栓剂
化合物(1)                  100.0mg
Witepsol W—35             1400.0mg
(注册商标、Dynamit Nobel AG生产)
每个                       1500.0mg
由通常方法，每个以上述配合比例配制栓剂。
实施例1(在TNBS诱发IBD模型中的作用)
本试验按照Biochemical and Biophysical Research Communications329(2005)1217—1224中记载的方法，对作为克罗恩病模型的TNBS肠炎小鼠，连日口服给药化合物(1)(50mg/kg)，评价抗炎症作用。
将1组10只8周龄雌BALB/c小鼠(日本SLC(株))绝食24小时后，用二乙醚麻醉后，将用50％乙醇1mL稀释的TNBS(2，4，6-三硝基苯磺酸(东京化成工业(株))2.0g用乙烯树脂制造的导管从肛门插入2.5cm进行灌肠。灌肠后30秒钟反吊，立刻使由肛门灌肠的TNBS溶液不泄漏。在对照组中，取代TNBS，灌肠1mL生理食盐水。在灌肠TNBS或生理食盐水7日后，在二氧化碳中使全部小鼠安乐死，进行解剖。在化合物(1)给药组中，在TNBS灌肠前一日起、连日口服给药50mg/kg化合物(1)，在对照组、化合物(1)非给药组中，在灌肠前一日起、连日口服饮料水。在横轴方向每1cm切开在给药期结束后摘出的小鼠结肠，在10％福尔马林中固定后、包埋在石蜡中，进行HE染色，以组织学评分(表1)为基础、将所见炎症数值化。
与灌肠生理食盐水的对照(图1)相比，灌肠TNBS，由此可见炎症细胞浸润和粘膜脱落。在TNBS 2.0mg给药组中，确认全层性的炎症细胞浸润和广泛范围的粘膜脱落、高度浮肿、隐窝消失，但在化合物(1)给药组中，虽然有炎症细胞浸润、粘膜脱落，但炎症范围、程度是轻度(图1)。使用组织学评分(表1)，将炎症程度数值化，在化合物(1)给药组和化合物(1)非给药组之间比较研究(图2)。与化合物(1)非给药组相比，化合物(1)给药组有意使评分减少(TNBS 2.0mg：15.0±1.2分、TNBS+化合物(1)：9.8±2.1分)。
表1
Figure A200780013358D00111
评分范围为0至最大约22分
实施例2(在TNBS肠炎结肠中的肠上皮细胞的凋亡的抑制)
将TNBS肠炎结肠进行吉姆萨染色、将核染色，研究肠上皮细胞的凋亡(图3)。以细胞缩小或可以确认核的断片化的细胞为凋亡细胞。在显微镜下分别数出1000个切片细胞数，将凋亡细胞的比例(凋亡诱导率)数值化(图4)。可知关于TNBS的各种浓度，通过给药化合物(1)，有意抑制肠上皮细胞的凋亡(TNBS：40.0±3.0％、TNBS+化合物(1)：26.0±5.0％)。
实施例3(在DSS诱发IBD模型中的病态改善作用)
本试验按照在PEDIATRIC RESEARCH，Vol.53，No.1，143-147，2003中记载的方法进行。即，将在第0日，以各组的平均体重均等的方式，将小鼠(6周龄，C57BL/6N Jcl，日本CLEA)每8只进行分配。用精制水将葡聚糖硫酸钠(以下为DSS，和光纯药)溶解成为3％w/v后，由给水瓶使小鼠自由饮水5日(0～第4日)，制成溃疡性结肠炎模型。实验组设定为药剂非给药组(对照)、化合物(1)的100mg/kg/日给药组、作为比较对照药的5-氨基水杨酸(以下为5—ASA)100mg/kg/日给药组、氢化泼尼松(prednisolone)5mg/kg/日给药组(另外，该对照药的给药量是药效用量)。再设定取代3％DSS水溶液、饮用精制水的未处理组。药剂由开始饮用3％DSS水溶液后第4日投药7日(第4日～第10日)。在药剂给药结束日的第二日(第11日)实施判断、作为评价指标，测定结肠长度和从试验开始日(第0日)到试验结束日(第11日)的体重变化率。
与未处理组相比，判断日的对照组的结肠长度是73.4％，观察到显著萎缩。与未处理组相比，化合物(1)给药组和氢化泼尼松给药组的结肠长度分别是88.6％、93.2％，与对照组相比，各自的结肠长度有意增长，可见病态改善。5—ASA给药组是对照的80.3％，虽然可以确认改善结肠萎缩的倾向、但不能确认有意差。
另一方面，在试验开始日和判断日的体重变化率中，相对在对照组观察到1.7±1.8％的体重减少，化合物(1)只观察到仅仅0.4±1.2％，有体重增加倾向。但是，观察到在氢化泼尼松给药组中3.9±1.0％、在5—ASA给药组中5.0±0.3％的超过对照组的体重减少，推测由药剂的副作用引起。
由以上结果，相比于已有的炎症性肠病治疗剂，化合物(1)效果和副作用的平衡优异，暗示作为溃疡性结肠炎的治疗药是有用的。
[表2]
在DSS诱发IBD模型动物中的结肠长度和体重变化
 
结肠长度的变化(与未处理组的比，％) 体重变化率(％，Mean±SE)
未处理 100 3.7±1.5
对照 73.4 -1.7±1.8
100mg/kg/日化合物(1) 88.6* 0.4±1.2
5mg/kg/日氢化泼尼松 93.2* -3.9±1.0
100mg/kg/日5—ASA 80.3 -5.0±0.3
*在与对照组的结肠长度的比较中、显示了有意改善的组
(P<0.05，student-t test)
实施例4(单次口服给药毒性试验)
使用5只雄性、5只雌性的SD系大鼠(6周龄)，用0.5％HPMC溶液悬浊调整2000mg/kg化合物(1)，以10mL/kg的给药用量单次口服给药。结果，完全看不到死亡例、也不能确认体重变化。

Claims (9)

1.一种炎症性肠病治疗药，其特征在于：
将5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2.如权利要求1所述的炎症性肠病治疗药，其特征在于：
炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
3.如权利要求1或2所述的炎症性肠病治疗药，其特征在于：
有效成分是5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐。
4.5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐在制造炎症性肠病治疗药中的使用。
5.如权利要求4所述的使用，其特征在于：
炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
6.如权利要求4或5所述的使用，其特征在于：
5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐是5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐。
7.一种炎症性肠病的治疗方法，其特征在于：
将有效量的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐进行给药。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：
炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
9.如权利要求7或8所述的治疗方法，其特征在于：
5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐是5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐。
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