JP2021529728A - 慢性腎疾患を持つ糖尿病対象を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腎機能障害又は慢性腎疾患を持つ患者の代謝障害の治療で、イメグリミンを使用する方法に関する。
対象の慢性腎疾患の重症度を決定する工程;
慢性腎疾患の重症度に基づいて、対象に関するイメグリミンの有効投薬レジメンを決定する工程;及び
投薬レジメンに従って対象にイメグリミンを投与する工程
を含む方法を提供する。
急性腎不全(ARF)ラットモデルにおける乳酸アシドーシスのリスクに対するイメグリミン、メトホルミン、及びフェンホルミンの比較効果
メトホルミンは、腎及び/又は心不全の患者における乳酸アシドーシスのリスクに関連付けられる。腎不全におけるメトホルミンの血漿中蓄積は、この乳酸アシドーシスの発症のリスクの因子である。急性腎不全(ARF)は、ゲンタマイシンによりラットで行うことができ、尿細管細胞壊死を直接生成し且つ腎血流の低下も引き起こし得る。
正常な腎機能を持つ対象と比較した、腎機能障害を持つ対象におけるイメグリミンの薬物動態を調査するためのフェーズ1の臨床研究
正常な陣機能を持つ対象と比較した、腎機能障害を持つ対象におけるイメグリミンの薬物動態を調査するための、非盲検並行群多施設多重経口投与研究を完了した。
日本人2型糖尿病対象における治療から24週後の、イメグリミン3用量の効力及び安全性の、用量範囲決定ランダム化二重盲検プラセボ制御並行群多施設研究
この研究では、T2DMを持つ合計299対象に、イメグリミンを、3つの用量(500、1000、及び1500mg bid)の1つで与え3又はプラセボを与えた。この研究の主な目的は、主要評価項目としてグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)を使用した、治療から24週後のT2DMを持つ男性及び女性対象において、プラセボと比較して、3つの用量(500、1000、及び1500mg bid)で、イメグリミンの用量応答性を評価することであった。組入れ基準:対象が、スクリーニング時にeGFR≧50mL/分/1.73m2を有し、事前ランダム化来診時に>=45である。合計で299対象を1:1:1:1にランダム化して4つの試験群の1つにし、268対象について試験を終了した。
2型糖尿病(T2DM)を持つ対象における及び健康な対象における、イメグリミンに関する母集団薬物動態(popPK)モデル研究
2型糖尿病(T2DM)を持つ対象における及び健康な対象における反復経口投与後の、イメグリミン単独療法に関する母集団薬物動態(popPK)モデルを開発して、慢性腎疾患(CKD)を持つ対象において必要とされる用量調節を支援した。popPKモデルは、健康な日本人及び白人対象におけるフェーズ1研究、腎機能が損なわれておりその他の点では健康な白人対象におけるフェーズ1研究、フェーズ2a研究、及びフェーズ2b研究からのPKデータ集合を使用して構築した。popPKモデルは、種々の投薬レジメン後の定常状態での、及び腎機能障害の程度に応じた、血漿曝露をシミュレートするのに使用した。シミュレーションは、慢性腎疾患CKD2(軽症腎機能障害)、CKD3(中等症腎機能障害、3A及び3Bを含む)、及びCKD4(重症腎機能障害)対象における、投薬レジメンの選択を支援するのに行った。投薬レジメンは、T2DM対象で観察された有効な用量に基づいて定められた。シミュレーション並びにフェーズ2b研究で得られた忍容性及び安全性データは、CKD対象における下記の投薬調節を支援した:図9に示されるように、正常な腎機能を持ち及びCKD2を持つ対象において、1000mg/1500mg bid; CKD3対象において、1000mg bid; CKD4対象において、750mg QD。
2型糖尿病(T2DM)及び中等症から重症の慢性腎疾患(CKD)を持つ対象におけるイメグリミンの安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するための非盲検並行群研究
このフェーズ1b研究は、T2DM及びCKDステージ3B又は4を持つ対象におけるイメグリミンの安全性、忍容性、及び薬物動態(PK)を評価するためのものである。
1) >40歳且つ<75歳である男性又は女性対象。
2) 対象は、スクリーニングの少なくとも2年前にT2DMと診断され、メトホルミンを除いて、スクリーニング開始前の少なくとも12週間にわたる安定用量で、認可された抗高血糖薬物療法の任意のバックグラウンドレジメンを受けた。非薬理学的糖尿病管理(食事及び運動)のみ受けた対象も含めてよい。
3) 2型糖尿病、及び境界も含めた15から29(CKD4)又は30から44(CKD3B)ml/分/1.73m2の間の、MDRD方程式を使用して計算された、最短で3日の間を置いてスクリーニング期間中に得られた2つのeGFR値に基づく平均eGFRに反映されるCKDステージ3B又は4を持つ対象。
4) 対象は、スクリーニング開始の少なくとも12週前に、安定な、療法上適切な用量で、アンギオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)及び/又はアンギオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)によるそれらの糖尿病性腎臓病の標準治療を受けるべきである。処方情報に従い、スクリーニング前の12週にわたって安定である場合、最小許容用量よりも低い用量が、許容可能である。病歴に文書化されたACEi又はARB療法に不耐容である対象を、登録してもよい。
5) スクリーニングで、境界も含めて6.8%から12.0%の間のHbA1c。
3つの投薬群のそれぞれの15日目の、投与後の時間0から12時間までの濃度-時間曲線下の面積(AUC0〜12)、最大濃度(Cmax)、及び最大濃度までの時間(tmax)を、計算することができる。空腹時血漿血糖値(FPG)、糖化アルブミン、及びグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)の、ベースラインからの変化も測定することができる。
1) 下記のカテゴリーのいずれかで、少なくとも1つのAEを持つ対象に関する有害事象の概観: AE、SAE、AEであって死亡の結果を持つもの、及び被験薬の中断に至るAE;
2) SOC及びPTによる全てのTEAE;
3) 優先用語及び調査者の因果関係評価(関連するものvs.関連しないもの)、及び最大強度による、全てのTEAE;
4) SOC及びPTによる全てのSAE;
5) 治療中断に至るTEAE;
6) 特に注目すべき全ての有害事象(AESI)。
T2DMを持つ対象における、24週フェーズIIb用量範囲決定ランダム化二重盲検プラセボ制御並行群安全性及び効力研究
5つの並行群は、イメグリミン用量(500、1000、1500、又は2000mgを1日2回)の4つの群と、1つのプラセボ群とを含んでいた。主要評価項目は、主要評価基準として24週までのベースラインからのHbA1cの変化を使用して、T2D対象における用量応答性を評価することであった。対象は、治療未経験者又は任意の経口抗糖尿病単独療法で治療されたものとすることができ、≧50mL/分/1.73m2のeGFRを有することであった。合計で382名の対象を、5つの研究群の1つに対して1:1:1:1:1にランダム化し、315名の対象が研究を終了した。T2D並びにステージ2及び3aのCKD[eGFRが<90mL/分/1.73m2(n=211)]を持つ対象の事後分析では、イメグリミンは、プラセボと比較してHbA1c低下の改善を実証した。
2型糖尿病(T2DM)を持つ日本人患者に経口投与されたイメグリミンの、効力、安全性、及び忍容性を評価するための、24週フェーズIIIランダム化二重盲検プラセボ制御単独療法研究
合計で213名の対象を1:1の比にランダム化して、イメグリミン(1000mg BID)又はプラセボBIDを24週にわたって受けるようにし、194名の対象は、被験医薬品(IMP)の中断なしに研究を終了した。この研究の主な目的は、プラセボと比較した、イメグリミン治療の24週後のベースラインからのHbA1cの変化を、決定することであった。試験の副次評価項目には、その他の標準的血糖値及び非血糖値パラメーターと一緒に、空腹時血漿血糖値が含まれた。対象は、そのeGFRがスクリーニング時に≧50mL/分/1.73m2であり、事前ランダム化において>45mL/分/1.73m2であった。T2D並びにステージ2及び3aのCKD[eGFRが<90mL/分/1.73m2(n=178)]を持つ対象の事前に指定された分析で、イメグリミンは、プラセボと比較したA1C低下の改善を実証した。
Claims (73)
- イメグリミンの有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が慢性腎疾患を有する、前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を治療する方法。
- イメグリミンの有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が慢性腎疾患を有する、前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を有する対象の血糖制御を改善する方法。
- イメグリミンを投与する前記工程が、食事及び運動の補助として使用される、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が、2型糖尿病を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中等症腎機能障害又はステージ3慢性腎疾患を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、軽症から中等症腎機能障害又はステージ3A慢性腎疾患を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、中等症から重症腎機能障害又はステージ3B慢性腎疾患を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、重症腎機能障害又はステージ4慢性腎疾患を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ステージ3B又はステージ4慢性腎疾患を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、約30ml/分/1.73m2から約59ml/分/1.73m2の間の推算糸球体濾過値(eGFR)を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、約45ml/分/1.73m2から約59ml/分/1.73m2の間のeGFRを有する、請求項10に記載の方法。
- 前記対象が、約30ml/分/1.73m2から約44ml/分/1.73m2の間のeGFRを有する、請求項10に記載の方法。
- 前記対象が、約15ml/分/1.73m2から約29ml/分/1.73m2の間の推算糸球体濾過値(eGFR)を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、約15ml/分/1.73m2から約44ml/分/1.73m2の間の推算糸球体濾過値(eGFR)を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、約6.8%から約12.0%の間のベースライングリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)パーセンテージを有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、既存の医学的状態を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記既存の医学的状態が、慢性腎疾患ではない、請求項16に記載の方法。
- イメグリミンで治療した対象が、プラセボで治療した対象と類似の又は同じ頻度の治療下で発現した有害事象を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象が、前記対象がイメグリミン治療を開始する前と比較して、前記対象の1つ又は複数の既存の医学的状態の1つ又は複数の症状の増大を経験しない、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象の1つ又は複数の既存の状態が、イメグリミンによる治療後に重症度又は症候が悪化しない、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象の1つ又は複数の既存の状態が、前記対象がイメグリミン治療を開始する前と比較して、イメグリミンによる治療後に重症度又は症候が悪化しない、請求項20に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象の1つ又は複数の既存の状態が、前記対象が第2の医薬剤を摂取した場合に予測され得るものと比較して、イメグリミンによる治療後に重症度又は症候が悪化しない、請求項20に記載の方法。
- 前記既存の医学的状態が、高カリウム血症、高血圧症、心障害、胃腸障害、神経系障害、血液及びリンパ系障害(貧血等)、眼障害、内分泌障害、又はこれらの組合せから選択される、請求項16から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記既存の医学的状態が胃腸障害である、請求項23に記載の方法。
- 前記胃腸障害が、腹痛、便秘、下痢、鼓腸、胃食道逆流、消化不良、吐き気/嘔吐、又はこれらの組合せから選択される、請求項24に記載の方法。
- イメグリミンによる治療が、十分な耐容性を示す、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象が、前記対象がイメグリミン治療を開始する前と比較して、乳酸アシドーシスの頻度の増大を経験しない、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象が、前記対象がイメグリミン治療を開始する前と比較して、血漿中乳酸の増大又は上昇を経験しない、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象が、前記対象がイメグリミン治療を開始する前と比較して、3mmol/L(27mg/dL)の閾値よりも高い血漿中乳酸の増大又は上昇を経験しない、請求項28に記載の方法。
- 前記イメグリミンで治療した対象が、プラセボで治療した対象又は第2の医薬剤で治療した対象よりも、前記対象がイメグリミン治療を開始する前と比較して血漿中乳酸の増加又は上昇を経験する可能性がより高くはない又はより低い、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが経口投与される、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 1日当たり、前記対象に投与されるイメグリミンの量が、前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を持つが正常な腎機能を持つ対象に投与される量の約20%から約100%である、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメグリミンの量が、1日当たり約500mgから約3000mgである、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメグリミンの量が、1日当たり約1000mgから約3000mgである、請求項34に記載の方法。
- 前記イメグリミンの量が、1日当たり約1000mgから約2000mgである、請求項35に記載の方法。
- 前記イメグリミンの量が、1日当たり約1000mg、約1500mg、又は約2000mgである、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、1日1回、2回、又は3回投与される、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、1日2回投与される、請求項38に記載の方法。
- イメグリミンが、500mgを1日2回、1000mgを1日2回、又は1500mgを1日1回投与される、請求項38に記載の方法。
- イメグリミンが、食事と共に投与される、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、食事なしで投与される、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩の形で投与される、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、塩酸塩の形で投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記対象が、治療期間にわたり、約-0.5%から約-1.2%の間のグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)パーセンテージのプラセボ差し引き減少を経験する、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、治療期間にわたり、約-0.8%から約-1.1%の間のグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)パーセンテージのプラセボ差し引き減少を経験する、請求項45に記載の方法。
- 前記対象が、治療期間にわたり、約-20mg/dLから約-30mg/dLの間の空腹時血漿血糖値(FPG)のプラセボ差し引き減少を経験する、請求項1から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、治療期間にわたり、約-25mg/dLの空腹時血漿血糖値(FPG)のプラセボ差し引き減少を経験する、請求項47に記載の方法。
- 前記治療期間が、4週から52週である、請求項45から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療期間が24週である、請求項49に記載の方法。
- 前記対象が、約20μg・時/mLから約100μg・時/mLの、イメグリミンの1日定常状態曝露量(AUC24,ss)を有する、請求項1から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、事前の抗糖尿病治療を受けている、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記事前の抗糖尿病治療が、前記対象の前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病の適切な制御を提供しない又は適切に制御しない、請求項52に記載の方法。
- 前記対象が、事前の抗糖尿病治療を受けていない、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、第2の医薬剤と共に投与される、請求項1から54のいずれか一項に記載の方法。
- イメグリミンが、前記第2の医薬剤と同時に投与される、請求項55に記載の方法。
- イメグリミンが、前記第2の医薬剤と、順次投与される、請求項55に記載の方法。
- 前記第2の医薬剤が、インスリン、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ドーパミンアゴニスト、DPP-4阻害剤、グルカゴン様ペプチド、メグリチニド、ナトリウムグルコーストランスポーター(SGLT2又はSGLT1/2)阻害剤、スルホニル尿素、及びチアゾリジンジオンからなる群から選択される、請求項55から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の医薬剤がメトホルミンである、請求項55から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の医薬剤がシタグリプチンである、請求項55から58のいずれか一項に記載の方法。
- 慢性腎疾患を有する対象の前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を治療するための方法で使用されるイメグリミン。
- 前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を有し、慢性腎疾患を有する対象の血糖制御を改善するための方法で使用されるイメグリミン。
- 慢性腎疾患を有する、前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病の対象を、治療する医薬を製造するための、イメグリミンの使用。
- 前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を有し、慢性腎疾患を有する対象の血糖制御を改善する医薬を製造するための、イメグリミンの使用。
- イメグリミンの有効量を含む、慢性腎疾患を有する対象の前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を治療するための医薬。
- イメグリミンの有効量を含む、前糖尿病又は1型若しくは2型糖尿病を有し慢性腎疾患を有する対象の血糖制御を改善するための医薬。
- イメグリミンが、食事及び運動の補助として使用される、請求項61から64のいずれか一項に記載の使用又は請求項65若しくは66に記載の医薬。
- 前記対象が2型糖尿病を有する、請求項61から64のいずれか一項に記載の使用又は請求項65若しくは66に記載の医薬。
- 前記対象が、中等症腎機能障害又はステージ3慢性腎疾患を有する、請求項61から64のいずれか一項に記載の使用又は請求項65若しくは66に記載の医薬。
- 前記対象が、軽症から中等症腎機能障害又はステージ3A慢性腎疾患を有する、請求項61から64のいずれか一項に記載の使用又は請求項65若しくは66に記載の医薬。
- 前記対象が、中等症から重症腎機能障害又はステージ3B慢性腎疾患を有する、請求項61から64のいずれか一項に記載の使用又は請求項65若しくは66に記載の医薬。
- 前記対象が、重症腎機能障害又はステージ4慢性腎疾患を有する、請求項61から64のいずれか一項に記載の使用又は請求項65若しくは66に記載の医薬。
- 前記対象が、ステージ3B又はステージ4慢性腎疾患を有する、請求項61から64のいずれか一項に記載の使用又は請求項65若しくは66に記載の医薬。
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