CN101668530A - 激活irs-1和akt的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供激活IRS－1和/或AKT的方法和治疗或预防与IRS－1和/或AKT有关的疾病、病症或障碍的方法。

Description

激活IRS-1和AKT的方法
发明领域
本发明涉及用于调节IRS-1和/或AKT的活性的方法和用于治疗与IRS-1和/或AKT激酶有关的病症的方法。
发明背景
Lyn激酶是非受体酪氨酸蛋白激酶src家族的成员，该家族主要在B淋巴样细胞和髓系细胞中表达。参见例如Briggs等，Biochemistry，2000，39，489-495。Lyn参与从缺少固有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体开始的信号转导。Lyn激酶活性的激活对于由IL-6刺激的CD45+骨髓瘤细胞细胞的增殖是必需的。参见例如Ishikawa等，Blood，2002，99，2172-2178。Lyn和Fyn与糖蛋白VI的富脯氨酸结构域的缔合调节细胞内信号转导。参见例如Suzuki-Inoue等，J.Biol.Chem.，2002，277，21561-21566。lyn/CD22/SHP-1途径在自身免疫中很重要。参见例如Blasioli等，Curr.Dir.Autoimmun.，2002，5，151-160。
已表明，肥胖症、高脂血症和糖尿病在各种病症包括例如动脉粥样硬化性心血管疾病(其目前占西方社会死亡率的相当比例)中起到病因性作用。一种称作“X综合征”或“代谢综合征”的人类病症表现为葡萄糖代谢缺陷(例如胰岛素抵抗)、血压升高(即高血压)和血脂失衡(即血脂异常)。”参见例如Reaven，Annu.Rev.Med.，1993，44，121-131。
目前可商购的用于调节Lyn激酶或控制葡萄糖水平升高的药物都不具有调节血液中脂质、脂蛋白、胰岛素和葡萄糖水平的全面功用。因此，十分需要具有一种或多种这样的功用的化合物。而且，十分需要开发更为安全的有效降低血清胆固醇、增加HDL血清水平、预防冠心病和/或治疗现有的疾病如动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病和受葡萄糖代谢和/或葡萄糖水平升高影响的其它疾病的药物。
本申请人已发现，Lyn激酶激活剂(例如本文讨论的那些)也激活IRS-1和AKT，因此可以用于治疗与IRS-1和/或AKT有关的疾病、障碍和/或病症。
发明概述
本发明包括用于治疗或预防与IRS-1和/或AKT有关的疾病、障碍和/或病症，包括但不限于心血管疾病、血脂异常、降低脂肪库水平、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍(即血糖水平升高)、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、癌症、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿的方法，所述方法包括向有此需要的个体、优选哺乳动物给药治疗或预防有效量的包含本发明化合物的组合物或制剂。
本发明还包括用于降低血糖水平、降低脂肪库水平的方法，和用于治疗或预防心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防有效量的包含式I-VII的化合物或者其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的媒介物(vehicle)的组合物。
在一个实施方案中，包含本发明的化合物的组合物用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括但不限于肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症。肥胖症的并发症包括但不限于高胆固醇血症、高血压和冠心病。糖尿病的并发症包括但不限于糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
如本文所述，用于本发明的方法的组合物包含式I-VII的化合物。
在一个实施方案中，本发明包括包含式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或前药的组合物：
其中R1是烷基；X是卤素；Y是O、S或NH；Z是O或S；n是0-5的整数；并且m是0-5的整数，其中m+n小于或等于5。
在一个实施方案中，所述烷基是甲基并且n是1。在另一个实施方案中，所述卤素是氯并且m是1。在另一个实施方案中，Y是O。在另一个实施方案中，Z是O。
在另一个实施方案中，R1是甲基；Y是O；Z是O；n是1；并且m是0；适当地，R1在间位。
在另一个实施方案中，X是氯；Y是O；Z是O；n是0；并且m是01；适当地，X在间位。在另一个实施方案中，所述哺乳动物是人类。在另一个实施方案中，所述有效量是约0.1mg/kg-约100mg/kg。适当地，所述给药是口服。
在另一个实施方案中，本发明包括包含式(II)的化合物或者其药学上可接受的盐或前药的组合物：
Figure G2008800132535D00032
其中R1是烷基；X是卤素；n是0-5的整数；并且m是0-5的整数，其中m+n小于或等于5。
在又一个实施方案中，本发明包括包含式(III)的化合物或者其药学上可接受的盐或前药的组合物：
Figure G2008800132535D00033
其中R1是烷基，并且n是0-5的整数。
在另一个实施方案中，本发明包括包含式(IV)的化合物或其者药学上可接受的盐或前药的组合物：
Figure G2008800132535D00041
其中X卤素，并且m是0-5的整数。
在另一个实施方案中，本发明包括包含式(V)的化合物或者其药学上可接受的盐或前药的组合物：
Figure G2008800132535D00042
在另一个实施方案中，本发明包括包含式(VI)的化合物或者其药学上可接受的盐或前药的组合物：
Figure G2008800132535D00043
在另一个实施方案中，本发明包括包含式(VII)的化合物的组合物：
Figure G2008800132535D00044
通过参考附图、发明详述和旨在例证本发明非限制性的实施方案的实施例可以更充分的理解本发明。
附图简要说明
图1说明急性给药化合物102对胰岛素、瘦素和皮质酮的影响。
图2A和2B说明化合物102增加体内IRS-1磷酸化。
图3说明化合物102增加体内AKT磷酸化。
发明详述
如本文所用且除非另有说明，短语“改变脂质代谢”指脂质代谢的至少一个方面，包括但不限于总血脂质含量、血HDL胆固醇、血LDL胆固醇、血VLDL胆固醇、血甘油三酯、血Lp(a)、血载脂蛋白A-I、血载脂蛋白E或血非酯化脂肪酸的可观察的(即可测量的)改变。
如本文所用且除非另有说明，短语“改变葡萄糖代谢”指葡萄糖代谢的至少一个方面，包括但不限于总血葡萄糖含量、血胰岛素、血胰岛素/血葡萄糖比、胰岛素敏感度或氧耗量的可观察的(即可测量的)改变。
如本文所用且除非另有说明，短语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如本文定义。烷氧基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。适当地，烷氧基的烷基链是1-6个碳原子的长度，本文中称作例如“(C1-C6)烷氧基”。
如本文所用且除非另有说明，术语“烷基”或短语“烷基基团”指饱和的、单价直链或支链烃链。烷基的例子包括但不限于(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长的烷基如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。
如本文所用且除非另有说明，短语“烯基基团”指其中具有一个或多个双键的单价直链或支链烃链。烯基的双键可以不连接或连接另一不饱和基团。适合的烯基包括但不限于(C2-C6)烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)戊烯基。烯基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。
如本文所用且除非另有说明，短语“炔基基团”指其中具有一个或多个三键的单价直链或支链烃链。炔基的三键可以不连接或连接另一不饱和基团。适合的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基，和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。
如本文所用且除非另有说明，短语“芳基基团”指包含碳和氢原子的单环或多环芳香性基团。适合的芳基的例子包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基，以及苯并稠合碳环基团，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。适当地，所述芳基是单环，其中所述环包含6个碳原子，本文中称作“(C6)芳基”。
如本文所用且除非另有说明，短语“芳氧基”指-O-芳基，其中芳基如本文定义。芳氧基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。适当地，芳氧基的芳环是单环，其中所述环包含6个碳原子，本文中称作“(C6)芳氧基”。
如本文所用且除非另有说明，术语“苄基”指-CH2-苯基。
如本文所用且除非另有说明，术语“羰基”是式-C(O)-的二价基团。
如本文所用且除非另有说明，短语“本发明的化合物”整体上指式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物及它们药学上可接受的盐。本发明的化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名来鉴别。当用化学结构和化学名二者来指示化合物，并且化学结构和化学名相冲突时，化学结构起到鉴别化合物的决定性作用。本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。根据本发明，本文所描绘的化学结构以及因此本发明的化合物，包括所有相应化合物的对映异构体和立体异构体，即，既包括立体异构体纯的形式(例如几何异构体纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)，又包括对映异构体和几何异构体混合物。可以通过公知方法，例如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱、将化合物结晶为手性盐络合物或使化合物在手性溶剂中结晶，将对映异构体和几何异构体混合物拆分成它们的对映异构体或立体异构体组分。对映异构体和立体异构体也可以通过公知的不对称合成方法，由立体异构体纯或对映异构体纯的中间体、试剂和催化剂来获得。
如本文所用且除非另有说明，短语“环烷基基团”指包含碳和氢原子并且没有碳-碳重键的单环或多环饱和环。环烷基的例子包括但不限于(C3-C7)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)和饱和的环萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。适当地，所述环烷基是单环或二环。
如本文所用的，术语“糖尿病”和短语“II型糖尿病”可互换使用，包括但不限于非胰岛素依赖型糖尿病、尿崩症，并与胰岛素抵抗(即身体缺少适当地应答胰岛素的能力)有关，而且通常伴有相关并发症，包括例如肥胖症和高胆固醇。
如本文所用的，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代(halo)”和“卤代(Hal)”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文所用且除非另有说明，短语“杂芳基基团”指单环或多环芳香性环，所述环包含碳原子、氢原子和一个或多个杂原子(适当地1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。杂芳基的例证性例子包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基(thienyl)、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基(phienyl)、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。适当地，杂芳基是单环，其中所述环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在本文中称作“(C2-C5)杂芳基”。
如本文所用且除非另有说明，短语“杂环烷基基团”指单环或多环，所述环包含碳和氢原子和至少1个、适当地1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且不含有不饱和。杂环烷基的例子包括但不限于吡咯烷基、吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代(thiomorpholino)和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。适当地，所述杂环烷基是单环或二环，更适当地是单环，其中所述环包含3-6个碳原子和1-3个杂原子，在本文中称作“(C1-C6)杂环烷基”。
如本文所用且除非另有说明，短语“杂环基”或“杂环”指杂环烷基或杂芳基。
如本文所用且除非另有说明，短语“烃基基团”选自以下的单价基团：任选地被1或2个适合的取代基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。适当地，烃基的烃链是1-6个碳原子的长度，本文中称作“(C1-C6)烃基。”
当向哺乳动物给药时(例如供兽医使用向动物给药或供临床使用向人给药)，本发明的化合物可以分离的形式给药。如本文所用的，“分离的”指将本发明的化合物通过常规技术从(a)天然来源(例如植物或细胞，例如细菌培养物)或(b)合成的有机化学反应混合物中适当地分离，本发明的化合物是纯化的。如本文所用的，“纯化的”指当被分离时，分离物包含占所述分离物重量(wt％)至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本发明的化合物。
如本文所用且除非另有说明，短语“IRS-1相关的疾病、病症或障碍”指哺乳动物包括人类的任何与IRS-1的表达和/或活性的改变有关的障碍，包括但不限于心血管疾病、血脂异常、降低脂肪库水平、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍(即血糖水平升高)、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿。
如本文所用且除非另有说明，短语“AKT相关的疾病、病症或障碍”指哺乳动物包括人类的任何与AKT的表达和/或活性的改变有关的障碍，包括但不限于心血管疾病、血脂异常、降低脂肪库水平、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍(即血糖水平升高)、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿。
如本文所用且除非另有说明，术语“调节”指蛋白质(例如酶，如IRS-1和/或AKT)的表达和/或活性的改变。在例证性的实施方案中，“调节”指蛋白质(例如酶，如IRS-1和/或AKT)的表达和/或活性的增加或下降。
如本文所用且除非另有说明，短语“药学上可接受的盐”包括但不限于可在用于本发明的组合物的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。包括在本发明的组合物中的碱性化合物能够与多种无机酸和有机酸形成很多种盐。可以用于制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸，是形成无毒的酸加成盐，即包含药理学上可接受的阴离子的盐的酸，所述盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括在本发明组合物中的包含氨基部分的化合物，可以与多种氨基酸(除上述的酸之外)形成药学上可接受的盐。包括在本发明组合物中的酸性化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括但不限于碱金属或碱土金属盐，具体是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
如本文所用且除非另有说明，术语“苯基”指-C6H5。苯基可以是未取代的或者被1或2个适合的取代基取代。
如本文所用且除非另有说明，术语“前驱糖尿病”指糖尿病症状，其中哺乳动物表现为葡萄糖水平升高，但与II型糖尿病相关的病症本身的完全发作还未表现出来。
如本文所用且除非另有说明，短语“适合的取代基”指不会使本发明的化合物或用于制备它们的任何中间体的合成或药用功用无效的基团。适合的取代基的例子包括但不限于：(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C6)芳基、(C3-C5)杂芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C6)芳氧基、-CN、-OH、氧代、卤代、-NO2、CO2H、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-N((C1-C8)烷基)2、-NH((C6)芳基)、-N((C6)芳基)2、-CHO、-CO((C1-C8)烷基)、-CO((C6)芳基)、-CO2((C1-C8)烷基)和-CO2((C6)芳基)。本领域的技术人员可以根据本发明化合物的稳定性以及药用和合成活性，容易地选择适合的取代基。
如本文所用的并且除非另有说明，短语本发明组合物的“治疗有效量”是通过本发明化合物的治疗效力测量的，其中病症的至少一种有害作用被改善或缓解。在一个实施方案中，短语本发明组合物的“治疗有效量”是通过本发明化合物改变IRS-1和/或AKT的表达和/或活性(包括但不限于上调和下调该蛋白质)的治疗效力来测量的。至少一个治疗有效量的至少一种本发明化合物上调IRS-1和/或AKT的表达和/或活性。
本发明的化合物
如本文所述，本发明包括激活IRS-1和/或AKT的方法，和用于治疗或预防IRS-1和/或AKT相关的疾病、病症或障碍，例如心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍、X综合征、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿的方法，所述方法包括向需要所述激活、治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防有效量的包含式I-VII的化合物或者其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的媒介物的组合物。
本发明包括通过给药包含式VII的化合物的组合物或制剂来治疗或预防本文所述的疾病和病症的方法：
Figure G2008800132535D00101
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、苄基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-CO2H、-CO2烷基或-NH2；
R8是烷基或氢；
X是O、S、NH或N-烷基；并且
Z是O或S。
在一个例证性的实施方案中，R8是烷基，例如甲基。
在另一个例证性的实施方案中，R8是氢。
在另一个例证性的实施方案中，X是氧。
在另一个例证性的实施方案中，Z是氧。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是烷基，例如甲基。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是卤素，例如氯。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是-CN。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是-OH。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是-NO2。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是-CF3。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是-CO2H。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是-NH2。
在另一个例证性的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是-烷氧基。
在另一个例证性的实施方案中，R2是烷基，例如甲基，并且R1、R3、R4、R5和R6各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R2是卤素，例如氯，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R3是烷基，例如甲基，并且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R3是卤素，例如氯，并且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R4是烷基，例如甲基，并且R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R4是卤素，例如氯，并且R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R5是-CF3，并且R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R5是-NH2，并且R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R6是-CF3，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
在另一个例证性的实施方案中，R6是-NH2，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自是氢，X和Z是O。
被式I-VII包括并可用于本发明的方法的化合物的例示性实例包括但不限于：
Figure G2008800132535D00121
Figure G2008800132535D00131
Figure G2008800132535D00141
应理解为，以上化合物仅是为了说明，而不意在将权利要求的范围限制到仅是这些化合物。
本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机化学技术，例如美国专利3922345所述来合成。
本发明化合物的治疗用途
本发明包括有效地调节体外和/或体内IRS-1和/或AKT的表达和/或活性的化合物。至少一种本发明的化合物有效地调节IRS-1和/或AKT。不受理论的限制，据信，调节IRS-1和/或AKT的表达和/或活性可用于治疗或预防与异常的血糖水平、体重增加或脂肪库水平有关的疾病、障碍或病症。本发明还包括调节IRS-1和/或AKT的活性的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的个体例如哺乳动物包括人类给药治疗或预防有效量的化合物或包含它的组合物，以调节IRS-1和/或AKT的活性。
在一个实施方案中，将包含本发明的化合物和药学上可接受的媒介物的本发明组合物给药于患有心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症或阳痿的哺乳动物例如人类。
在一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指改善与IRS-1和/或AKT有关的疾病或病症、或者其至少一种可见症状。在另一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指改善至少一种可测量的身体参数，但不一定为所述哺乳动物所察觉。在又一实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指从身体上(例如可见症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或这两方面抑制疾病、障碍或病症的进展。在又一实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指延缓疾病、障碍或病症的发作。
在某些实施方案中，本发明的组合物作为对抗所述疾病的预防性措施给药于哺乳动物例如人类。如本文所用的，“预防(prevention)”或“预防(preventing)”指降低罹患给定疾病或病症的风险。在一个实施方案中，本发明的组合物作为预防性措施给药于对心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症或阳痿具有遗传倾向的哺乳动物例如人类。所述遗传倾向的例子包括但不限于载脂蛋白E的ε4等位基因；脂蛋白酶基因编码区域或启动子的功能缺失或无效突变(例如导致D9N和N291S取代的编码区域突变(有关增加心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症风险的脂蛋白酶基因的基因突变的综述，参见例如Hayden和Ma，Mol.Cell Biochem.，1992，113，171-176))；以及家族性复合高脂血症和家族性高胆固醇血症。
在另一个例证性的实施方案中，将本发明的组合物作为预防性措施给药于对心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症或阳痿具有非遗传倾向的个体。所述非遗传倾向的例子包括但不限于经常导致再狭窄——急进型动脉粥样硬化的心脏搭桥手术和经皮腔内冠状动脉成形术；妇女的经常导致多囊性卵巢病的糖尿病；经常导致阳痿的心血管疾病。因此，本发明的组合物可以用于预防一种疾病或病症并同时治疗另一种疾病或病症(例如预防多囊性卵巢病，同时治疗糖尿病；预防阳痿，同时治疗心血管疾病)。在一个具体实施方案中，本发明的方法不包括治疗或预防哮喘。
心血管疾病的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防心血管疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。在一些实施方案中，所述心血管疾病与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。如本文所用的，短语“心血管疾病”指心脏和循环系统的疾病。这些疾病通常与异常脂蛋白血症和/或血脂异常有关。其中可用本发明的组合物预防或治疗的心血管疾病包括但不限于动脉硬化；动脉粥样硬化；卒中；缺血；内皮功能障碍，特别是影响血管弹性的功能障碍；周围血管疾病；冠心病；心肌梗塞；脑梗死；和再狭窄。
血脂异常的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防血脂异常的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。在一些实施方案中，所述血脂异常与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。如本文所用的，术语“血脂异常”指导致或表现为循环脂质水平异常的病症。血液中脂质水平达到很高的程度时，向哺乳动物给药本发明的组合物，以恢复正常水平。正常的脂质水平在本领域技术人员已知的医学论文中有报道。例如，推荐的用于诊断血脂异常的血LDL、HDL、游离甘油三酯水平和其它参数可见于American Heart Association和NationalHeart，Lung and Blood Instituted的National Cholesterol Education Program的网站上。目前，推荐的血液HDL胆固醇水平为大于35mg/dL；推荐的血液LDL胆固醇水平为小于130mg/dL；推荐的血液LDL胆固醇∶HDL胆固醇比例为小于5∶1，理想地为3.5∶1；推荐的血液游离甘油三酯水平为小于200mg/dL。
可用本发明的组合物预防或治疗的血脂异常包括但不限于高脂血症和低血高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。在某些实施方案中，通过本发明化合物预防或治疗的高脂血症是家族性高胆固醇血症；家族性复合高脂血症；脂蛋白酶水平或活性降低或缺乏，包括脂蛋白酶突变导致的降低或缺乏；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；高血酮体(例如β-羟基丁酸)水平；高血Lp(a)胆固醇水平；高血低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平；高血极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇水平和高血非酯化脂肪酸水平。
本发明还提供用于改变哺乳动物脂质代谢，例如降低哺乳动物血液LDL、降低哺乳动物血液游离甘油三酯、增加哺乳动物血液HDL/LDL比、和抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药包含有效改变脂质代谢的量的本发明化合物的组合物。
异常脂蛋白血症的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防异常脂蛋白血症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。如本文所用的，术语“异常脂蛋白血症”指导致或表现为循环脂蛋白水平异常的病症。血液中脂蛋白水平达到很高的程度时，向哺乳动物给药本发明的组合物，以恢复正常水平。相反，血液中脂蛋白水平达到很低的程度时，向哺乳动物给药本发明的组合物，以恢复正常水平。正常的脂蛋白水平在本领域技术人员已知的医学论文中有报道。
可用本发明的组合物预防或治疗的异常脂蛋白血症包括但不限于高血LDL水平；高血载脂蛋白B(apo B)水平；高血Lp(a)水平；高血apo(a)水平；高血VLDL水平；低血HDL水平；脂蛋白酶水平或活性降低或缺乏，包括脂蛋白酶突变导致的降低或缺乏；低α脂蛋白血症；与糖尿病有关的脂蛋白异常；与II型糖尿病、肥胖症有关的脂蛋白异常；与阿尔兹海默氏病有关的脂蛋白异常；和家族性复合高脂血症。
本发明还提供用于降低哺乳动物血apo C-II水平；降低哺乳动物血apoC-III水平；增加哺乳动物血HDL相关蛋白(包括但不限于apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo E)水平；增加哺乳动物血apo E水平，和提高哺乳动物血甘油三酯清除率的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药包含分别有效地引起所述降低、增加或提高的量的本发明化合物的组合物。
葡萄糖代谢障碍的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防葡萄糖代谢障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。如本文所用的，短语“葡萄糖代谢障碍”指导致或表现为葡萄糖储存和/或利用异常的病症。葡萄糖代谢的指征(即血胰岛素、血糖)达到很高的程度时，向哺乳动物给药本发明的组合物，以恢复正常水平。相反，葡萄糖代谢的指征达到很低的程度时，向哺乳动物给药本发明的组合物，以恢复正常水平。正常的葡萄糖代谢指征在本领域技术人员已知的医学论文中有报道。在一些实施方案中，所述葡萄糖代谢障碍与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。
可用本发明的组合物预防或治疗的葡萄糖代谢障碍包括但不限于葡萄糖耐量降低；胰岛素抵抗；胰岛素抵抗相关的乳腺癌、结肠癌或前列腺癌；糖尿病，包括但不限于非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、妊娠性糖尿病(GDM)和青春晚期糖尿病(MODY)；胰腺炎；高血压；和高血胰岛素和/或葡萄糖水平。
本发明还提供用于改变哺乳动物葡萄糖代谢(例如增加胰岛素敏感性和/或哺乳动物氧消耗)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药包含有效改变葡萄糖代谢的量的本发明化合物的组合物。
PPAR相关性病症的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防过氧化物酶体增殖物激活受体(“PPAR”)相关性病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。在一些实施方案中，所述PPAR相关性病症与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。如本文所用的，短语“PPAR相关性病症的治疗或预防”包括以下病症的治疗或预防：类风湿性关节炎；多发性硬化症；银屑病；炎性肠病；乳腺癌、结肠癌或前列腺癌；低血HDL水平；低血、淋巴液和/或脑脊液apo E水平；低血、淋巴液和/或脑脊液apo A-I水平；高血VLDL水平；高血LDL水平；高血甘油三酯水平；高血apo B水平；高血apo C-III水平，和肝素后肝脂酶活性/脂蛋白酶活性比降低。可以提高淋巴液和/或脑脊液(cerebral fluid)中的HDL。
肾脏病的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防肾脏病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。在一些实施方案中，所述肾脏病与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。可用本发明的化合物治疗的肾脏病包括肾小球疾病(包括但不限于急性和慢性肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、肾病综合征、局灶性增生性肾小球肾炎、与全身性疾病例如系统性红斑狼疮、肺出血肾综合征、多发性骨髓瘤、糖尿病、瘤形成、镰刀形细胞病和慢性炎性疾病相关的肾小球损害)、肾小管病(包括但不限于急性肾小管坏死和急性肾衰竭、多囊肾病、海绵肾、肾髓质囊性病、肾原性糖尿病和肾小管性酸中毒)、肾小管间质性疾病(包括但不限于肾盂肾炎、药物和毒素诱导的肾小管间质性肾炎、高钙血症肾病和低钾血症肾病)、急性和急进性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾石病、或肿瘤(包括但不限于肾细胞癌和肾母细胞瘤)。在一个实施方案中，用本发明的化合物治疗的肾脏病是血管疾病，包括但不限于高血压、肾硬化、微血管病性溶血性贫血、动脉粥样硬化栓塞性肾病、弥漫性肾皮质坏死和肾梗塞。
代谢综合征的治疗或预防
如本文所用的，短语“X综合征或代谢综合征的治疗或预防”包括治疗或预防与代谢综合征有关的症状，包括但不限于葡萄糖耐量降低、高血压和血脂异常和/或异常脂蛋白血症。在一些实施方案中，所述代谢综合征与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。
代谢综合征的特征是一组人的代谢风险因素。与可通过给药包含本发明化合物的组合物来治疗的代谢综合征有关的风险因素包括但不限于向心性肥胖(即在腹部及其周围有过多的脂肪组织)；导致动脉粥样硬化的血脂异常(促进动脉壁中形成斑块的血脂障碍——主要是高甘油三酯和低HDL胆固醇)；血压升高(130/85mmHg或更高)；胰岛素抵抗或葡萄糖耐受不良(身体不能正常地利用胰岛素或血糖)；血栓前状态(prothrombotic state)(例如血中高敏感性C反应蛋白增加)。
这些综合征的根本原因是超重/肥胖症、身体不活动和遗传因素。患有代谢综合征的人群患冠心病、其它与动脉壁中斑块形成有关的疾病(例如卒中和周围血管疾病)和II型糖尿病的风险增加。
因此，包含本发明化合物的组合物可用于治疗或预防代谢综合征以及与代谢综合征有关的病症和风险因素。
糖尿病的治疗或预防
如本文所用的，短语“治疗或预防糖尿病”包括治疗或预防与II型糖尿病有关的并发症，包括但不限于视网膜病变(即失明)；导致足溃疡、坏疽和截肢术的神经病变(即神经损害)；导致透析的肾损害；和心血管疾病。在一些实施方案中，所述II型糖尿病与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。
II型糖尿病与肥胖症和衰老有关。它是生活方式依赖性疾病，并且具有很强的遗传成分(双胞胎中的一致性为80-90％)。问题似乎并不是太多地在于胰岛素的产生，而是在于当胰岛素达到其靶细胞时，它不会正常地起作用。大多数II型糖尿病患者开始时都具有高胰岛素水平，并伴有高血糖。然而，因为糖向胰腺发出信号以分泌胰岛素，II型糖尿病患者最终变成抵抗该信号，而且，不久内分泌胰腺就不会产生足够的胰岛素。这些人最终用胰岛素来控制疾病，并且由于他们抵抗胰岛素，所以他们需要高得多的剂量。
当人摄入高的糖负荷时，糖刺激胰腺分泌胰岛素。胰岛素的靶点是肌肉、脂肪和肝的细胞。这些细胞在细胞膜外部具有胰岛素受体位点。对于大多数人，当胰岛素与所述受体结合时，事件级联开始，该级联使糖由血液转运到所述细胞内部。在II型糖尿病患者中，即使在胰岛素存在于细胞膜上时，该过程也不会运转。葡萄糖从不会被吸收到所述细胞中，仍保留在血液中。
肝负责葡萄糖的产生，胰岛素是产生的调节剂。高血糖含量导致胰腺释放胰岛素，胰岛素应向肝发出信号以停止产生糖。但是，在糖尿病患者中，存在对该信号的抵抗，则肝持续产生葡萄糖。高血糖导致葡萄糖毒性。
糖尿病的疾病进程不是高血糖，而是高血糖导致的并发症。医生面对的主要问题是一些具有高血糖的患者感觉良好；由于大多数人不想因为他们并不觉得糟糕的事情而服药，所以难以治疗无症状的疾病。因此，包含本发明化合物的组合物可用于治疗或预防II型糖尿病或由II型糖尿病引起的并发症以及与代谢综合征有关的病症和风险因素。糖尿病并发症包括但不限于糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病，本发明的化合物可用于治疗或预防这些并发症。
肥胖症的治疗或预防
如本文所用的，短语“肥胖症的治疗或预防”包括治疗或预防与肥胖症相关的并发症。肥胖症的并发症包括但不限于高胆固醇血症、高血压、血脂异常(例如高总胆固醇或高甘油三酯水平)、II型糖尿病、冠心病、卒中、胆囊病、骨性关节炎、睡眠呼吸暂停和呼吸问题，以及某些癌症(子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌)。在一些实施方案中，所述肥胖症与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。
其它疾病的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防败血症、血栓性病症、胰腺炎、高血压、炎症和阳痿的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物和药学上可接受的媒介物的组合物。在一些实施方案中，这些病症与IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变有关。
如本文所用的，短语“败血症的治疗或预防”包括治疗或预防感染性休克。
如本文所用的，短语“血栓性病症的治疗或预防”包括治疗或预防高血纤维蛋白原水平和促进纤维蛋白溶解。
除了治疗或预防肥胖症之外，本发明的组合物还可以向个体给药以促进减少所述个体的体重。
治疗性/预防性给药和组合物
本发明的化合物可有利地用于兽医学和人类医学。如上所述，本发明的组合物可用于治疗或预防对心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢障碍、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症和阳痿。在一些实施方案中，个体具有IRS-1和/或AKT活性和/或表达异常/改变，但未显示或表现任何与IRS-1和/或AKT相关疾病有关的生理症状。
本发明提供通过向哺乳动物给药治疗有效量的包含本发明化合物的组合物进行的治疗和预防的方法。哺乳动物包括但不限于牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠等。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人类。
本发明的包含一种或多种本发明化合物的组合物可以口服给药。本发明的化合物也可以经其它的任何方便的途径给药，例如通过输液或推注、经上皮层或粘膜层(例如口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等)吸收，并且可以与另一种生物活性剂一起给药。给药可以是全身的或局部的。各种递药系统是已知的，例如脂质体包囊、微粒、微胶囊、胶囊等，并且可以用于给药本发明的化合物。在某些实施方案中，向哺乳动物给药多于一种本发明的化合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、大脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入、或局部(特别是向耳、鼻、眼或皮肤)。所需的给药方式由医师自由决定，并且部分取决于医学病症的部位。大多数情况下，给药会引起本发明的化合物释放进入血流中。
在特定的实施方案中，向需要治疗的区域局部给药一种或多种本发明的化合物可能是期望的。这可以通过以下方法实现：例如但不限于，通过在手术过程中局部输注、局部施用(例如手术后与创伤辅料结合)、通过注射、通过导管、通过栓剂、通过植入物，所述植入物为多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜例如硅橡胶膜、或纤维。在一个实施方案中，可以通过直接在动脉粥样硬化斑块组织的部位(或以前的部位)注射来给药。
也可以使用肺部给药，例如通过使用吸入器或雾化器和含有雾化剂的制剂，或者通过在碳氟化合物或合成肺表面活性物质中灌流。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与常规的粘合剂和媒介物如甘油三酯一起配制成栓剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以在囊泡、特别是脂质体中递送(参见Langer，Science，1990，249，1527-1533；Treat等，于Liposomes inthe Therapy of Infectious Disease and Cancer中，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上pp.317-327；一般参见同上)。
在又一实施方案中，本发明的化合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，上述；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，1987，14，201；Buchwald等，Surgery，1980，88，507 Saudek等，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(著者)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Designand Performance，Smolen和Ball(著者)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；还参见Levy等，Science，1985，228，190；During等，Ann.Neurol.1989，25，351；Howard等，J.Neurosurg.1989，71，105)。在又一实施方案中，控释系统可以置于本发明化合物的靶点(如肝)附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，于Medical Applications of Controlled Release中，上述，vol.2，pp.115-138(1984))。也可以使用Langer，Science，1990，249，1527-1533)的综述中讨论的其它控释系统。
本发明的组合物包含治疗有效量的、适当地以纯的形式的本发明化合物、任选地多于一种本发明化合物，和适当量的药学上可接受的媒介物，以向所述哺乳动物提供用于恰当给药的形式。
在特定的实施方案中，短语“药学上可接受的”指经联邦或州政府的管理机构批准或者列于美国药典或其它一般公认的药典中，供用于动物、更具体地用于人类。术语“媒介物”指与本发明的化合物一起给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。所述药用媒介物可以是液体，例如水和油，包括来源于石油、动物、植物或合成的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。所述药用媒介物可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。此外，可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当给药于哺乳动物时，本发明的化合物和药学上可接受的媒介物是无菌的。当本发明的化合物经静脉内给药时，水是适合的媒介物。也可以使用盐水溶液、葡萄糖水溶液和甘油水溶液作为液体媒介物，特别是用于可注射溶液。适合的药用媒介物还包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的化合物还可以包含少量润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊剂、包含液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂、或任何其它适于使用的形式。在一个实施方案中，所述药学上可接受的媒介物是胶囊(参见例如美国专利5698155)。适合的药用媒介物的其它例子在Remington’s Pharmaceutical Sciences，A.R.Gennaro(著者)Mack Publishing Co中有描述。
在另一个实施方案中，根据常规方法将本发明的化合物配制成适于向人类静脉给药的药物组合物。一般地，用于静脉给药的本发明的化合物是无菌等渗缓冲水溶液形式的溶液剂。必要时，所述组合物还可以包含增溶剂。用于静脉给药的组合物可以任选地包含局麻药例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常，所述成分单独或在单位剂型中混合在一起提供，例如，作为在密封容器(如指示活性成分量的安瓿或Sachette)中的冻干粉或无水浓缩剂。当通过输液给药本发明的化合物时，可以将它例如用包含无菌药用级水或盐水的输液瓶进行分配。当通过注射给药本发明的化合物时，可以提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，以便可以在给药前混合所述成分。
本发明的组合物可以口服给药。供口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂的形式。口服给药的组合物可以包含一种或多种任选地药剂，例如甜味剂，如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂，如薄荷油、冬青油或樱桃油；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。而且，当以片剂或丸剂形式时，所述组合物可以包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此在延长的时间段内提供持久作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于本发明的口服给药的化合物。在这些近期的平台中，来自包围胶囊的环境的液体被所述驱动化合物吸收，所述化合物膨胀使药剂或药剂组合物通过孔隙离开原位。这些递送平台可以提供基本上为零级的释放曲线，与速释制剂的峰形曲线相反。也可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包含标准媒介物，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些媒介物优选是药用级的。
本发明化合物有效治疗本文所述的特定障碍或病症的量取决于所述障碍或病症的性质，并且可以通过标准临床技术确定。此外，可以任选地使用体外或体内测定，以帮助鉴定最佳剂量范围。要用于组合物中的准确剂量还会取决于给药途径和疾病或病症的严重性，并且应根据医师的判断和每个哺乳动物的情况来决定。然而，适合的口服给药的剂量范围一般是每千克体重约0.001毫克(mg/kg)至200mg/kg本发明化合物。在本发明的一些实施方案中，所述口服剂量是0.01mg/kg-70mg/kg、或0.1mg/kg-50mg/kg、或0.5mg/kg-20mg/kg、或1mg/kg-10mg/kg。在一些实施方案中，所述口服剂量是5mg本发明化合物/kg。本文所述的剂量指总给药量；即，如果给药多于一种本发明的化合物，所需的剂量相当于给药的这些本发明化合物的总量。口服组合物可以包含10％-95％活性成分(以重量计)。
适合的静脉(i.v.)给药的剂量范围是0.01mg/kg-100mg/kg、0.1mg/kg-35mg/kg和1mg/kg-10mg/kg。适合的鼻内给药的剂量范围一般是约0.01pg/kg-1mg/kg。栓剂一般包含0.01毫克本发明化合物/kg-50毫克本发明化合物/kg，并包含0.5wt％-10wt％活性成分。皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮给药或吸入给药的推荐剂量是0.001mg/kg-200mg/kg。本发明化合物局部给药的适合剂量是0.001mg/kg-1mg/kg，取决于施用所述化合物的面积。可以由得自体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线推知有效剂量。所述动物模型和系统是本领域公知的。
本发明还提供药物包装或药盒，其包含一个或多个装有一种或多种本发明的化合物的容器。任选地，所述容器可以附有简介，所述简介是由管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式，该简介反映由所述机构作出的有关人类给药的生产、使用或销售的许可。在一些实施方案中，所述药盒包含多于一种本发明的化合物。在另一个实施方案中，所述药盒包含本发明的化合物和另一种调节脂质的化合物，包括但不限于他汀(statin)、噻唑烷二酮或贝特(fibrate)类药物。
在用于人类前，可以在体外和体内测定本发明化合物的所期望治疗或预防活性。例如，可以用体外测定来测定给药本发明的化合物或本发明化合物的组合是否适合用于降低脂肪酸合成。也可以用动物模型系统来证明本发明的化合物是有效和安全的。
其它方法对技术人员是已知的并且在本发明的范围内。
联合疗法
在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物可以与至少一种其他治疗药一起用于联合治疗。本发明的化合物和所述治疗药可以相加作用或协同作用。在一个实施方案中，包含本发明化合物的组合物在给药另一治疗药的同时进行给药，所述治疗药可以与所述本发明化合物一样是同一组合物的部分，或者是另一组合物的部分。在另一个实施方案中，包含本发明化合物的组合物在给药另一治疗药之前或之后进行给药。由于可用本发明的化合物治疗的许多病症是慢性病症，在一个实施方案中，例如为了使与特定药物相关的毒性最小化，联合治疗包括在给药包含本发明化合物的组合物和包含另一治疗药的组合物之间交替进行。给药各药物或治疗药的持续时间可以是例如1个月、3个月、6个月或1年。在一些实施方案中，当本发明的组合物与另一可能会产生有害副作用(包括但不限于毒性)的治疗药同时给药时，所述治疗药可以有利地以低于引起所述副作用的阈值的量给药。
本发明的组合物可以与他汀类药物一起给药。与本发明的化合物联用的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀、普伐他丁、氟伐地汀、洛伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀。
本发明的组合物也可以与PPAR激动剂(例如噻唑烷二酮或贝特类)一起给药。与本发明的化合物联用的噻唑烷二酮类药物包括但不限于5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、WAY-120、744、恩格列酮、AD 5075、达格列酮和罗格列酮。与本发明的化合物联用的贝特类包括但不限于吉非贝齐、非诺贝特、氯贝丁酯或环丙贝特。如上所述，治疗有效量的贝特或噻唑烷二酮通常具有毒副作用。因此，在一些实施方案中，当本发明的组合物与PPAR激动剂联合给药时，所述PPAR激动剂的剂量低于伴有毒副作用的剂量。
本发明的组合物也可以与胆酸结合树脂一起给药。与本发明的化合物联用的胆酸结合树脂包括但不限于考来烯胺和考来替泊。
本发明的组合物也可以与尼克酸(niacin)或烟酸一起给药。
本发明的组合物也可以与RXR激动剂一起给药。与本发明的化合物联用的RXR激动剂包括但不限于LG 100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环丙基)吡啶-5-羧酸、或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)2-羰基)苯甲酸。
本发明的组合物也可以与抗肥胖症药物一起给药。与本发明的化合物联用的抗肥胖症药物包括但不限于β-肾上腺素能受体激动剂，例如β-3受体激动剂、西布曲明、丁氨苯丙酮、氟西汀和芬特明。
本发明的组合物也可以与激素一起给药。与本发明的化合物联用的激素包括但不限于甲状腺激素、雌激素和胰岛素。适合的胰岛素包括但不限于可注射胰岛素、透皮胰岛素、吸入性胰岛素或它们的任意组合。作为胰岛素的替代，可以使用胰岛素的衍生物、促分泌剂、敏化剂或模拟物。与本发明的化合物联用的胰岛素促分泌剂包括但不限于福斯柯林、二丁基cAMP、异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。
本发明的组合物也可以与tyrophostine或其类似物一起给药。与本发明的化合物联用的tyrophostine包括但不限于tryophostine 51。
本发明的组合物也可以与磺酰脲系药物一起给药。与本发明的化合物联用的磺酰脲系药物包括但不限于格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和甲磺环己脲。
本发明的组合物也可以与双胍一起给药。与本发明的化合物联用的双胍包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍。
本发明的组合物也可以与α-糖苷酶抑制剂一起给药。与本发明的化合物联用的α-糖苷酶抑制剂包括但不限于阿卡波糖和米格列醇。
本发明的组合物也可以与apo A-I激动剂一起给药。在一个实施方案中，所述apo A-I激动剂是Milano形式的apo A-I(apo A-IM)。在一个实施方案中，根据美国专利5721114的方法制备与本发明的化合物联合给药apoA-IM。在另一个实施方案中，所述apo A-I激动剂是肽激动剂。在另一个实施方案中，与本发明的化合物联合给药的apo A-I肽激动剂是美国专利6004925或6037323的肽。
本发明的组合物也可以与载脂蛋白E(apo E)一起给药。在一个实施方案中，根据美国专利5834596的方法制备与本发明的化合物联合给药apo E。
在又一其它实施方案中，本发明的组合物可以与HDL增加药；HDL增强剂；或者载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂一起给药。
用心血管药物的联合疗法
本发明的组合物可以与已知的心血管药物一起给药。与本发明的化合物联用以预防或治疗心血管疾病的心血管药物包括但不限于周围抗肾上腺素能药、中枢作用的抗高血压药(例如甲基多巴、盐酸甲基多巴)、抗高血压的直接血管扩张剂(例如二氮嗪、盐酸肼屈嗪)、影响肾素-血管紧张素系统的药物、周围血管扩张剂、酚妥拉明、抗心绞痛药、强心苷、强心扩管药(inodilators)(例如氨力农、米力农、依诺昔酮、甲硫咪唑酮、伊马唑旦、硫马唑)、抗心律失常药、钙内流阻断剂、雷尼替丁、波生坦和曲格列酮。
用于癌症治疗的联合疗法
本发明的组合物可以与用放射或者一种或多种化疗药的治疗一起施用。对于放射治疗，所述放射可以是γ射线或X射线。关于放射治疗的一般综述，参见Hellman，Chapter 12：Principles of Radiation Therapy Cancer，于：Principles and Practice of Oncology，DeVita等编著，第二版，J.B.Lippencott Company，Philadelphia。有用的化疗剂包括但不限于甲氨蝶呤、紫杉醇、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷、喜树碱类(campathecins)、博来霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、门冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含一种或多种化疗剂，和/或与放射治疗同时施用。在其它实施方案中，在给药本发明组合物之前或之后，例如给药本发明的组合物之后至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1个月或几个月(例如至多3个月)，再施用化疗或放射疗法。
实施例
II型糖尿病的特征是正常量的胰岛素存在下的高血糖水平。II型糖尿病的动物模型包括给药高水平的葡萄糖，测定血糖水平和实验动物随着时间维持葡萄糖稳态的能力。几种药理结构类型，包括磺酰脲类、噻唑烷二酮类(PPARγ激动剂；格列酮类)或二甲双胍(格华止)，可以有效地调节这种高血糖反应。这些药物类型也在临床上证明可用于人类。在目前的研究中，通过向小鼠给药高水平的葡萄糖建立了小鼠高血糖症模型。已经通过证明二甲双胍可以有效地降低血糖负荷验证了该II型糖尿病模型。
实施例1：口服葡萄糖耐量试验(实际实施例)
将葡萄糖在水中配制成150mg/ml的浓度，并以10ml/kg的体积给药，产生1.5g/kg的剂量。使用Ascensia II Elite XL葡萄糖监测仪(Bayer)测量葡萄糖。通过切除尾端的小(2mm)部分，使血流至葡萄糖测试条上，来测量葡萄糖。通过方差分析和事后图基(Tukey)检验分析各个时间点数据。使用小于0.05的p值指示统计学显著性。用以下的化合物102进行了2项研究。
在研究1中，小鼠如下给药化合物102和葡萄糖：
  时间(分)   治疗/测量
  0   药物或媒介物
  15   测量葡萄糖
  30   口服给药葡萄糖
  45   测量葡萄糖
  60   测量葡萄糖
  90   测量葡萄糖
  120   测量葡萄糖
在研究2中，小鼠如下给药化合物102和葡萄糖。
  时间(分)   治疗/测量
  0   给药药物
  15   测量葡萄糖
  30   药物或媒介物
  30   口服给药葡萄糖
  45   测量葡萄糖
  60   药物或媒介物
  75   测量葡萄糖
  90   药物或媒介物
  120   测量葡萄糖
  150   测量葡萄糖
研究3测试化合物102并如下进行：
  时间(分)   治疗/测量
  0   药物或媒介物
  15   测量葡萄糖
  30   口服给药葡萄糖
  45   测量葡萄糖
  60   测量葡萄糖
  90   测量葡萄糖
  120   测量葡萄糖
在研究1中，单独以30mg/kg的剂量给药化合物102显著地降低正常血糖水平(前葡萄糖负荷)，并显著地减小由口服给予葡萄糖产生的血糖水平。给药90分钟后，显著性消失。
在研究2中，随着剂量增加，化合物102对血糖水平产生更明显的影响。
化合物105也产生明显的血糖水平降低。在给药后的所有时间点，单一剂量2或10mg/kg都显著地(P＜0.05)降低血糖水平。基线血糖水平也被显著地降低。
实施例2：西方饮食(实际实施例)
CD1/ICR雄性小鼠得自Harlan。当小鼠8周龄时开始该研究。开始该研究前，将小鼠禁食24小时。小鼠饲喂“西方饮食”，其设计成接近北美和欧洲的“典型”人类饮食(Research Diets；New Brunswick，NJ；Western Dietcomposition)。该西方饮食包含比正常食物多5倍多的脂肪。
Figure G2008800132535D00311
从24小时的禁食期开始时，开始每天将小鼠称重。连续监测食物摄入。在该研究开始之后的第7、14、21和28天通过眶后眼睛取血对小鼠采血。在眶后眼睛取血(REB)当天，在取血前1小时，小鼠给药1x全剂量。在研究最后(第31天)，剖取脂肪垫，称重并冷冻。剖取以下脂肪垫：棕色脂肪垫、腹股沟脂肪垫、中轴脂肪垫、肠系膜脂肪垫、肾脏脂肪垫和附睾(epidydimal)脂肪垫。数据取平均值，方差分析，然后通过事后图基检验分析，用小于0.05的p值指示统计学差异。
给药化合物102显著地降低在最高受试剂量(30mg/kg/天)时的体重增加。在测量绝对重量时以及在测量自第0天以来的重量变化时这种效力都是明显的。食物摄入不受给药化合物102的影响。
与正常饮食饲喂的动物相比，西方饮食动物的脂肪垫重量显著增加。给药化合物102显著地降低棕色脂肪垫、中轴脂肪垫、腹股沟脂肪垫、肾脏脂肪垫和附睾脂肪垫的增加，但不降低肠系膜脂肪垫水平。
在西方饮食饲喂的动物中，给药化合物102在体重变化方面产生显著的改变，所述改变与对食物摄入的影响无关，并且与脂肪垫形成减少有关。
实施例3：西方饮食处理的动物的瘦素水平(实际实施例)
用来自饲喂西方饮食(化合物102)的小鼠的血液分析瘦素水平。在该研究开始之后的第7、14、21和28天，通过眶后眼睛取血对小鼠采血。在REB当天，在取血前1小时，小鼠给药1次全剂量。按照说明，用ELISA(R&DSystems)测定瘦素水平。数据表示为平均值±SEM。数据取平均值，方差分析，然后通过事后图基检验分析，用小于0.05的p值指示统计学差异。
西方饮食最早在该研究开始之后一周就导致血中瘦素水平的显著降低。这些瘦素水平与饲喂正常饮食的动物的瘦素水平没有差异。与饲喂正常饮食的动物相比，向饲喂西方饮食的动物给药化合物102降低瘦素水平。这种降低可能反映脂肪垫形成的减少，并且可能继发于这一事件。
这些数据和重量增加、食物摄入与脂肪垫形成方面的数据结合起来表明，饲喂西方饮食并用化合物102治疗的动物看起来与饲喂正常饮食的动物没有区别。
实施例4：体内Db/Db小鼠研究(实际实施例)
6周龄的Db/Db小鼠和Db/瘦小鼠得自Harlan。每笼饲养3只小鼠，无限制饲喂正常啮齿动物饮食。将小鼠保持在12小时明：暗循环。
当小鼠达到8周龄时开始研究，它们的基线血糖水平高于200mg/dl。将化合物102在PBS∶2N HCl(99∶1)中配制成0.5、1.5和5mg/ml的浓度。小鼠以10ml/kg的体积给药，产生5、15和50mg/kg/给药的剂量。小鼠每天在明循环中以8小时的间隔(8am和4pm)给药两次。
葡萄糖研究
为了急性血糖测量，在动物接受它们的第一次化合物102给药后，测量血糖水平。第一次注射后2小时，测量血糖水平。
在Db/Db瘦素受体缺陷型糖尿病/代谢综合征动物模型中，化合物102表现出对动物体重增加和血糖水平的剂量依赖性效力。在该研究中，在四周期间，小鼠每天两次IP给药化合物102。在媒介物治疗的Db/Db小鼠与接受剂量为5mg/kg、15mg/kg(p＜0.05)和50mg/kg(p＜0.01)的化合物102的Db/Db小鼠之间观察到显著不同的动物体重。还表明，急性给药后，化合物102降低血糖水平。在研究开始后和每周血糖测试时，15mg/kg和50mg/kg剂量组的动物还表现出急性剂量反应。
肥胖症研究
小鼠每天两次给药媒介物或药物(即化合物102)(5、15和50mg/kg)，持续28天。每天监测小鼠重量和食物摄入。食物摄入表示为每24小时期间每只小鼠的食物摄入(克)。
当向小鼠长期给药时，与饲喂高脂肪饮食的动物相比，化合物102显著地抑制体重增加反应。没有明显的有关该功效的通常解释。与媒介物治疗的动物相比，动物表现正常食物摄入。而且，动物正常排便，而且未显示出一般与苯丙胺类减肥药相关的活动过度。
实施例5：体内Zucker大鼠研究(实际实施例)
Zucker大鼠和相应的瘦大鼠由Harlan提供。大鼠无限制饲喂正常饮食，并保持12小时明/暗循环。每笼饲养3只大鼠。
葡萄糖研究
12周龄时，以30mg/kg的浓度(ip)给药于Zucker大鼠。给药后30分钟，测量血糖水平。给药后45分钟，向动物灌胃给予葡萄糖溶液(1.5g/kg)。灌胃后每隔30分钟测量血糖水平，持续4.5小时。
有3组，每组3只动物：1)3只Zucker瘦大鼠(无药物；无葡萄糖处理)；2)Zucker大鼠媒介物治疗组(葡萄糖负荷)；和3)Zucker大鼠，化合物102治疗(30mg/kg)；葡萄糖负荷。
口服给药葡萄糖在给药后的两个时间点产生血糖水平升高：第30和第270分钟。给药化合物102降低这两个时间点的血糖水平。
实施例6：化合物102对胰岛素、瘦素和皮质酮水平的效力(实际实施例)
参照图1，以所示的剂量向小鼠给药化合物102，给药后1小时测量血胰岛素、瘦素和皮质酮水平。化合物102不影响这些水平。这些数据说明，化合物102降低血糖的效力与这些代谢激素的变化无关。
实施例7：化合物102对体内IRS-1和AKT磷酸化的效力(实际实施例)
进行以下研究，以测定化合物102是否在体内激活Lyn激酶。通过测量用化合物102治疗的小鼠的Lyn下游底物的激活(磷酸化)，来进行该测定。参照图2A、2B和3，以所示剂量向小鼠给药化合物102。给药后90分钟，取出脂肪垫和肝。利用抗磷酸酪氨酸抗体，并用IRS-1或AKT抗体作探针，通过免疫沉淀测量IRS-1磷酸化。
给药化合物102增加IRS-1和AKT磷酸化(参见图2A、2B和3)。简而言之，化合物102直接激活Lyn激酶。激活的Lyn激酶使IRS-1磷酸化。活性IRS-1通过激活PI3激酶间接激活AKT。已建议将AKT作为II型糖尿病的靶点。
本发明的范围不受实施例中所公开的具体实施方案的限制，所述实施方案旨在说明本发明的一些方面，功能上等同的任何其它实施方案也在本发明的范围内。实际上，除了本文所表明和描述的修改，本发明的各种修改对本领域的技术人员来说是明显的并且落入所附的权利要求的范围内。
本文引用了许多参考文献，它们的全部公开以其全部通过引用结合于此。

Claims (56)

1.激活哺乳动物的IRS-1和/或AKT的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的包含下式的化合物的组合物：
Figure A2008800132530002C1
其中：
R1是烷基；
X是卤素；
Y是O、S或NH；
Z是O或S；
n是0-5的整数；并且
m是0或1，其中m+n小于或等于5。
2.权利要求1的方法，其中所述烷基是甲基并且n是1。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述卤素是氯并且m是1。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中Y是O。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中Z是O。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中R1是甲基，Y是O，Z是O，n是1，并且m是0。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中R1在间位。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中X是氯，Y是O，Z是O，n是0，并且m是1。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中X在间位。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人类。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述有效量是约0.1mg-约100mg/kg。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述给药是口服。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症；
其中所述肥胖症和糖尿病的并发症包括高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
14.激活哺乳动物的IRS-1和/或AKT的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的包含下式的化合物的组合物：
Figure A2008800132530003C1
其中：
R1是烷基；
X是卤素；
n是0-5的整数；并且
m是0或1，其中m+n小于或等于5。
15.权利要求14的方法，其中所述烷基是甲基并且n是1。
16.权利要求14或权利要求15的方法，其中所述卤素是氯并且m是1。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中R1是甲基，n是1，并且m是0。
18.权利要求14-17中任一项的方法，其中R1在间位。
19.权利要求14-18中任一项的方法，其中X是氯，n是0，并且m是1。
20.权利要求14-19中任一项的方法，其中X在间位。
21.权利要求14-20中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人类。
22.权利要求14-21中任一项的方法，其中所述有效量是约0.1mg-约100mg/kg。
23.权利要求14-22中任一项的方法，其中所述给药是口服。
24.权利要求14-23中任一项的方法，其用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症；
其中所述肥胖症和糖尿病的并发症包括高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
25.激活哺乳动物的IRS-1和/或AKT的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的包含下式的化合物的组合物：
Figure A2008800132530004C1
其中：
R1是烷基；并且
n是0-5的整数。
26.权利要求25的方法，其中R1是甲基并且n是1。
27.权利要求25或权利要求26的方法，其中R1在间位。
28.权利要求25-27中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人类。
29.权利要求25-28中任一项的方法，其中所述有效量是约0.1mg-约100mg/kg。
30.权利要求25-29中任一项的方法，其中所述给药是口服。
31.权利要求25-30中任一项的方法，其用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症；
其中所述肥胖症和糖尿病的并发症包括高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
32.激活哺乳动物的IRS-1和/或AKT的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的包含下式的化合物的组合物：
33.权利要求32的方法，其中所述哺乳动物是人类。
34.权利要求32或权利要求33的方法，其中所述有效量是约0.1mg-约100mg/kg。
35.权利要求32-34中任一项的方法，其中所述给药是口服。
36.权利要求32-35中任一项的方法，其用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症；
其中所述肥胖症和糖尿病的并发症包括高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
37.激活哺乳动物的IRS-1和/或AKT的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的包含下式的化合物的组合物：
Figure A2008800132530006C1
其中：
X是卤素；并且
m是0-1的整数。
38.权利要求37的方法，其中X是氯并且m是1。
39.权利要求37或权利要求38的方法，其中X在间位。
40.权利要求37-39中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人类。
41.权利要求37-40中任一项的方法，其中所述有效量是约0.1mg-约100mg/kg。
42.权利要求37-41中任一项的方法，其中所述给药是口服。
43.权利要求37-42中任一项的方法，其用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症；
其中所述肥胖症和糖尿病的并发症包括高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
44.激活哺乳动物的IRS-1和/或AKT的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的包含下式的化合物的组合物：
Figure A2008800132530007C1
45.权利要求44的方法，其中所述哺乳动物是人类。
46.权利要求43或权利要求44的方法，其中所述有效量是约0.1mg-约100mg/kg。
47.权利要求44-46中任一项的方法，其中所述给药是口服。
48.权利要求44-47中任一项的方法，其用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症；
其中所述肥胖症和糖尿病的并发症包括高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
49.治疗或预防与异常的血糖水平、体重增加或脂肪库水平有关的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防有效量的药剂，以调节IRS-1和/或AKT的活性和/或表达。
50.权利要求49的方法，其中所述与异常的血糖水平、体重增加或脂肪库水平有关的病症是心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、代谢综合征、过氧化物酶体增殖物激活受体相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症、高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍、肾脏病或阳痿。
51.权利要求49或权利要求50的方法，其中所述药剂上调IRS-1和/或AKT的活性和/或表达。
52.权利要求49-51中任一项的方法，其中所述病症是肥胖症。
53.权利要求49-51中任一项的方法，其中所述病症是II型糖尿病。
54.权利要求49-51中任一项的方法，其中所述病症是代谢综合征。
55.包含式I-VII中任一个的化合物，其用于治疗或预防代谢综合征或X综合征，或者治疗与这些综合征有关的病症，所述病症包括肥胖症、前驱糖尿病和II型糖尿病以及肥胖症和糖尿病的并发症；其中所述肥胖症和糖尿病的并发症包括高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍和肾脏病。
56.包含式I-VII中任一个的化合物，其用于治疗或预防与异常的血糖水平、体重增加或脂肪库水平有关的病症，其中所述与异常的血糖水平、体重增加或脂肪库水平有关的病症是心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、代谢综合征、过氧化物酶体增殖物激活受体相关性病症、败血症、血栓性病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾脏病、炎症、高胆固醇血症、高血压、冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、勃起功能障碍、肾疾病或阳痿。
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