TW202015696A - 治療患有慢性腎臟病之糖尿病患者之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種治療前期糖尿病或1型或2型糖尿病之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之伊格列明(imeglimin)，其中該患者患有慢性腎臟病。

Description

治療患有慢性腎臟病之糖尿病患者之方法

本發明係關於伊格列明(imeglimin)之用途，其用於治療患有腎損傷或慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)之患者之諸如前期糖尿病、1型或2型糖尿病的代謝障礙。

代謝障礙影響患者之正常代謝過程且包括前期糖尿病及1型或2型糖尿病。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)為長期代謝障礙，其特徵為高血糖、胰島素抗性及胰島素之相對缺乏。2型糖尿病之盛行率在全世界增加，其中2017年約4.51億成年人受糖尿病影響；預期此數目在2045年增加至6.93億成年人。此糖尿病之全球流行給個體、社會及經濟帶來巨大負擔，尤其在糖尿病之多血管併發症存在下。前期糖尿病為糖尿病之前的前驅階段，其中不存在診斷糖尿病所需之所有症狀，且血糖高於正常但不足以高至稱為糖尿病。前期糖尿病與肥胖(尤其腹部或內臟肥胖)、具有高三酸甘油酯及/或低HDL膽固醇之血脂異常及高血壓相關。因此，其為代謝素質或症候群，且其通常不包含症狀且僅包含高血糖作為唯一標誌。1型糖尿病曾稱為幼年糖尿病或胰島素依賴型糖尿病，為胰臟產生極少或不產生胰島素之慢性病況。

慢性腎臟病(CKD)為特徵在於腎功能隨時間推移逐漸損失之病況。據估計，所有患有糖尿病的人中之30-50%受慢性腎臟病影響：超過40%之患有CKD之患者亦患有T2DM。另外，糖尿病為CKD及末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)之最常見基礎病因，其中T2DM存在於超過50%之新發ESRD病例中。參見Tuttle等人 Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference, Diabetes Care. 2014; 37(10): 2864-2883。

糖尿病性腎臟病為治療選擇有限之慢性進行性疾病。對此群體之標準護理包括使用腎素血管收縮素系統(renin angiotensin system，RAS)之抑制劑進行腎功能保護及糖尿病護理，包括管理高血糖症及心血管疾病風險因素的療法，因為通常公認晚期CKD及T2DM之同時存在呈現極大加速之心血管(CV)風險。Palsson R, Patel UD, Cardiovascular complications of diabetic kidney disease, Adv. Chronic. Kidney Dis. 2014; 21(3):273-80。實際上，患有糖尿病之患者中之過量死亡率似乎在很大程度上限於患有腎臟疾病之子群且由其心血管疾病之高負擔解釋。

明顯地，血糖異常之程度預測腎病發展，且持續、加強的血糖控制防止糖尿病之微血管併發症之發展。然而，較不清楚加強的血糖控制對同時患有T2DM及臨床上顯著CKD之患者群體中之臨床結果的長期影響。儘管超過15個類別之藥物可供用於管理T2DM患者中之高血糖症，但在伴隨之中度或重度CKD存在下不推薦許多此等療法或需要顯著降低劑量。因此，需要開發用於患有CKD、尤其是中度或重度CKD之糖尿病患者的更佳治療選項。

本發明提供一種治療患有慢性腎臟病、尤其中度及重度CKD之患者之糖尿病的方法，該方法包含向有需要之患者經口投與有效量之伊格列明。

為了使本發明更易於理解，首先對某些術語進行定義。如本申請案中所使用，除非本文另外明確提供，否則以下各術語應具有以下闡述之含義。其他定義闡述於整個本申請案中。

在本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外清楚指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。術語「一(a)」(或「一(an)」)以及術語「一或多個(種)」及「至少一個(種)」在本文中可互換使用。在某些態樣中，術語「一(a/an)」意謂「單一」。在其他態樣中，術語「一(a/an)」包括「兩個(種)或兩個(種)以上」或「多個(種)」。

此外，本文所用之「及/或」應視為特定揭示兩種指定特徵或組分各自具有或不具有另一者。因此，本文中諸如「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」 (單獨)及「B」 (單獨)。同樣，諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下各態樣：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。

除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明相關技術者通常所理解相同之含義。

貫穿說明書及申請專利範圍之與數值結合使用之術語「約」表示熟習此項技術者熟悉及可接受的精確度區間。此精確度區間為±10%。

術語「治療期」意謂向患者投與藥物且量測患者之某些參數且與基線值相比之時間段。舉例而言，治療期可為約2週至約2年。在一些實施例中，治療期可為約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76或約104週。藥物之功效可藉由在治療期內量測某些參數及計算自基線之變化來評估。功效參數包括但不限於糖化血色素(HbA1c)百分比在減去安慰劑反應後之降幅及空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)在減去安慰劑反應後之降幅。

如本文所用，術語「AUC」係指在投與藥物後的血漿濃度相對於時間之曲線圖的曲線下面積。

本發明亦描述一種使用伊格列明治療患有前期糖尿病或糖尿病及CKD 3B期或4期之患者的方法。本發明描述一種使用伊格列明治療患有T2DM及CKD 3B期或4期之患者的方法。本發明亦描述一種使用伊格列明治療患有1型糖尿病及CKD 3B期或4期之患者的方法。

高血糖症之管理在患有糖尿病性腎臟病之患者中呈現特殊挑戰。由於此等患者之腎功能損失，故許多批准類別之經腎清除的抗高血糖療法需要降低劑量或不推薦此等療法。因此，患有腎病且尤其是中度或重度CKD之患者用於糖尿病管理之治療選擇有限。胰島素及所選胰島素促分泌物，諸如磺醯脲藥劑頻繁用於此群體；然而，降低之胰島素清除率延長胰島素作用持續時間且從而增加低血糖症事件(包括嚴重低血糖症)之風險。考慮到CKD患者之加強的血糖控制之重大低血糖症風險，最近的臨床指南推薦在中度或重度CKD存在下之7.0%之靶向HbA1c。參見American Diabetes Association, Standards of Medical Care in Diabetes-2018。

大多數批准之抗高血糖療法可用於估計腎小球濾過率(eGFR)低至45 ml/min/1.73 m² (亦即，貫穿CKD 3A期)之患者中。然而，大部分療法在CKD 3B期及4期(eGFR 15-44 ml/min/1.73 m² )中為劑量減少的或禁忌的，從而每年在美國影響約200,000個新發病例，且現患病例為將近兩百萬個。舉例而言，二甲雙胍(metformine)在估計腎小球濾過率(eGFR)低於30 mL/min/1.73 m² 之患者中為禁忌的，且對於eGFR在30-44 mL/min/1.73 m² 之間的患者不推薦。另外，對於可用於患有CKD之糖尿病患者中之許多治療劑，其通常隨著腎功能降低而失去功效。因此，對於大量患有此程度之晚期糖尿病性腎臟病之患者，存在一組有限的用於血糖控制之安全且有效的患者選項。

伊格列明以5,6-二氫-4-二甲胺-2-亞胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪形式揭示且描述於美國專利第7,034,021號、第7,452,883號、第7,767,676號、第7,501,511號、第8,227,465號、第8,791,115號、第8,217,040號、第8,461,331號、第8,846,911號、第9,035,048號、第8,742,102號、第8,592,370號、第8,980,828號、第8,742,103號、第9,271,984號及第8,937,066號中。根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)標準，伊格列明可稱為(6R)-N²,N²,6-三甲基-3,6-二氫-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。化合物I進一步稱為伊格列明。

伊格列明為第一種新穎的含四氫三嗪類別之口服抗糖尿病劑，其具有靶向粒線體生物能量學及功能之獨特作用機制。

已在患有T2DM之患者中將伊格列明作為單藥療法及作為二甲雙胍及西他列汀(sitagliptin)之添加藥物研究多達24週。在各研究中，對於1500 mg 每天兩次(BID)之劑量，伊格列明耐受性良好且安全概況與安慰劑之安全概況相當且糖化血色素(HbA1c)在減去安慰劑反應後之降幅為在-0.42%至-0.72%範圍內。

伊格列明之藥物動力學(PK)之特徵為隨著劑量在250至2000 mg範圍內增加之低於與劑量成比例的暴露量、低蛋白質結合(＜8%結合)、標準活體外檢定中無顯著代謝及作為主要排泄路徑之經腎排除。 治療方法

本發明係關於一種使用伊格列明治療患有腎損傷或慢性腎臟病之患者之代謝障礙之方法。

在某些實施例中，可能適合於本發明方法之患者可患有以下疾病、病症或病況中之一或多者或處於患有其之風險下：1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(impaired glucose tolerance，IGT)、空腹血糖受損(impaired fasting blood glucose，IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、空腹高血糖症、成人潛伏性自體免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)、超重、肥胖、血脂異常、高脂質血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、高血壓、動脈粥樣硬化、內皮細胞功能不良、骨質疏鬆症、慢性全身炎症、非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、多囊性卵巢症候群、代謝症候群、腎病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、視網膜病、白內障、神經病變、學習或記憶障礙、神經退化性或認知病症、心血管疾病、組織局部缺血、糖尿病足或潰瘍、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、周邊動脈阻塞疾病、心肌病(包括例如尿毒症性心肌病)、心臟衰竭、心肥大、心律失常、血管再狹窄、中風、(腎、心臟、腦或肝)缺血/再灌注損傷、(腎、心臟、腦或肝)纖維化、(腎、心臟、腦或肝)血管重塑、糖尿病、尤其2型糖尿病(例如作為潛在疾病)。

在一個態樣中，本發明係關於一種治療前期糖尿病或1型或2型糖尿病之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。出人意料的是，與具有正常腎功能之患者相比，伊格列明向患有中度至重度慢性腎臟病之患者提供類似的安全性及功效。

在另一態樣中，本發明提供一種改良患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病之患者之血糖控制的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。

在另一態樣中，本發明提供一種作為飲食及運動之輔助措施的改良患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病之患者之血糖控制的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。

在一些實施例中，患者患有前期糖尿病。在一些實施例中，患者患有1型或2型糖尿病。在一些實施例中，患者患有2型糖尿病。

若患者之腎功能或結構異常存在超過3個月，則將其視為患有慢性腎臟病。CKD之定義包括所有具有腎損傷之標記物的個體或在相隔90天的2個時刻具有小於60 ml/min/1.73m² 之估計腎小球濾過率(eGFR)之彼等個體(具有或不具有腎損傷之標記物)。腎病之標記物可包括：胱抑素-C、白蛋白尿(白蛋白比肌酐比率(albumin-to-creatinine ratio，ACR)＞3 mg/mmol)、血尿(或推測或確診的腎病因)、歸因於管狀病症之電解質異常、腎組織學異常、藉由成像偵測之結構異常(例如，多囊性腎臟、逆流性腎病)或腎臟移植病史。

在一些實施例中，CKD可基於患者之eGFR分類：

在一些實施例中，患者患有輕度腎損傷。在一些實施例中，患者患有2期慢性腎臟病。

在一些實施例中，患者患有輕度至中度腎損傷。在一些實施例中，患者患有中度至重度腎損傷。在一些實施例中，患者患有3A期(或3a期)慢性腎臟病。在一些實施例中，患者患有3B期(或3b期)慢性腎臟病。3A期及3B期一起視為3期慢性腎臟病。

在一些實施例中，患者患有重度腎損傷。在一些實施例中，患者患有4期慢性腎臟病。

在一些實施例中，患者患有3B期或4期慢性腎臟病。

在一些實施例中，患者之eGFR為約45 ml/min/1.73m² 至約59 ml/min/1.73m² 。

在一些實施例中，患者之eGFR為約15 ml/min/1.73m² 至約44 ml/min/1.73m² 。

在一些實施例中，患者之eGFR為約15 ml/min/1.73m² 至約29 ml/min/1.73m² 。在一些實施例中，患者之eGFR為約30 ml/min/1.73m² 至約44 ml/min/1.73m² 。

在一些實施例中，患者之eGFR為約30 ml/min/1.73m² 至約59 ml/min/1.73m² 。

在一些實施例中，CKD可基於患者之白蛋白比肌酐比率(ACR)分類。白蛋白尿為增加之尿白蛋白分泌及腎損傷之標記物。正常個體在尿液中分泌極少量之蛋白質。白蛋白比肌酐比率(ACR)為一種偵測升高之蛋白質的方法。藉由以毫克為單位之白蛋白濃度除以以公克為單位之肌酐濃度來計算ACR。中度增加之白蛋白尿(稱為微量白蛋白尿(ACR 30-300 mg/g))係指高於正常範圍但低於藉由測試總蛋白之偵測水準的白蛋白分泌。重度增加之白蛋白尿(稱為大量白蛋白尿(ACR＞300))係指與腎小球濾過率之進行性下降相關之較高白蛋白升高。

在一些實施例中，本發明提供一種治療患有代謝障礙(例如T2DM)及慢性腎臟病之患者的方法，該方法包含： 確定患者之慢性腎臟病之嚴重程度； 基於慢性腎臟病之嚴重程度來確定對患者有效的伊格列明給藥療程；及 根據給藥療程向患者投與伊格列明。

在一些實施例中，該方法包含向有需要之患者經口投與有效量之伊格列明。在一些實施例中，可經由注射，諸如靜脈內注射向患者投與伊格列明。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法用伊格列明治療具有良好耐受性。

在一些實施例中，與患者或一群患者開始伊格列明治療之前相比，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者不會經歷乳酸中毒頻率增加。

在一些實施例中，與患者或一群患者開始伊格列明治療之前相比，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者不會經歷血漿乳酸增加或升高。

在一些實施例中，與患者或一群患者開始伊格列明治療之前相比，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者不會經歷血漿乳酸增加或升高至高於臨限值3 mmol/L(27 mg/dL)。

在一些實施例中，與患者或一群患者開始伊格列明治療之前相比，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者與經安慰劑治療之患者或用第二藥劑(包括本文所述之例示性抗糖尿病劑)治療之患者相比，更不可能或較不可能經歷血漿乳酸增加或升高。

在一些實施例中，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者在治療中出現不良事件之頻率係與經安慰劑治療之患者或一群患者類似或相同。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法用伊格列明治療之患者或一群患者患有已先存在之醫學病況。在一些實施例中，已先存在之醫學病況不為慢性腎臟病。

在一些實施例中，與患者或一群患者服用第二藥劑(包括本文所述之例示性抗糖尿病劑)時預期的狀況相比，經伊格列明治療之患者或一群患者的一或多種已先存在之病況在用伊格列明治療之後不會在嚴重程度或症候學上惡化。

在一些實施例中，與一或多個患者開始伊格列明治療之前相比，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者不會經歷一或多個患者之一或多種已先存在之醫學病況之一或多種症狀之增加。

在一些實施例中，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者的一或多種已先存在之病況在用伊格列明治療之後不會在嚴重程度或症候學上惡化。在一些實施例中，與一或多個患者開始伊格列明治療之前相比，經伊格列明治療之患者或一群經伊格列明治療之患者的一或多種已先存在之病況在用伊格列明治療之後不會在嚴重程度或症候學上惡化。

在一些實施例中，已先存在之醫學病況係選自高鉀血症、高血壓、心臟病症、腸胃病症、神經系統病症、血液及淋巴系統病症(諸如貧血)、眼部病症、內分泌病症或其組合。

在一些實施例中，已先存在之醫學病況為心臟病症。在一些實施例中，心臟病症係選自冠狀動脈疾病、心房微顫、充血性心衰竭、心肌梗塞或其組合。

在一些實施例中，已先存在之醫學病況為腸胃病症。在一些實施例中，腸胃病症係選自腹痛、便秘、腹瀉、脹氣、胃食道逆流、消化不良、噁心/嘔吐或其組合。

在一些實施例中，已先存在之醫學病況為神經系統病症。在一些實施例中，神經系統病症係選自糖尿病神經病變、周邊神經病變或其組合。

在一些實施例中，已先存在之醫學病況為血液及淋巴系統病症。在一些實施例中，血液及淋巴系統病症係選自貧血、惡性貧血、維生素B12依賴性貧血、維生素B12缺乏或其組合。

在一些實施例中，已先存在之醫學病況為眼部病症。在一些實施例中，眼部病症係選自青光眼、白內障或其組合。

在一些實施例中，已先存在之醫學病況為內分泌或代謝病症。在一些實施例中，內分泌或代謝病症係選自糖尿病、痛風、高尿酸血症、增加之尿酸鹽、繼發性副甲狀腺低能症或其組合。

在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約500 mg至3000 mg。在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約750 mg至約3000 mg、約1000 mg至約3000 mg、約1250 mg至約3000 mg、約1500 mg至約3000 mg、約1750 mg至約3000 mg、約2000 mg至約3000 mg、約2250 mg至約3000 mg、約2500 mg至約3000 mg或約2750 mg至約3000 mg。

在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約500 mg至2750 mg、約500 mg至約2500 mg、約500 mg至約2250 mg、約500 mg至約2000 mg、約500 mg至約1750 mg、約500 mg至約1500 mg、約500 mg至約1250 mg、約500 g至約1000 mg或約500 mg至約750 mg。

在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg、約2000 mg、約2100 mg、約2200 mg、約2300 mg、約2400 mg、約2500 mg、約2600 mg、約2700 mg、約2800 mg、約2900 mg、約3000 mg或在任何兩個前述值之間的範圍內。

在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約500 mg至約750 mg、約750 mg至約1250 mg、約900 mg至約1100 mg、約1000 mg至約2000 mg、約1250 mg至約1750 mg或約1400至約1600 mg。

在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約1000 mg。在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約1500 mg。在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為約2000 mg。在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為1000 mg。在一些實施例中，每天投與伊格列明之量為1500 mg。在一些實施例中，伊格列明之每日投藥量為2000 mg。

在一些實施例中，每天向患有CKD之糖尿病患者投與之伊格列明之量可與向具有正常腎功能之糖尿病患者投與之量基本上相同。

在一些實施例中，每天向患有CKD之糖尿病患者投與之伊格列明之量低於向具有正常腎功能之糖尿病患者投與之量。

在一些實施例中，每天向患有CKD (例如3B期CKD或4期CKD)之糖尿病患者投與之伊格列明之量為向具有正常腎功能之糖尿病患者投與之量的約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約100%，或在介於任何兩個前述值之間的範圍內，例如向具有正常腎功能之糖尿病患者投與之量的約20%至約100%。

在一些實施例中，每天向患有CKD (例如3B期CKD或4期CKD)之糖尿病患者投與之伊格列明之量為向具有正常腎功能之糖尿病患者投與之量的約20%至約40%、約20%至約30%、約30%至約50%、約30%至約40%、約40%至約60%、約40%至約50%、約50%至約70%、約50%至約60%或約60%至約70%。

在一些實施例中，每天向患有CKD (例如3B期CKD或4期CKD)之糖尿病患者投與之伊格列明之量為約750 mg、約1000 mg、約1500 mg、約2000 mg或在任何兩個前述值之間的範圍內。

在一些實施例中，伊格列明係在非用餐時或用餐前投與。在一些實施例中，伊格列明係在用餐前超過兩小時投與。在一些實施例中，伊格列明係在用餐時投與。在一些實施例中，伊格列明係在用餐後超過兩小時投與。

在一些實施例中，伊格列明係每天投與一次、每天投與兩次或每天投與三次。在一些實施例中，伊格列明係每天投與一次。在一些實施例中，伊格列明係每天投與兩次。

在一些實施例中，伊格列明係向患者一天投與兩次約500 mg。在一些實施例中，伊格列明係向患者一天投與兩次約750 mg。在一些實施例中，伊格列明係向患者一天投與兩次約1000 mg。在一些實施例中，伊格列明係向患者一天投與兩次約1500 mg。

在一些實施例中，伊格列明係向患者一天投與一次約750 mg。在一些實施例中，伊格列明係向患者一天投與一次約1000 mg。在一些實施例中，伊格列明係向患者一天投與一次約1500 mg。

在一些實施例中，患者為哺乳動物。在一些實施例中，患者為人類或動物。在一些實施例中，患者為人類。

在一些實施例中，患者為男性。在一些實施例中，患者為女性。

在一些實施例中，患者年齡超過約18歲。在一些實施例中，患者年齡在約18歲以下。在一些實施例中，患者在約6至約18歲、約6至約12歲或約12至約18歲之間。在一些實施例中，患者年齡超過約20歲。在一些實施例中，患者年齡超過約25歲。在一些實施例中，患者年齡超過約30歲。在一些實施例中，患者年齡超過約35歲。在一些實施例中，患者年齡超過40歲。在一些實施例中，患者年齡超過45歲。在一些實施例中，患者年齡超過50歲。在一些實施例中，患者年齡超過55歲。在一些實施例中，患者年齡超過60歲。在一些實施例中，患者年齡超過65歲。在一些實施例中，患者年齡超過70歲。在一些實施例中，患者年齡超過75歲。

在一些實施例中，伊格列明係以游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式投與。在一些實施例中，伊格列明係以游離鹼形式投與。在一些實施例中，伊格列明係以其醫藥學上可接受之鹽形式投與。當伊格列明呈醫藥學上可接受之鹽形式時，該鹽可包括與無機酸之鹽、與有機酸之鹽及與酸性胺基酸之鹽。與無機酸之鹽之適用實例包括與氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸之鹽。

與有機酸之鹽之適用實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸之鹽。

在一些實施例中，伊格列明係以鹽酸鹽形式投與。如本文所描述，向患者投與之伊格列明之量係指伊格列明游離鹼之量。當使用伊格列明鹽酸鹽時，本文所描述之實例可指「伊格列明」。

在一些實施例中，患者之基線糖化血色素(HbA1c)百分比為約6.8%至約12.0%。

在一些實施例中，患者之基線糖化血色素(HbA1c)百分比為約7.0%、約8.0%、約9.0%、約10.0%、約11.0%或約12.0%，或在任何兩個前述值之間的範圍內。

伊格列明之功效可藉由在治療期間量測患者之某些參數之變化來評估。自基線減去安慰劑反應後之變化或安慰劑調節之變化係指服用伊格列明之患者之變化與服用安慰劑之患者之變化之間的差異。在一些實施例中，使用最小均方 (Least Squares Means，LS Means)計算自基線之變化。

伊格列明之功效之初步評估係基於糖化血色素(HbA1c)之含量。主要標準為與安慰劑相比，HbA1c自基線至治療期結束之變化。

在一些實施例中，患者在治療期間經歷糖化血色素(HbA1c)百分比在減去安慰劑反應後下降。在一些實施例中，在治療期間HbA1c百分比在減去安慰劑反應後之降幅為約-0.5%至約-1.2%。在一些實施例中，在治療期間HbA1c百分比在減去安慰劑反應後之降幅為約‑0.6%至約-1.1%、約-0.7%至約-1.0%或約-0.8%至約-0.9%。

在一些實施例中，在治療期間HbA1c百分比在減去安慰劑反應後之降幅為約-0.5%、約-0.6%、約-0.7%、約-0.8%、約-0.9%、約-1.0%、約-1.1%或約-1.2%，或在任何兩個前述值之間的範圍內。在一些實施例中，在治療期間HbA1c百分比在減去安慰劑反應後之降幅為約-0.8%。在一些實施例中，在治療期間HbA1c百分比在減去安慰劑反應後之降幅為約-1.0%。

在一些實施例中，患者經歷空腹血漿葡萄糖(FPG)在減去安慰劑反應後下降。在一些實施例中，在治療期間FPG在減去安慰劑反應後之降幅為約-20 mg/dL至約-30 mg/dL。在一些實施例中，在治療期間FPG在減去安慰劑反應後之降幅為約-21 mg/dL至約-28 mg/dL、約-22 mg/dL至約-27 mg/dL、約-23 mg/dL至約-26 mg/dL或約-24 mg/dL至約-25 mg/dL。

在一些實施例中，在治療期間FPG在減去安慰劑反應後之降幅為約-20 mg/dL、約-21 mg/dL、約-22 mg/dL、約-23 mg/dL、約-24 mg/dL、約-25 mg/dL、約-26 mg/dL、約-27 mg/dL、約-28 mg/dL、約-29 mg/dL或約-30 mg/dL，或在任何兩個前述值之間的範圍內。在一些實施例中，在治療期間空腹血漿葡萄糖在減去安慰劑反應後之降幅為約-25 mg/dL。

在一些實施例中，患者之每日伊格列明穩態暴露量(AUC_24,ss )為約10 µg·hr/mL至約100 µg·hr/mL。在一些實施例中，患者之每日伊格列明穩態暴露量(AUC_24,ss )為約10 µg·hr/mL、約15 µg·hr/mL、約20 µg·hr/mL、約25 µg·hr/mL、約30 µg·hr/mL、約35 µg·hr/mL、約40 µg·hr/mL、約45 µg·hr/mL、約50 µg·hr/mL、約55 µg·hr/mL、約60 µg·hr/mL、約65 µg·hr/mL、約70 µg·hr/mL、約75 µg·hr/mL、約80 µg·hr/mL、約90 µg·hr/mL、約100 µg·hr/mL或在任何兩個前述值之間的範圍內。

在一些實施例中，患者之每日伊格列明穩態暴露量(AUC_24,ss )為約10 µg·hr/mL至約50 µg·hr/mL、約10 µg·hr/mL至約40 µg·hr/mL、約10 µg·hr/mL至約30 µg·hr/mL或約10 µg·hr/mL至約20 µg·hr/mL。在一些實施例中，患者之每日伊格列明穩態暴露量(AUC_24,ss )為約20 µg·hr/mL至約80 µg·hr/mL、約20 µg·hr/mL至約70 µg·hr/mL、約20 µg·hr/mL至約60 µg·hr/mL、約20 µg·hr/mL至約50 µg·hr/mL、約20 µg·hr/mL至約40 µg·hr/mL或約20 µg·hr/mL至約30 µg·hr/mL。

在一些實施例中，患者已接受先前抗糖尿病治療，例如2型糖尿病之治療。

先前治療可為適合之抗糖尿病劑，包括但不限於乙醯輔酶A羧基酶-2 (ACC-2)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT) 1或2抑制劑、磺醯脲(例如乙醯苯磺醯環己脲、氯苯磺丙脲、氯磺丙脲、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺吖庚脲及甲苯磺丁尿)、美格替耐(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽、萃他汀(trestatin)及AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制劑(例如醣祿)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如脂解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)及沙波他汀(salbostatin))、PPARγ促效劑(例如巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊薩列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPAR α/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍)、類升糖素肽1 (GLP-1)促效劑(例如腸促胰島素類似物-3及腸促胰島素類似物-4)、蛋白酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑(例如特羅杜明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)提取物及由Zhang, S.,等人, Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)所揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇)、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑(例如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰島素促泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基端激酶(INK)抑制劑、胰島素、胰島素模擬劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體促效劑、葡糖激酶活化劑及鈉葡萄糖轉運體(SGLT2或SGLT1/2)抑制劑。

在一些實施例中，患者未接受先前抗糖尿病治療，例如2型糖尿病之治療。

在一些實施例中，伊格列明係與第二藥劑一起投與。在一些實施例中，伊格列明係與第二藥劑同時投與。在一些實施例中，伊格列明係與第二藥劑依序投與。

在一些實施例中，第二醫藥劑係選自由以下組成之群：胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、多巴胺促效劑、DPP-4抑制劑、類升糖素肽、美格替耐(meglitinide)、鈉葡萄糖轉運體(SGLT2或SGLT1/2)抑制劑、磺醯脲及噻唑啶二酮。

第二醫藥劑可包括本文中所描述之例示性抗糖尿病劑。第二醫藥劑亦可包括：α-葡糖苷酶抑制劑，例如醣祿(Glucor®)及米格列醇(miglitol) (Diastabol®)；胰島素敏化劑，例如噻唑啶二酮(TZD)，諸如吡格列酮(pioglitazone) (Actos®)及羅格列酮(rosiglitazone) (Avandia®)；減少葡萄糖生成之藥劑，例如雙胍，諸如二甲雙胍(Glucophage®、Stagid®)；磺醯脲(SU)，諸如胺磺丁脲(Glucidoral®)、格列苯脲(glibenclamide)/格列本脲(glyburide) (Daonil®、Euglucan®)、格列波脲(glibomuride) (Glutril®)、格列齊特(gliclazide) (Diamicron®)、格列美脲(glimepiride) (Amarel®)、格列吡嗪(glipizide) (Glibenese®)、氯磺丙脲及甲磺吖庚脲；美格列奈(meglinides)，諸如瑞格列奈(repaglinide) (NovoNorm®)；多巴胺促進劑(dopamine agnoists)，諸如溴麥角環肽；DPP-4抑制劑，諸如阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)或維格列汀(vildagliptin)；鈉葡萄糖轉運體(SGLT2或SGLT 1/2)抑制劑，諸如達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)或索格列淨(sotagliflozin)。

在一些實施例中，第二醫藥劑為DPP-4抑制劑。在一些實施例中，第二醫藥劑為西他列汀(sitagliptin)。

在一些實施例中，第二醫藥劑為二甲雙胍。

在一些實施例中，先前抗糖尿病治療(例如2型糖尿病之治療)未對患者之代謝障礙提供充分控制或未充分控制該代謝障礙。在一些實施例中，代謝障礙為2型糖尿病。在一些實施例中，先前抗糖尿病治療未對患者之血糖參數、非血糖參數或兩者提供充分控制或未充分控制該等參數。在一些實施例中，先前抗糖尿病治療劑未充分控制患者，如由不低於約7.5%之HbA_1c 或由7.5%至10%之HbA_1c 所定義。

在一些實施例中，先前抗糖尿病治療劑為單一療法。在一些實施例中，單一療法包括選自由以下組成之群的醫藥劑：胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、多巴胺促效劑、DPP-4抑制劑、類升糖素肽、美格替耐、鈉葡萄糖轉運體(SGLT2或SGLT1/2)抑制劑、磺醯脲及噻唑啶二酮。在一些實施例中，單一療法為包括本文所述之例示性抗糖尿病劑之醫藥劑。 實例實例 1 伊格列明、二甲雙胍及苯乙雙胍(phenformine)對急性腎衰竭(ARF)大鼠模型中乳酸中毒之風險的比較作用

二甲雙胍與患有腎或/及心衰竭之患者之乳酸中毒的風險有關。腎功能衰竭中之二甲雙胍之血漿積聚為出現此乳酸中毒之風險的因素。急性腎衰竭(ARF)可利用慶大黴素在大鼠中進行，其直接產生管狀細胞壞死且亦可引起腎血流量之下降。

完成探討與雙胍二甲雙胍及苯乙雙胍相比，在用伊格列明治療後在患有急性腎功能障礙之大鼠中之乳酸中毒誘導之風險的研究。

在投與慶大黴素(200 mg/kg s.c.)之後大鼠出現腎衰竭，隨後隨機分組：正常(肌酐＜0.6 mg/dL)、中度(0.6 mg/dL＜肌酐＜ 2 mg/dL)及重度腎衰竭(肌酐＞2 mg/dL)。藉由皮下途徑一天投與一次慶大黴素，持續4天(投與量：1 ml/kg體重)。在第一次注射慶大黴素後7天，針對各大鼠測試與腎功能衰竭之程度相關的肌酐含量。在投與慶大黴素之後，相對於正常大鼠之0.5 mg/dL，腎衰竭產生1至3 mg/dL之血清肌酐。使用大鼠血漿樣品中之IL測試肌酐在Monarch Chemistry Systems上測定肌酐含量。此單色分析係基於在鹼性條件下在肌酐與苦味酸之間的紅色複合物的形成。

以8 ml/h/kg恆定速率靜脈內投與溶解於生理鹽水中之伊格列明、二甲雙胍或苯乙雙胍持續180分鐘。劑量對於正常組為100 mg/h/kg (伊格列明及二甲雙胍)及50 mg/h/kg (苯乙雙胍)，且對於中度及重度組為25、50、75、100 mg/h/kg (伊格列明及二甲雙胍)及25、50 mg/h/kg (苯乙雙胍)。

在正常大鼠中，100 mg/h/kg劑量之伊格列明灌注自60分鐘開始顯著降低血漿葡萄糖(6.5±0.4相對於7.6±0.4 mmol/L基礎t p＜0.001)。在以50 mg/h/kg輸注苯乙雙胍或以100 mg/kg/h輸注二甲雙胍之後觀測到相同作用。但血漿葡萄糖之此降低在時間(180分鐘)上更顯著，苯乙雙胍後之2.9±1 mmol/L相對於伊格列明後之5.4±0.4 mmol/L及二甲雙胍後之4±0.7 mmol/L。此低血糖作用係在伊格列明(65.16±15.8 μg/ml)及二甲雙胍(84.77±12.27 μg/ml)之相同血漿濃度含量下獲得。

在具有輕度或較高ARF之大鼠中，藉由伊格列明之血漿葡萄糖降低為顯著的且時間相依的。但與二甲雙胍及苯乙雙胍不同，在伊格列明之情況下未觀測到重度低血糖症。苯乙雙胍及二甲雙胍在120分鐘內使血漿葡萄糖緩慢降低；接著出現血漿葡萄糖之急劇下降，對於二甲雙胍為1.9±1 mmol/L且對於苯乙雙胍為2.4±1.1 mmol/L。

在正常大鼠中，100 mg/h/kg二甲雙胍及50 mg/h/kg苯乙雙胍顯著提高乳酸血症。苯乙雙胍比二甲雙胍誘發更高之乳酸產量(9.4±2.1相對於4.6±0.4 mmol/L)。伊格列明不改變血漿乳酸含量。在ARF大鼠中，二甲雙胍及苯乙雙胍治療顯著增加血漿乳酸。對血漿乳酸之此作用為劑量依賴性的以及時間相依的。在具有較高ARF之大鼠中藉由二甲雙胍誘導之血漿乳酸含量之增加的量值大於在具有輕度ARF之大鼠中的量值，如藉由如上文所描述之肌酐含量所定義。與此等雙胍相反，在此ARF大鼠模型中，伊格列明未顯著增加血漿乳酸。

在ARF大鼠中，二甲雙胍及苯乙雙胍顯著增加血漿H⁺ 濃度。此作用在灌注後2小時出現且為劑量依賴性的。此pH改變似乎不與任一化合物之ARF嚴重程度相關。未在伊格列明治療之情況下觀測到代謝性酸中毒跡象。

在ARF大鼠中，苯乙雙胍及二甲雙胍灌注顯著降低[HCO₃ ^- ]之血漿濃度且此作用取決於ARF之嚴重程度。在具有高肌酐含量之組中，[HCO₃ ^- ]在100 mg/kg之二甲雙胍後顯著降低，11.8±1.1 mmol/L相對於對照組中之22.8±0.8 mmol/L，p＜0.001，及在50 mg/kg之苯乙雙胍後顯著降低，17.7±1.3 mmol/L相對於對照組中之22.8±0.8 mmol/L，p＜0.001。伊格列明亦相對於基礎期但不相對於對照組顯著降低血漿[HCO₃ ^- ]。此作用既不取決於ARF嚴重程度，亦不取決於化合物濃度。

自50 mg/kg/h，苯乙雙胍誘導85%之死亡率，其視肌酐血漿濃度而定。此作用僅僅出現在高血漿肌酐組中。此死亡率之主要生物化學特徵為低血糖症、高乳酸血症、血漿pH值(＜7.2)及[HCO₃ ^- ]濃度之下降。此等生物化學改變為乳酸中毒之生理標誌。

在ARF大鼠模型中，觀測到二甲雙胍及伊格列明之血漿積聚。此作用似乎隨劑量及ARF嚴重程度而定。觀測到血漿二甲雙胍與血漿乳酸濃度之間有顯著直接相關，r=0.758，p＜0.001。在血漿二甲雙胍與血漿H⁺ 濃度之間出現類似顯著相關性，r=0.611，p＜0.0156。在伊格列明血漿濃度與血漿乳酸或H⁺ 含量之間未觀測到顯著相關性。

在此急性腎衰竭大鼠模型中灌注二甲雙胍或苯乙雙胍誘導乳酸中毒。此致死性副作用之特徵為隨劑量增加血漿乳酸及H⁺ 及減少[HCO₃ ^- ]含量。觀測到乳酸含量與血漿H⁺ 濃度之間有顯著相關。實例 2 探討患有腎損傷之患者與具有正常腎功能之患者相比之伊格列明藥物動力學的1期臨床研究

已完成用以探討患有腎損傷之患者與具有正常腎功能之患者相比之伊格列明藥物動力學的開放標記、平行組、多中心、多口服劑量研究。

在此研究中，總共51名患者，以1000 mg之每日劑量服用伊格列明，在8天期間係投與1000 mg QD (一天一次)或500 mg bid (一天兩次)。在患有慢性腎損傷之27名患者中，9名患者(5名接受QD及4名接受bid療程)患有輕度腎損傷(肌酸清除率(CL_Crea ) 50-80 mL/min)，12名患者(6名接受QD及6名接受bid療程)患有中度腎損傷(CL_Crea 30至＜50 mL/min)，及6名患者(接受bid療程)患有重度腎損傷(CL_Crea ＜30 mL/min)。具有正常腎功能之二十四名對照組患者與輕度及中度(10名接受QD及8名接受bid療程)及重度(6名接受bid療程)腎損傷患者匹配。計算使用24小時尿取樣之尿與血漿之肌酐比的量測值(CL_Crea )。

一天服用一次1000 mg之患者組係在連續8日期間之上午時間接受投與伊格列明，及一天服用兩次500 mg之患者組係在連續7日期間之上午及晚上時間接受投與伊格列明，隨後在第8天之上午時間接受投與500 mg伊格列明。第1天及第8天之上午投藥係在禁食一夜10小時後及在投與伊格列明後4小時期間，在禁食狀態下進行。

納入標準：對於具有正常腎功能之患者：在第-2天，依據使用24小時取樣之計算，CL_Crea ＞80 mL/min。對於患有腎功能損傷之患者：在第-2天，依據使用24小時取樣之計算，對於患有輕度腎損傷之患者之CL_Crea 為50至80 mL/min，對於患有中度腎損傷之患者之CL_Crea 為30至＜50 mL/min，及對於患有重度腎損傷之患者之CL_Crea 為＜30 mL/min。

在治療之第8天獲得的伊格列明之平均藥物動力學參數呈現在表1及表2中。藥物動力學參數包括在血管外投與之後的末期期間之表觀分佈體積(Vz/F)、隨時間變化之血漿濃度之曲線下面積(AUC_{0 - t} )、最大觀測濃度(C_max )、達至最大濃度之時間(t_max )、血漿半衰期(t_½ )、血管外投與後藥物自血漿之全身清除率(CL/F)及其他參數。

在給藥後3.5至5小時觀測到中值T_max ，其中未觀測到腎功能或時間之差異。在以1000 mg QD及500 mg bid重複給藥之第6天獲得伊格列明之穩態，其與T_{1 / 2} (13至26小時)一致。

腎損傷導致伊格列明在患有重度腎損傷之患者中積聚高達3.6倍。在第8天，在患有輕度、中度及重度腎損傷之患者中，腎損傷患者與正常患者之間的暴露量差值分別高達1.5倍、2.3倍及3.6倍。一般而言，相比於正常腎功能群組，僅在統計學上證實中度及重度群組中之暴露量增加。服用1000 mg伊格列明QD之患有各種程度之腎損傷之患者自第1天至第8天之平均觀測血漿曲線展示於圖1-3中。服用500 mg伊格列明bid之具有正常腎功能及重度腎損傷之患者在所有天數中之平均觀測血漿曲線展示於圖4中。

與正常患者相比，在患有重度腎損傷之患者中，口服全身清除率及腎清除率分別隨著腎損傷增加而降低72%及74%。

在12小時給藥間隔期間，對於500 mg bid療程在尿中分泌高分率之劑量，其中正常患者中之估計值為44%至46%、患有輕度腎損傷之患者中為43%、患有重度腎損傷之患者中為42%且患有中度腎損傷之患者中為40%。 表1.患有腎損傷之患者在伊格列明之口服劑量(1000 mg QD)之後在第8天的藥物動力學參數

呈現幾何平均值(CV%)資料，N=所研究患者之數目，^a 中值(最小值，最大值)；^b N=8。QD=每日一次或一日一次，AUC=濃度-時間曲線下面積，Cmax=最大血漿濃度，t1/2=消除半衰期，CL/F=表觀口服清除率，Vz/F=表觀分佈體積。 表2.患有腎損傷之患者在伊格列明之口服劑量(500 mg bid)之後在第8天的藥物動力學參數

呈現幾何平均值(CV%)資料，N=所研究患者之數目，^a 中值(最小值，最大值) bid=每日兩次或一天兩次，AUC=濃度-時間曲線下面積，Cmax=最大血漿濃度，t1/2=消除半衰期，CL/F=表觀口服清除率，Vz/F=表觀分佈體積。

患有不同程度之腎損傷之患者在伊格列明之QD或bid口服劑量之後在第8天的伊格列明排尿量參數概括於表3及表4中。所量測之參數包括隨時間變化在尿中分泌之不變藥物之量(Ae_{0 - t} )、腎清除率(CL_R )及在一個給藥時間間隔期間在尿中分泌之不變藥物之量(Ae_0- τ)及在一個給藥時間間隔期間在尿中分泌之所投與劑量之百分比(feτ)。 表3.患有腎損傷之患者在伊格列明之口服劑量(1000 mg QD)之後在第8天的排尿量參數

呈現幾何平均值(CV%)資料，N=所研究患者之數目，^a N=2；呈現最小值、最大值，NC=不可計算。 表4.患有腎損傷之患者在伊格列明之口服劑量(500 mg bid)之後在第8天的排尿量參數

呈現幾何平均值(CV%)資料，N=所研究患者之數目；呈現最小值、最大值，NC=不可計算。

具有正常及輕度腎損傷之患者之生物化學及血液參數在大多數情況下正常且僅在單一情況下在正常範圍外。將所有此等情況評定為非臨床相關的。正如所預期，具有中度及重度腎損傷之患者由於其潛在疾病而顯示若干參數之正常範圍外的值。尿素及肌酐值在所有情況下在正常範圍外，且將其評定為臨床相關的。血液參數在單一情況下在正常範圍外，且將其評定為非臨床相關的，但由於其潛在疾病而為所預期的。在單一情況下，患有中度及重度腎損傷之患者中之無機磷酸鹽、ALT、GLDH、CK、三酸甘油酯、脂肪酶及葡萄糖增加且將此等情況評定為臨床相關的。對於鈉、鉀及氯化物含量，未觀測到與正常值之相關偏差。在臨床實驗室參數中未觀測到顯著異常。在患有重度腎損傷之患者中，平均收縮及舒張性血壓值如所預期地稍微較高。在投與伊格列明之後，生命體徵未展示任何臨床相關變化。PR間隔之平均值在試驗時程期間不顯示任何相關變化。根據Bazett及Fridericia，QRS-、QT間隔及經校正QTc間隔未展現與研究藥物之投與相關的任何相關變化。

為了評估1000 mg伊格列明QD (亦即，8000 mg伊格列明總劑量)或500 mg伊格列明BID (亦即，7500 mg伊格列明總劑量)之多個口服劑量之安全性及耐受性，進行實驗室測試(血液學、臨床化學、尿分析)、生命體徵測定、ECG記錄、AE之詢問及體檢。所有安全參數在研究過程期間不顯示任何相關變化。在研究過程中觀測到的AE之發生率為較低的。總體而言，51位患者中之31位報導54個治療中出現AE。其中，僅15位判定為可能與研究藥物相關。大部分(39個AE)評定為不大可能相關。基於此等低發生率，可展示給藥療程之間及腎損傷組之間無明顯差異。一般安全性及耐受性評估展示伊格列明之良好或極好耐受性。總體而言，將在8天內每天一次投與1000 mg伊格列明或每天兩次投與500 mg伊格列明之總日劑量之安全性及耐受性視為良好。實例 3 在24週治療之後，日本2型糖尿病患者中之3個劑量之伊格列明之功效及安全性的劑量範圍、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究

在此研究中，總共299名患有T2DM之患者服用3個劑量(500、1000及1500 mg bid)中之一者之伊格列明或安慰劑。此研究之主要終點為使用糖化血色素(HbA1c)作為主要終點來評估在24週治療之後，在患有T2DM之男性及女性患者中，3個劑量(500、1000及1500 mg bid)之伊格列明與安慰劑相比的劑量反應。納入標準：患者之eGFR在篩選時為≥50 mL/min/1.73 m² 且在隨機分組之前的問診時為＞=45。將總計299名患者以1:1:1:1隨機分組至4個研究組中之一者，其中268名患者完成研究。

研究符合其主要終點。在HbA1c相對於基線之安慰劑調節之變化中存在劑量依賴型降低，其對於3種劑量達成統計顯著性(對於500 mg、1000 mg及1500 mg bid分別為-0.52%、-0.94%及-1.0%；p＜0.0001)。參見表5及圖5。 表5. HbA1c相對於基線之變化(FAS)的MMRM分析

視基線HbA1c＜8%或≥8%而分析HbA1c之變化。HbA1c之變化在500 mg bid (對於基線＜8%及≥8%分別為-0.47%及-0.58%)及1000 mg bid (對於基線＜8%及≥8%分別為-0.93%及-0.90%)之劑量下類似，但對於基線時具有更高HbA1c之患者在1500 mg bid之劑量下更大(對於基線＜8%及≥8%分別為-0.82%及-1.2%)。參見圖6。

反應者百分比定義為在24週雙盲治療期結束時達到HbA1c≤7%之值之患者的百分比。使用FAS對HbA1c值在基線處大於7.0%之患者進行分析。

在伊格列明之2個最高劑量中，在反應者比率中存在統計顯著且類似之增加(1000 mg bid及1500 mg bid伊格列明群組中之33.3%及32.9%相對於安慰劑組中之8.2%)。在雙盲治療期期間，與其他組相比，歸因於不良血糖控制而需要救援療法之患者的百分比在安慰劑組中較高(10.7%)，其中在1500 mg bid之最高伊格列明劑量中無患者需要救援療法。參見圖7A及圖7B。

FPG之降低遵循相同型態，在1000及1500 mg bid之2個最高劑量下觀測到類似作用(-24.6 mg/dL或1.37 mmol/L p＜0.001)。參見表6及圖8。 表6. FPG相對於基線之變化(FAS)的MMRM分析

糖化白蛋白相對於基線之變化(FAS)展示於表7中。 表7. FPG相對於基線之變化(FAS)的MMRM分析

在範圍介於73% (伊格列明1000 mg)至77.3% (伊格列明1500 mg)之組中，呈現任何不良事件(AE)之患者之總體發生率類似。呈現治療中出現(TE) AE之患者之發生率在62.2% (伊格列明1000 mg)至73.3% (伊格列明1500 mg)範圍內。

最常見不良事件係來自「感染及傳染」及「腸胃病症」系統器官類(SOC)。大多數TEAE具有輕度強度。

僅少數患者呈現視為與研究藥物相關之TEAE，在安慰劑與2個第一劑量之伊格列明之間具有類似發生率：5.3% (伊格列明500 mg)、5.4% (伊格列明1000 mg)及8% (安慰劑)且在最高劑量下增加：24% (伊格列明1500 mg)。後一組中之此較高發生率係由自腸胃病症SOC之TEAE發生率的增加部分驅動，14.7% (安慰劑及伊格列明500 mg)、18.9% (伊格列明1000 mg)及32% (伊格列明1500 mg)。

引起中斷之TEAE包括需要救援療法之高血糖症及其他SOC之不良事件兩者，且相對於伊格列明劑量組(在500 mg中為2.7%、在1000 mg中為6.8%且在1500 mg中為6.7%)，在安慰劑(13.3%)中增加。在引起停藥之非高血糖不良事件中不存在真實趨勢。

在研究過程期間出現六種重度TEAE (分別在伊格列明1000 mg bid中為5.4%、在伊格列明1500 mg bid及安慰劑組中為1.3%、在伊格列明500 mg bid中為無)。其中無一者與研究藥物相關。在非相關重度TEAE中不存在真實趨勢。一例重度TEAE在1500 mg組中導致死亡(在研究過程期間發現轉移性胰臟癌)。

總之，研究符合其主要終點，展示安慰劑調節之HbA1c相對於基線之變化的劑量依賴性減小，其中1000 mg及1500 mg bid之劑量呈現類似及最大作用。

在事後分析中，視患者之腎功能而對患者研究功效及安全性/耐受性概況(CKD1=eGFR≥90 mL/min/1.73m² ，CKD2=60≤eGFR＜90 mL/min/1.73m² ，CKD3A=45≤eGFR＜60 mL/min/1.73m² )。將299名患者隨機分組。分別地，74%之患者患有CKD2，14%患有CKD1且12%患有CKD3A。在3個劑量中藉由HbA1c之統計顯著劑量依賴性減去安慰劑反應後之下降滿足主要終點，其中1,000及1,500 mg bid之2個最大劑量分別達到-0.94%及-1.00之HbA1c降低(表5)。與安慰劑相比，伊格列明展示HbA1c降低之改良。AE、SAE或導致治療中斷之AE之發生率無重大差異。在CKD3a子組中未觀測到導致中斷之SAE或AE。

在患有T2D及2期CKD之患者中，在24週時，HbA1c相對於安慰劑之降低對於500 mg BID、1000 mg BID及1500 mg BID伊格列明分別為-0.60、-1.03及-1.11。另外，在患有T2D及3a期CKD之患者中，在24週時，HbA1c相對於安慰劑之降低對於500 mg BID、1000 mg BID及1500 mg BID伊格列明分別為-0.54、-0.44及-1.07 (表8)。不同於在SGLT2i之情況下觀測到的CKD中之HbA1c功效降低，多數此等資料表明患有CKD之患者中伊格列明之更大HbA1c功效與腎功能無關且不隨CKD而降低。

藉由eGFR類別分解之患者中伊格列明自基線至第24週(治療結束)之平均HbA1c變化(%)列於表8中。 表8

在患有CKD 2期及3a期之患者中，空腹血漿葡萄糖(FPG)以一致方式減少(表9)。不同於在SGLT2i之情況下觀測到的CKD中之FPG功效降低，多數此等資料表明，相比於具有正常腎功能之患者，伊格列明之FPG功效在患有CKD之患者中更大。

藉由eGFR類別分解之患者中伊格列明自基線至第24週(治療結束)之FPG之平均變化(mg/dL)列於表9中。 表9

實例 4 在患有2型糖尿病(T2DM)之患者中及健康患者中針對伊格列明之群體藥物動力學(popPK)模型研究

產生向患有2型糖尿病(T2DM)之患者及健康患者重複經口投與之後，伊格列明單藥療法之群體藥物動力學(popPK)模型以支持患有慢性腎臟病(CKD)之患者中所需的劑量調節。popPK模型係使用來自健康日本人及高加索人患者之1期研究、腎損傷之另外健康高加索人患者之1期研究、2a期研究及2b期研究之PK資料集建立。popPK模型用於模擬在穩態下之血漿暴露，其遵循不同給藥療程及根據腎損傷之程度。進行模擬以支持慢性腎臟病CKD2 (輕度腎損傷)、CKD3 (中度腎損傷，包括3A及3B)及CKD4 (重度腎損傷)患者之給藥療程選擇。基於T2DM患者中觀測到的有效劑量定義給藥療程。在2b期研究中獲得之模擬及耐受性及安全性資料支持CKD患者之以下劑量調節：具有正常腎功能及CKD2之患者中之1000 mg/1500 mg bid；CKD3患者中之1000 mg bid；CKD4患者中之750 mg QD，如圖9中所示。

另外，使用來自群體PK模型之參數估計在1b期研究中在患有CKD 3B期或4期之T2DM患者中之500 mg BID、1500 mg QD及1000 mg BID劑量的預測每日穩態暴露量(AUC_{24 , ss} )；平均AUC_{24 , ss} 值及標準差展示於圖10中。為了參考，來自2b期臨床研究之平均值AUC_{24 , ss} 及標準差亦包括於圖10中；該研究中1500 mg BID治療組中之平均AUC_{24 , ss} 為36.5 µg·hr/mL (AUC_{24 , ss} 範圍為10.1至169.3 µg·hr/mL)。在三個劑量水準中之每一者下，預測患有CKD3B之T2DM患者與患有CKD4之T2DM患者之間的顯著暴露量重疊，如由在各劑量水準下CKD3B與CKD4患者之間的標準差條之重疊所證明。

來自模擬之給藥療程可用於治療患有不同期之CKD之糖尿病患者。實例 5 用於評估患有2型糖尿病(T2DM)及中度至重度慢性腎臟病(CKD)之患者中伊格列明之安全性、耐受性及藥物動力學的開放標記、平行組研究

此1b期研究係用於評估患有T2DM及CKD 3B期或4期之患者中伊格列明之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。

此研究中包括之劑量為給與患有2型糖尿病及CKD 3B期或4期之患者之500 mg每日兩次(BID)、1500 mg每日一次(QD)及1000 mg每日兩次(BID)，持續28天之治療期，如使用MDRD方程式計算的在15與29 (CKD4)或30與44 (CKD3B) ml/min/1.73 m² 之間(包括端點)的平均值eGFR所反映。將患者隨機分配以接受三種治療中之一者或安慰劑。 納入標準 1)     ＞40歲且＜75歲之男性或女性患者。 2)     在篩選之前至少2年診斷患有T2DM且在篩選開始之前持續至少12週接受穩定劑量之經批准抗高血糖藥物(除二甲雙胍之外)之任何背景療程的患者。 亦可包括僅接受非藥理學糖尿病管理(飲食及運動)之患者。 3)     如平均值eGFR所反映之患有2型糖尿病及CKD 3B期或4期之患者，其基於在篩選時段期間以相隔最少3天獲取、使用MDRD方程式計算的15與29 (CKD4)或30與44 (CKD3B) ml/min/1.73 m² 之間(包括端點)的兩個eGFR值。 4)     在開始篩選前，患者應持續至少12週接受針對其糖尿病腎病之穩定、治療適當劑量之血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEi)及/或血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)之標準護理治療。根據處方資訊，若在篩選前12週穩定，則低於最小可接受劑量之劑量為可接受的。可登記在病史中記載有不耐受ACEi或ARB療法的患者。 5)     在篩選時，HbA1c在6.8%與12.0%之間(包括端點)。 主要結果量度

可計算三個給藥組中之每一者在第15天自給藥後0至12小時之濃度-時間曲線下面積(AUC_{0 - 12} )、最大濃度(C_max )及達至最大濃度之時間(t_max )。亦可量測空腹血漿葡萄糖(FPG)、糖化白蛋白及糖化血色素(HbA1c)相對於基線之變化。

安全性可藉由在研究期間之不同時間點之臨床實驗室測試、體檢、生命體徵量測及ECG讀數之評定及藉由AE之記錄來評估。

AE逐字文本將藉由使用MedDRA系統器官類(SOC)及較佳術語(PT)之體系及較佳(編碼)術語來編碼及分類。

治療中出現不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAE)之發生率將藉由治療概述。TEAE分析將包括以下概述： 1)     對於具有以下類別中之任一者之至少1個AE之患者的不良事件概述：AE、SAE、具有死亡結果之AE及導致研究產品中斷之AE； 2)     藉由SOC及PT之所有TEAE； 3)     藉由較佳術語及探討員之因果關係評定(相關相對於不相關)及最大強度之所有TEAE； 4)     藉由SOC及PT之所有SAE； 5)     導致治療中斷之TEAE； 6)     所有特殊利益之不良事件(AESIs)。

將針對各患者列出臨床化學、血液學及尿分析值，且在適當時標記為相對於正常範圍較高或較低。所有連續實驗室參數將藉由治療組在各問診時之絕對值以及相對於基線之相應變化描述性概述。將藉由治療及問診產生描述性概述統計量。

腎功能為此研究中之安全參數，該安全參數藉由使用MDRD方程式自血清肌酐得出之eGFR評估。將藉由治療及問診提供來自單點尿樣本之eGFR、血清肌酐、尿白蛋白、肌酐及尿白蛋白與肌酐之計算比(ACR)的描述性概述。

血漿乳酸鹽將藉由治療組在各問診時之絕對值以及相對於基線之相應變化描述性概述。

生命體徵及體檢將藉由治療及問診描述性概述。細節將提供於SAP中。

藥物動力學(PK)資料可藉由治療組描述性概述。將使用非隔室方法測定PK參數。一些PK概述亦可由基線CKD期組呈現。可使用最低濃度資料來評估穩態。

描述性藥效學(PD)概述可藉由治療組之絕對值以及FPG、糖化白蛋白及HbA1c自基線之相應變化呈現。

在完成以上1b期研究以評估患有T2DM及CKD 3B期或4期之患者中伊格列明之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)後，研究資料支持患有CKD 3B期或4期之患者中伊格列明之安全性及耐受性。

患有CKD之患者患有其他導致其CKD且造成心血管事件及死亡風險的共患病。患有中度至重度CKD之患者之此等共患病的盛行率增加，如此研究中所登記之患有CKD 3B期及4期之患者所證明，其中100%患有T2DM、100%患有高血壓、41%患有心臟病症、63%患有貧血、41%患有內分泌病症且53%患有眼部病症(表10)。儘管此患者群體中存在顯著潛在病況，但隨CKD嚴重程度增加(至多4期)，伊格列明耐受性良好，未發生嚴重不良事件、無乳酸中毒且無確診的血漿乳酸升高之病例。對於CKD 3B期及4期兩者，與安慰劑相比，伊格列明治療之患者之總體治療中出現不良事件(TEAE)(無論是否與研究藥物相關)均為輕度或中度的且在頻率上類似(表11)。對於CKD 3B期及4期，與研究藥物相關之TEAE幾乎均為輕度的且在伊格列明與安慰劑之間頻率類似。腸胃病症(最常見之不良事件)對於經伊格列明治療之患者及經安慰劑治療之患者而言類似。此等資料表明與安慰劑相比，對於二甲雙胍所報導之腸胃耐受性更佳，且無乳酸中毒之增加風險。

在第15天發生用於藥物動力學分析之廣泛血液取樣。在第15天之伊格列明之上午劑量之後，最大觀測濃度(Cmax)以劑量依賴性方式增加(圖11)。濃度-時間(AUC)曲線下面積(AUC)在500 mg BID與1500 mg BID治療組之間類似，但在1000 mg BID治療組中確實增加(圖12)。在1500 mg QD及1000 mg BID治療組中，與CKD3B相比，AUC在具有CKD 4期之T2DM中增加(圖12)。此可能歸因於此等患者中降低的腎濾過率。儘管投與1000 mg BID伊格列明之CKD 4期群組中全身性暴露量(AUC)顯著增加，但與其他治療組相比，不良事件之發生率未增加(表11)。出人意料地，與1500 mg QD治療組相比，儘管1000 mg BID治療組中之伊格列明的全身性暴露量較高，但1000 mg BID治療組中之腸胃事件之比率處於較低比率趨勢下(表11)。 表10 藉由用伊格列明治療在28天研究中登記之患有2型糖尿病(T2DM)及中度至重度慢性腎臟病(CKD)之患者，根據系統器官類及較佳術語之已先存在之病史

表11 在28天研究中登記之患有2型糖尿病(T2DM)及中度至重度慢性腎臟病(CKD)之患者中伴隨伊格列明之治療中出現不良事件

實例 6 患有T2DM之患者之24週、IIb期、劑量範圍、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、平行組安全性及功效研究

五個平行組包括4個伊格列明劑量組(500、1000、1500或2000 mg，每日兩次)及1個安慰劑組。主要終點為使用HbA1c自基線至第24週之變化作為主要評估標準來評定T2D患者中之劑量反應。患者可未經治療或用任何經口抗糖尿病單藥療法治療且eGFR為≥50 mL/min/1.73 m² 。將總計382名患者以1:1:1:1:1隨機分組至5個研究組中之一者，其中315名患者完成研究。在患有T2D及2期及3a期CKD之患者[eGFR＜90 mL/min/1.73 m² (n=211)]的事後分析中，伊格列明展現相比於安慰劑之HbA1c降低之改良。

患有T2D及2期及3a期CKD之患者中針對伊格列明自基線至第24週(治療結束)之HbA1c平均變化(%)列於下表12中。 表12

實例 7 用以評估向患有2型糖尿病(T2DM)之日本患者經口投與之伊格列明之功效、安全性及耐受性之24週III期、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、單藥療法研究

將總計213名患者以1:1比率隨機分組以服用伊格列明(1000 mg BID)或安慰劑BID持續24週，其中194名患者完成研究而無研究性藥品(IMP)中斷。此研究之主要目標為測定相比於安慰劑，在24週伊格列明治療之後HbA1c自基線之變化。試驗之次要終點包括空腹血漿葡萄糖以及其他標準血糖及非血糖參數。患者之eGFR在篩選時為≥50 mL/min/1.73 m²且在隨機分組前為≥45 mL/min/1.73 m²。在對患有T2D及2期及3a期CKD之患者[eGFR＜90 mL/min/1.73 m² (n=178)]之預先指定分析中，伊格列明展現相比於安慰劑之A1C降低之改良。

在此研究中，在第24週評估HbA1c降低。在用伊格列明1000 mg BID治療之具有正常eGFR (＞90 mL/min/1.73m² )之患者中，安慰劑校正之HbA1c降低為-0.59%。在患有CKD之患者中，安慰劑校正之HbA1c降低較大；對於2期CKD及3a期CKD分別為-0.96%及-0.70%。類似於來自實例3之結果，多數此等資料表明患有CKD之患者中伊格列明之更大HbA1c功效與腎功能無關且不隨CKD而降低。

藉由eGFR類別分解之患者中伊格列明自基線至第24週(治療結束)之HbA1c之平均變化(%)列於下表13中。 表13

現已充分描述本發明，一般熟習此項技術者應理解，其可在廣泛及等效條件、調配物及其他參數範圍內進行而不影響本發明之範疇或其任何實施例。

考慮本文中所揭示之本發明之說明書及實踐，熟習此項技術者將清楚本發明之其他實施例。本說明書及實例僅意欲被視為例示性的，其中本發明之真正範疇及精神藉由以下申請專利範圍指示。

本文中所引用之所有專利、專利申請案及其他公開案均以全文引用的方式完全併入本文中。

圖1描繪患有不同程度之腎損傷之患者在1期研究之所有天數中服用1000 mg QD之伊格列明(imeglimin)後，伊格列明的幾何平均血漿濃度(線性標度)。

圖2描繪患有不同程度之腎損傷之患者在1期研究之第1天服用1000 mg QD之伊格列明後，伊格列明的幾何平均血漿濃度(半對數標度)。

圖3描繪患有不同程度之腎損傷之患者在1期研究之第8天服用1000 mg QD之伊格列明後，伊格列明的幾何平均血漿濃度(半對數標度)。

圖4描繪具有正常腎功能相較於患有重度腎損傷之患者在1期研究之所有天數中服用500 mg bid之伊格列明後，伊格列明的幾何平均血漿濃度(線性標度)。

圖5描繪在日本T2DM患者之2b期研究中，三個劑量組中之HbA1c之安慰劑調節之變化。

圖6描繪在日本T2DM患者之2b期研究中，三個劑量組中根據HbA1c基線的HbA1c之安慰劑調節之變化。

圖7A及圖7B描繪在日本T2DM患者之2b期研究中之救援療法百分比及反應者百分比。

圖8描繪在日本T2DM患者之2b期研究中，三個劑量組中之空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)之安慰劑調節之降低。

圖9描繪處於腎功能各種階段之患者在推薦之伊格列明給藥療程之後的AUC_ss24 模擬之盒狀圖。

圖10描繪用於1b期研究之預測每日穩態暴露量(平均值及SD)及來自先前2b期研究之實際每日穩態暴露量。

圖11描繪治療期及CKD期之第15天血漿伊格列明最大濃度。實心圓=算術平均值且X=幾何平均值。盒表示第一四分位數(Q1)、中位數及第三四分位數(Q3)。鬚表示下部柵內之最小觀測值及上部柵內之最大觀測值。下部及上部柵分別定義為Q1-1.5*(Q3-Q1)及Q3+1.5*(Q3-Q1)。

圖12描繪治療期及CKD期之第15天伊格列明血漿濃度-時間(AUC)曲線下面積。實心圓=算術平均值且X=幾何平均值。盒表示第一四分位數(Q1)、中位數及第三四分位數(Q3)。鬚表示下部柵內之最小觀測值及上部柵內之最大觀測值。下部及上部柵分別定義為Q1-1.5*(Q3-Q1)及Q3+1.5*(Q3-Q1)。

Claims (73)

1. 一種治療前期糖尿病或1型或2型糖尿病之方法，其包括向有此需要之患者投與有效量之伊格列明(imeglimin)，其中該患者患有慢性腎臟病。
2. 一種改善患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病之患者之血糖控制的方法，其包括向有此需要之患者投與有效量之伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。
3. 如請求項2之方法，其中該伊格列明之投藥係用作飲食及運動之輔助。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該患者患有2型糖尿病。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該患者患有中度腎損傷或3期慢性腎臟病。
6. 如請求項5之方法，其中該患者患有輕度至中度腎損傷或3A期慢性腎臟病。
7. 如請求項5之方法，其中該患者患有中度至重度腎損傷或3B期慢性腎臟病。
8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該患者患有重度腎損傷或4期慢性腎臟病。
9. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該患者患有3B期或4期慢性腎臟病。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該患者之估計腎小球濾過率(eGFR)在約30 ml/min/1.73m² 與約59 ml/min/1.73m² 之間。
11. 如請求項10之方法，其中該患者之eGFR在約45 ml/min/1.73m² 與約59 ml/min/1.73m² 之間。
12. 如請求項10之方法，其中該患者之eGFR在約30 ml/min/1.73m² 與約44 ml/min/1.73m² 之間。
13. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該患者之估計腎小球濾過率(eGFR)在約15 ml/min/1.73m² 與約29 ml/min/1.73m² 之間。
14. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該患者之估計腎小球濾過率(eGFR)在約15 ml/min/1.73m² 與約44 ml/min/1.73m² 之間。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該患者之基線糖化血色素(HbA1c)百分比在約6.8%與約12.0%之間。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該患者已患有先存在之醫學病況。
17. 如請求項16之方法，其中該已先存在之醫學病況不為慢性腎臟病。
18. 如請求項1至15中任一項之方法，其中經伊格列明治療之患者在治療中出現不良事件之頻率係與經安慰劑治療之患者類似或相同。
19. 如請求項16或17之方法，其中該經伊格列明治療之患者與該患者開始伊格列明治療之前相比，該患者之一或多種已先存在之醫學病況之一或多種症狀沒有增加。
20. 如請求項16或17之方法，其中該經伊格列明治療之患者之一或多種已先存在之病況在用伊格列明治療後，在嚴重程度或症候學上沒有惡化。
21. 如請求項20之方法，其中與該患者開始伊格列明治療之前相比，該經伊格列明治療之患者之一或多種已先存在之病況在用伊格列明治療後，在嚴重程度或症候學上沒有惡化。
22. 如請求項20之方法，其中與該患者若服用第二藥劑時預期之狀況相比，該經伊格列明治療之患者之一或多種已先存在之病況在用伊格列明治療後，在嚴重程度或症候學上沒有惡化。
23. 如請求項16至22中任一項之方法，其中該已先存在之醫學病況係選自高鉀血症、高血壓、心臟病症、腸胃病症、神經系統病症、血液及淋巴系統病症(諸如貧血)、眼部病症、內分泌病症或其組合。
24. 如請求項23之方法，其中該已先存在之醫學病況為腸胃病症。
25. 如請求項24之方法，其中該腸胃病症係選自腹痛、便秘、腹瀉、脹氣、胃食道逆流、消化不良、噁心/嘔吐、或其組合。
26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中伊格列明之治療具有良好耐受性。
27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中與該患者開始伊格列明治療之前相比，該經伊格列明治療之患者不會經歷乳酸中毒頻率增加。
28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中與該患者開始伊格列明治療之前相比，該經伊格列明治療之患者不會經歷血漿乳酸增加或升高。
29. 如請求項28之方法，其中與該患者開始伊格列明治療之前相比，該經伊格列明治療之患者不會經歷血漿乳酸增加或升高至高於臨限值3 mmol/L (27 mg/dL)。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中與該患者開始伊格列明治療之前相比，該經伊格列明治療之患者比經安慰劑治療之患者或用第二藥劑治療之患者更不可能或較不可能經歷血漿乳酸增加或升高。
31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該患者為人類。
32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中伊格列明係經口投與。
33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中伊格列明向該患者之每天投藥量為向患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病但具有正常腎功能之患者之投藥量的約20%至約100%。
34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該伊格列明之量為每天約500 mg至約3000 mg。
35. 如請求項34之方法，其中該伊格列明之量為每天約1000 mg至約3000 mg。
36. 如請求項35之方法，其中該伊格列明之量為每天約1000 mg至約2000 mg。
37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該伊格列明之量為每天約1000 mg、約1500 mg或約2000 mg。
38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中伊格列明係每天投與一次、兩次或三次。
39. 如請求項38之方法，其中伊格列明係每天投與兩次。
40. 如請求項38之方法，其中伊格列明係一天投與兩次500 mg、一天投與兩次1000 mg或一天投與一次1500 mg。
41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中伊格列明係在用餐時投與。
42. 如請求項1至40中任一項之方法，其中伊格列明係在非用餐時投與。
43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中伊格列明係以游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式投與。
44. 如請求項43之方法，其中伊格列明係以鹽酸鹽形式投與。
45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該患者在治療期間經歷的糖化血色素(HbA1c)百分比在減去安慰劑反應後之降幅為約-0.5%與約-1.2%之間。
46. 如請求項45之方法，其中該患者在治療期間經歷的糖化血色素(HbA1c)百分比在減去安慰劑反應後之降幅為約-0.8%與約-1.1%之間。
47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該患者在治療期間經歷的空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)在減去安慰劑反應後之降幅為約-20 mg/dL與約-30 mg/dL之間。
48. 如請求項47之方法，其中該患者在治療期間經歷之空腹血漿葡萄糖(FPG)在減去安慰劑反應後之降幅為約-25 mg/dL。
49. 如請求項45至48中任一項之方法，其中該治療期為4週至52週。
50. 如請求項49之方法，其中該治療期為24週。
51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該患者之每日伊格列明穩態暴露量(AUC_24,ss )為約20 µg·hr/mL至約100 µg·hr/mL。
52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中該患者先前已接受抗糖尿病治療。
53. 如請求項52之方法，其中該先前抗糖尿病治療未對該患者之前期糖尿病或1型或2型糖尿病提供適當控制或未適當控制。
54. 如請求項1至51中任一項之方法，其中該患者先前未曾接受抗糖尿病治療。
55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中伊格列明係與第二藥劑一起投與。
56. 如請求項55之方法，其中伊格列明係與該第二藥劑同時投與。
57. 如請求項55之方法，其中伊格列明係與該第二醫藥劑依序投與。
58. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該第二藥劑係選自由以下組成之群：胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、多巴胺促效劑、DPP-4抑制劑、類升糖素肽、美格替耐(meglitinide)、鈉葡萄糖轉運體(SGLT2或SGLT1/2)抑制劑、磺醯脲、及噻唑啶二酮。
59. 如請求項55至58中任一項之方法，其中該第二藥劑為二甲雙胍(metformine)。
60. 如請求項55至58中任一項之方法，其中該第二藥劑為西他列汀(sitagliptin)。
61. 一種用於治療患者之前期糖尿病或1型或2型糖尿病之方法的伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。
62. 一種用於改善患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病之患者之血糖控制之方法的伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。
63. 一種伊格列明之用途，其用於製造供治療患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病之患者之藥劑，其中該患者患有慢性腎臟病。
64. 一種伊格列明之用途，其用於製造供改善患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病之患者之血糖控制之藥劑，其中該患者患有慢性腎臟病。
65. 一種治療患者之前期糖尿病或1型或2型糖尿病之藥劑，其包含有效量之伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。
66. 一種改善患有前期糖尿病或1型或2型糖尿病之患者之血糖控制之藥劑，其包含有效量之伊格列明，其中該患者患有慢性腎臟病。
67. 如請求項61至64中任一項之用途或如請求項65或66之藥劑，其中伊格列明係用作飲食及運動之輔助物。
68. 如請求項61至64中任一項之用途或如請求項65或66之藥劑，其中該患者患有2型糖尿病。
69. 如請求項61至64中任一項之用途或如請求項65或66之藥劑，其中該患者患有中度腎損傷或3期慢性腎臟病。
70. 如請求項61至64中任一項之用途或如請求項65或66之藥劑，其中該患者患有輕度至中度腎損傷或3A期慢性腎臟病。
71. 如請求項61至64中任一項之用途或如請求項65或66之藥劑，其中該患者患有中度至重度腎損傷或3B期慢性腎臟病。
72. 如請求項61至64中任一項之用途或如請求項65或66之藥劑，其中該患者患有重度腎損傷或4期慢性腎臟病。
73. 如請求項61至64中任一項之用途或如請求項65或66之藥劑，其中該患者患有3B期或4期慢性腎臟病。

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