MX2011001004A - Proceso de aislamiento de componentes enantiomericos a partir de mezclas enantiomericas por medio de cristalizacion controlada por tamaño de particula. - Google Patents
Proceso de aislamiento de componentes enantiomericos a partir de mezclas enantiomericas por medio de cristalizacion controlada por tamaño de particula.Info
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Abstract
La presente invención describe un proceso para aislar componentes enantioméricos a partir de una mezcla de enantiómeros por medio de cristalización controlada por tamaño de partícula, que comprende las etapas de: (a) formar una solución de una mezcla de enantiómeros (R) y (S) en un solvente en la ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes adicionales; (b) sembrar la solución de la etapa (a) simultánea o consecutivamente con cristales simientes del enantiómero (R) y con cristales simientes del enantiómero (S), en donde los cristales simientes del enantiómero (R) difieren en tamaño y/o en cantidad d e los cristales simientes del enantiómero (S) para permitir la separación de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con el enantiómero (R) a partir de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con el enantiómero (S); (c) inducir la cristalización simultánea del enantiómero (R) y del enantiómero (S); y (d) aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con con el enantiómero (R) a partir de cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (s) a través de la separación de los cristales por tamaño, preferiblemente por medio de tamizado, fundido o sedimentación, en particular por tamizado.
Description
PROCESO DE AISLAMIENTO DE COMPONENTES ENANTIOMERICOS A PARTIR
DE MEZCLAS ENANTIOMERICAS POR MEDIO DE CRISTALIZACION
CONTROLADA POR TAMAÑO DE PARTICULA
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención concierne a un proceso para aislar componentes enantioméricos a partir de una mezcla de enantiómeros por medio de cristalización controlada por tamaño de partícula.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El aislamiento de enantiómeros desde una mezcla de enantiómeros es típicamente difícil porque los enantiómeros generalmente tienen idénticas propiedades químicas y físicas, como los puntos de ebullición y de fusión, u otras propiedades usadas típicamente para separación. Además, tienden a cristalizar como cristales racémicos más que como un conglomerado que consiste de una mezcla de cristales de enantiómero puro, los cuales serían separables por cristalización preferencial (también denominada resolución por arrastre) . Por consiguiente, una manera común actual para obtener enantiómeros no es mediante el aislamiento individual de enantiómeros desde una mezcla, sino preferiblemente a través de una síntesis asimétrica del enantiómero. La
eficiencia de una síntesis tal es fuertemente dependiente de la estructura química del enantiómero y puede adolecer de falta de selectividad.
Las técnicas para aislar enantiomeros en uso actualmente incluyen varias modalidades de cromatografía, tal como cromatografía en lecho móvil simulado (SMB, Simulated Moving Bed) por ejemplo. Los métodos basados en cromatografía, sin embargo, a la fecha no son capaces de aislar enantiomeros y/o no pueden aislar algunos enantiomeros económicamente en cantidades comerciales.
Se han propuesto varios métodos de cristalización para separar enantiomeros a partir de una mezcla, incluyendo cristalización preferencial , co-cristalización y cristalización en emulsión. Los documentos del arte previo relevante son como sigue:
DE 2135717 describe un proceso para la purificación de un componente de una mezcla fluida seleccionada de hidrocarburos aromáticos e impurezas por cristalización en un agente de enfriamiento así como también un equipo de cristalización. El proceso no involucra la separación de enantiomeros y comprende la producción de una emulsión.
GB 796 343 describe un proceso de purificación de ácido sulfúrico por cristalización fraccionada. El proceso no involucra la separación de enantiomeros y comprende la
producción de una dispersión/emulsión.
GB 865 311 concierne a un proceso para resolución continua de aminoácidos racémicos, es decir, ácido D- y L-glutámico. Primero, el enantiómero uno es cristalizado y separado del licor madre. Luego, el isómero antipoda es cristalizado y removido de la solución.
GB 1 455 710 se dirige hacia la resolución de isómeros ópticamente activos por medio de siembra selectiva y cristalización. De nuevo, primero un enantiómero es cristalizado y separado del licor madre. Luego, el isómero antipoda es cristalizado y removido de la solución.
EP 0 548 028 describe la purificación de compuestos orgánicos de una mezcla aglutinada por cristalización por medio de un sistema de tres fases. El proceso comprende la producción de una dispersión/emulsión.
EP 0 838 448 describe un proceso para la separación de una mezcla de enantiómeros por medio de al menos un agente de resolución. El proceso requiere la presencia de al menos un agente de resolución.
WO 96/06080 concierne a un proceso para la separación de los enantiómeros de una lactama biciclica. Primero, el enantiómero es cristalizado y separado del licor madre. Luego, el isómero antipoda es cristalizado y removido de la solución.
WO 97/32644 se dirige hacia un proceso de separación de una sustancia deseada de una mezcla aglutinada, en dicho proceso se forma una dispersión entres fases: El proceso comprende la producción de una dispersión/emulsión.
WO 99/12623 describe un proceso de separación para separar una sustancia deseada de una mezcla aglutinada en una emulsión. La emulsión contiene adicionalmente uno o más agentes surfactivos, tales como solubilizantes , surfactantes y/o dispersantes. El proceso comprende la producción de una dispersión/emulsión.
WO 00/53283 describe un proceso para aislar componentes enantioméricos de una mezcla de enantiómeros a través de co-cristalización por medio de agentes de co-cristalización quirales o aquirales específicos. El proceso requiere al presencia de agentes de co-cristalización y requiere que los enantiómeros cristalicen como un conglomerado .
WO 00/54865 concierne a un proceso de purificar sustancias a través de cristalización en emulsión con reciclaje (recuperación) de la emulsión. El proceso no involucra la separación de enantiómeros y comprende la producción de una dispersión/emulsión.
WO 04/089917 se dirige hacia un proceso para resolución de aminas derivadas de dihidro- 1, 3, 5- triazinas
desde la mezcla racémica correspondiente. El proceso usa la HPLC quiral en fase supercrítica y reactivos quirales, tales como ácidos quirales.
La cita de cualquier referencia en esta solicitud no es una admisión de que la referencia es arte previo a esta solicitud .
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención tiene el objeto de proporcionar un nuevo proceso para aislar componentes enantioméricos a partir de una mezcla de enantiómeros , preferiblemente un racemato, el cual no comprende la producción de una dispersión o emulsión y/o no requiere la presencia de un agente de resolución, agente tensioactivo ( surfactante ) y/o agente de co-cristalización .
El objeto de la presente invención ha sido sorprendentemente resuelto en un aspecto al proporcionar un proceso para aislar componentes enantioméricos desde una mezcla de enantiómeros a través de cristalización controlada por tamaño de partícula, que comprende las etapas de:
(a) formar una solución de una mezcla de enantiómeros (R) y (S) en un solvente en la ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes adicionales;
(b) sembrar la solución de la etapa (a) simultánea o consecutivamente con cristales simientes del enantiómero
(R) y con cristales simientes del enantiómero (S) , en donde los cristales simientes del enantiómero (R) difieren en tamaño y/o en cantidad de los cristales simientes del enantiómero (S) para permitir la separación de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (R) desde los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (S);
(c) inducir cristalización simultánea del enantiómero (R) y del enantiómero (S) ; y
(d) aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (R) a partir de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (S) a través de la separación por tamaño de los cristales, preferiblemente a través de tamizado, fusión o sedimentación, en particular a través de tamizado.
Los términos "cristalización controlada por tamaño de partícula" y "aislar cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (R) desde cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (S) a través de separación de los cristales por tamaño" en el siqnificado de la presente invención se refieren a una separación de enantiómeros basada en cristalización con control concomitante del tamaño de partícula de los cristales enantioméricos para ser separados finamente. Para lograr este
objetivo, los cristales (simientes) del enantiómero (R) necesitan diferir suficientemente en tamaño de los cristales (simientes) del enantiómero (S) permitiendo asi la separación por medio de un proceso de separación por tamaño simple, tal como tamizado usando una malla con un tamaño de poro definido la cual deja los cristales finos de la mezcla del enantiómero uno enriquecido pasar a través y retiene los cristales más grandes de la mezcla del otro enantiómero enriquecido por selección del diámetro de partícula de los cristales simientes respectivos, la diferencia suficiente necesaria en tamaño entre ambos tipos de cristales enantioméricos puede ser ajustada.
El término "solvente" en el significado de la presente invención se refiere a solventes puros o a mezclas de solventes, tales como agua, solventes orgánicos, hidrocarburos aromáticos o alifáticos, alcoholes, etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol, ésteres, cetonas, acetona, o metiletil cetona o mezclas de éstos. El solvente preferido es etanol. La selección del solvente es dependiente de las solubilidades relativas de los enantiómeros a ser separados en este solvente.
El término "en ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes adicionales" en conexión con "solvente" en el significado de la presente invención se refiere a
solventes o mezclas de solventes como se definieron en la presente, los cuales no contienen una o más sustancias adicionales que no sean enantiómeros a ser separados. Dichas sustancias adicionales no contenidas son, por ejemplo, aditivos solventes, solubilizantes, surfactantes dispersantes como se describe en WO 99/12623 y WO 97/32644, y agentes de resolución como se describe en EP 0 838 448.
La inducción de la cristalización (simultánea) del enantiómero (R) y enantiómero (S) puede lograrse por medio de técnicas estándares conocidas en la materia, por ejemplo, por supersaturación, con lo cual una cantidad en exceso del enantiómero (R) y enantiómero (S) es disuelta por medio de ultrasonido o empleando temperaturas elevadas, o la supersaturación es lograda por enfriamiento de la solución que contiene ambos enantiómeros. La solución supersaturada es sembrada simultánea o consecutivamente con cristales simientes de enantiómero (R) y con cristales simientes de enantiómero (S) , en donde los cristales simiente de enantiómero (R) difieren en tamaño y/o en cantidad de los cristales simientes de enantiómero (S). El uso de condiciones de enfriamiento controladas en la etapa de cristalización siguiente permite principalmente el desarrollo de los cristales de los cristales simientes y evita la nucleación espontánea. Cuando es alcanzada la temperatura final del
proceso de cristalización, la suspensión es simplemente filtrada sobre un filtro ("Nutsche" o centrifuga) . Los cristales aislados son secados y finalmente tamizados a fin de separar los cristales finos compuestos de una mezcla enriquecida con el enantiómero uno de los cristales mas grandes compuestos de una mezcla enriquecida con el otro enantiómero .
En otro aspecto, el objeto de la presente invención ha sido resuelto sorprendentemente al proporcionar el proceso descrito anteriormente que comprende adicionalmente las etapas de:
(e) disolver los cristales aislados compuestos de una mezcla enriquecida con el enantiómero (R) en un solvente en la ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes y, separadamente de éstos, disolver los cristales aislados compuestos de una mezcla enriquecida con el enantiómero (S) en un solvente en la ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes adicionales;
(f) sembrar la solución enriquecida con el enantiómero (R) con cristales simientes de enantiómero (R) y, separadamente de éstos, sembrar la solución enriquecida con enantiómero (S) con cristales simientes de enantiómero (S) ;
(g) inducir la cristalización del enantiómero (R) y, separadamente de éste, inducir la cristalización del
enantiomero (S) ;
(h) aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiomero (R) y, separadamente de éste, aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiomero (S) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En una modalidad preferida, se proporcionan los procesos descritos en la presente, en donde la mezcla de enantiómeros (R) y (S) es un racemato de enantiómeros (R) y (S), que forman preferiblemente un conglomerado.
En otra modalidad preferida, se proporcionan los procesos descritos en la presente y las modalidades preferidas, en donde la solución del "licor madre" remanente después de la etapa (d) y/o la etapa (h) es reciclado como solución en la etapa (a) y/o la solución en la etapa (a) es re-llenada antes de la etapa (b) y se repite el proceso completo. Este reciclaje da como resultado mejoras significativas en el rendimiento.
En una modalidad adicional preferida, se proporcionan los procesos y modalidades preferidas descritos en la presente, en donde el solvente en la etapa (a) y/o etapa € es seleccionado del grupo que consiste de: agua, solventes orgánicos, hidrocarburos aromáticos o alifáticos,
alcoholes, etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol, ter-butanol, ésteres, cetonas, acetona o metiletil cetona o mezclas de éstos. Se prefiere etanol.
En aún otra modalidad preferida, se proporcionan los procesos y modalidades preferidas descritos en la presente, en donde la mezcla de enantiómeros (R) y (S) es una mezcla de ( (R) - 4- Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro-[1, 3, 5] triazin- 2- il)- dimeti lamina (1) y ( (S) - (4- Imino-6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il) -dimetilamina (2), preferiblemente un racemato de ( (R) - (4-Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2-il) - dimetilamina (1) y ( (S) - (4- Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il) - dimetilamina (2).
En aún otra modalidad preferida se proporcionan los procesos y modalidades preferidas descritos en la presente, en donde ( (R) - (4- Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il)- dimetilamina y ( (S) - (4- Imino- 6-metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il) dimetilamina están presentes como sales clorhidrato.
Dos enantiómeros anteriores co-existen con sus
mesómeros diferentes como se expone a continuación. Estos mesómeros están previstos para estar comprendidos por el alcance de la presente invención:
Nombre de AutoNom:
6,N*2*,N*2*-Trimetil-1, 6-dihidro- [1, 3, 5] triazin- 2 , 4 -diamina
Nombre de AutoNom:
i, N*4*, N*4*-Trimetil-1, 6-dihidro- [ 1 , 3 , 5] triazin- 2 , 4-diamina
Nombre de AutoNom:
6, N,N-Trimetil-3, 6-dihidro- [1,3,5] triazin- 2 , 4 -diamina
Nombre de AutoNom:
-Imino-6-metil-l, ,5, 6-tetrahidro- [1,3,5] triazin-2
dimetilamina
En otro aspecto, el objeto de la presente invención ha sido sorprendentemente resuelto al proporcionar clorhidrato de ( (R) - (4- Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il) - dimetilamina obtenible por medio de los procesos y modalidades preferidas descritos en la presente. Los compuestos derivados de triazina fueron denominados usando el Programa AutoNom 2000 (ISIS™/Draw 2.5; MDL) .
En aún otra modalidad preferida, se proporcionan los procesos y modalidades preferidas descritos en la presente, en donde la mezcla de enantiómeros (R) y (S) es una mezcla de (IR, 2R) - 1, 2- difenil- etan- 1, 2- diol usualmente denominado (R, R) hidrobenzoina (3) y (1S, 2S) - 1, 2- difenil- etan- 1, 2- diol usualmente denominado (S,S)-hidrobenzoina (4) , preferiblemente un racemato de (3) y (4) .
(R, R) -Hidrobenzoina (3) (S, S) -Hidrobenzoina (4)
En otro aspecto, el objeto de la presente invención ha sido sorprendentemente resuelto proprocionando (R,R)-Hidrobenzoina y/o ( S , S ) -Hidrobenzoina separadamente obtenibles por medio de los procesos y modalidades preferidas descritos en la presente.
Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan integramente a la presente como referencia. La invención es explicada con más detalle por medio de los siguientes ejemplos sin, no obstante, estar restringida a éstos .
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Aislamiento de enantiómeros de clorhidrato de ( -Imino- 6-metil-1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- [ 1 , 3 , 5 ] triazin-2-il ) -dimetilamina
Primera etapa - cristalización controlada por tamaño de partícula :
Se disolvieron 1.1 kg del racemato de clorhidrato de ((R)- (4- Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il)- dimetilamina/clorhidrato de ((S)- (4-Imino- 6- metil- 1, 4, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2-
il ) -dimetilamina en 5.5 kg de etanol y la solución resultante es cuidadosamente agitada con un propulsor metálico (ángulo ~ 45°, 150 rpm) y se enfrio a 55°C para siembra. Se añadieron 70 g de cristales de clorhidrato de ((R)- (4- Imino- 6-metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5]triazin- 2- il)-dimetilamina (tamaño de malla > 300 pm) , y es entonces agitada isotérmicamente por 30 minutos antes de sembrar con 15 g de cristales de clorhidrato de ((S)- (4- Imino- 6-metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5]triazin- 2- il)-dimetilamina (tamaño de malla < 59 µp?) y se agitó por 30 minutos adicionales a 55°C.
La mezcla es finalmente de manera cuidadosa refrigerada con una rampa programada lenta:
-0.07 K/min hasta 45°C, calentamiento rápido a 50°C y 30 min agitando a 50°C
-0.07 K/min hasta 30°C, calentamiento rápido a 35°C y 30 min agitando a 35CC
-0.07 K/min hasta 10°C, calentamiento rápido a 15°C y 30 min agitando a 15°C
-0.07 K/min hasta -15°C
Tan pronto como la temperatura final de -15°C es alcanzada. La suspensión completa es filtrada sobre un filtro de succión, la torta del filtro resultante es lavada con 550 g de etanol frío (5-7 °C) y finalmente se secó 2 días al vacio
(~ 200 mbares) a temperatura ambiente en un desecador.
1011.6 g de cristales secos se aislaron correspondiendo a un rendimiento de 92 % (no considerados los cristales simientes) .
Los cristales secos se tamizaron subsecuentemente
(Tabla 1) :
Tabla 1
Segunda etapa - cristalización controlada termodinámicamen e de la fracción enriquecida con clorhidrato de ( (R) - (4-Imino-6-metil-l , 4, 5, 6-tetrahidro- [1, 3, 5] triazin-2-il) -dimetilamina :
Se mezclaron las fracciones 07 075.3 y 07W075.4 (Tabla 1) dando 312.4 g de cristales con la composición siguiente clorhidrato de ( ( (R) - (4- i ino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5]triazin- 2- il) - dimetilamina, 85.2 %; clorhidrato de ( (S) - (4- imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6-
tetrahídro- [1 , 3, 5] triazin- 2- il)- dimetilamina , 14.8 %). Estos cristales se disolvieron en 3755 g de etanol a 55°C bajo agitación (200 rpm) . La solución resultante es refrigerada a 48°C y sembrada con 13.7 g de cristales de clorhidrato de ( (R) - (4- imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6-tetrahidro- [1 , 3,5] triazin- 2- il) - dimetilamina.
La mezcla es primero agitada 1 h a 46°C y luego refrigerada a 0°C con una rampa controlada de -0.2 /min. La suspensión resultante es filtrada directamente a 0°C sobre un filtro de succión, la torta es lavada con 150 g de etanol frió (5-7°C) y finalmente es secada al vacio en un desecador a temperatura ambiente.
Esto produjo 206.4 g de cristales de clorhidrato de
((R)- (4- Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il)- dimetilamina con una ee= 93.8 %
(composición: clorhidrato de ( (R) - (4- Imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5]triazin- 2- il)- dimetilamina, 96.6 %; clorhidrato de ((S)- (4-imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6-tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il)- dimetilamina, 3.1 %).
El rendimiento de la segunda etapa es 66.1 %
(cristales simientes no considerados).
El mismo proceso se llevó a cabo con la fracción enriquecida con clorhidrato de ((S)- (4- imino- 6- metil- 1, 4, 5, 6- tetrahidro- [1, 3, 5] triazin- 2- il)- dimetilamina
en una forma similar a fin de incrementar el rendimiento del proceso .
Ejemplo 2: Aislamiento de los enantiómeros de hidroxibenzoina
Primera etapa - cristalización controlada por tamaño de partícula
Se disolvieron 20 g del raceraato (R,R)-hidrobenzoina/ (S, S) -hidrobenzoina en 80 g de etanol y la solución resultante es agitada cuidadosamente con un propulsor de teflón (ángulo de ~ 45°, 180 rpm) y se refrigeró a 34.4°C para siembra. Se añadió 1 g de cristales de (S,S)-hidrobenzoina (tamaño de malla > 500 µ?t?) , la mezcla es entonces agitada isotérmicamente por 1 hora antes de sembrar con 0.2 g de cristales de (R, R) -hidrobenzoina (tamaño de malla < 59 µp\) y se agitó adicionalmente por 1 h a 34°C.
Finalmente la mezcla es refrigerada cuidadosamente con una rampa programada lenta:
-0.05 K/min hasta 25.5°C, calentamiento rápido a 27.4°C y 30 min agitando a 27.4°C
-0.05 K/min hasta 15.3°C, calentamiento rápido a
17.7°C y 30 min agitando a 17.7°C
-0.05 K/min hasta 5.7°C, calentamiento rápido a 7.8°C y 30 min agitando a 7.8°C
-0.05 K/min hasta -13.6°C
Tan pronto como se alcanzó la temperatura final de -13.6°C, la suspensión completa es filtrada sobre un filtro de succión, la torta del filtro resultante es lavada con 5 g (-12°C) de etanol frío y finalmente es secada 24 h bajo vacio (~ 200 mbares) a temperatura ambiente en un desecador.
Se aislaron 16.9 g de cristales secos correspondientes a un rendimiento de 84.5 % (no considerados los cristales simientes) .
Los cristales secos son tamizados subsecuentemente (Tabla 2) :
Tabla 2
Segunda etapa - cristalización controlada termodinámicamente de la fracción enriquecida con (S,S)-hidrobenzoina :
Se disolvió la fracción 09E 047.1 (Tabla 2) compuesta de 6.6 g de cristales con la composición siguiente
((S,S)- hidrobenzoina, 91.2 %, (R, R) -hidrobenzoina , 8.8 %), en 26.4 g de etanol a 63°C bajo agitación (220 rpra) . La solución resultante es refrigerada a 52°C y sembrada con 0.05 g de cristales de (S, S) -hidrobenzoina . La mezcla es primero agitada 1 h a 52°C y luego es refrigerada a 0°C con una rampa controlada de -0.2 K/min. La suspensión resultante es directamente filtrada a 0°C sobre un filtro de succión, la torta es lavada con 5 g de etanol frió (0°C) y finalmente es secada bajo vacio en un desecador a temperatura ambiente por 20 horas. Esto produjo 4.7 g de cristales de (S,S)-hidrobenzoina con un ee= 99.8 % (composición:' (S,S-hidrobenzoina, 99.9 %, (R, R) -hidrobenzoina, 0.1 %) correspondiendo a un rendimiento total de 47 % para (S,S)-hidrobenzoina durante las dos etapas de proceso (cristales simientes no considerados). Considerando los cristales simientes, el proceso ofrece un rendimiento total de 42.5 % para (S,S)- hidrobenzoina (ee = 99.8 %).
Tercera etapa - cristalización controlada termodinámicamente de la fracción enriquecida con (R,R)-hidrobenzoina:
De mezclaron las fracciones 09EW047.3, 09EW047.4 y 09E 047.5 (tabla 2) para dar 4.65 g de cristales con la composición siguiente ( (S, S) -hidrobenzoina, 18.4 %; (R,R)-hidrobenzoina, 81.6 %). Estos cristales se disolvieron en
18.6 g de etanol a 64°C bajo agitación (220 rpm) . La solución resultante es refrigerada a 54.5°C y es sembrada con 0.05 g de cristales de (R, R) -hidrobenzoina . La mezcla es primero agitada por 1 h a 54 °C y luego refrigerada a -1°C con una rampa controlada de -0.2 K/min. La suspensión resultante es directamente filtrada a -1°C sobre un filtro de succión, la torta es lavada con 5 g de etanol frió (0°C) y finalmente secada bajo vacio en un desecador a temperatura ambiente por 20 h.
Esto produjo 3.0 g de cristales de (R,R)-hidrobenzoina con un ee= 97.4 % (composición: (S,S)-hidrobenzoina, 1.3 % ; (R, R) -hidrobenzoina, 98.7 %) correspondiendo a un rendimiento total de 30 % para (R,R)-hidrobenzoina durante las dos etapas del proceso (cristales simientes no considerados). Considerando los cristales simientes, el proceso ofrece un rendimiento total de 29.3 % para (R, R) -hidrobenzoina (ee=97.4 %).
Observación: Los licores madres de las tres etapas y la fracción tamizada casi racémica 09EW47.2 de la primera etapa pudieron ser recicladas y re-usadas junto con racemato recientemente preparado en un nuevo ciclo de cristalización controlada por tamaño de partícula a fin de reducir las pérdidas y consecuentemente incrementar el rendimiento del proceso .
Claims (11)
1.- Proceso para aislar componentes enantioméricos a partir de una mezcla de enantiómeros a través de cristalización controlada por tamaño de partícula, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) formar una solución de una mezcla de enantiómeros (R) y (S) en un solvente en la ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes adicionales; (b) sembrar la solución de la etapa (a) simultánea o consecutivamente con cristales simientes del enantiómero (R) y con cristales simientes del enantiómero (S) , en donde los cristales simientes del enantiómero (R) difieren en tamaño y/o en cantidad de los cristales simientes del enantiómero (S) para permitir la separación de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (R) a partir de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (S) ; (c) inducir la cristalización simultánea del enantiómero (R) y del enantiómero (S) ; y (d) aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (R) a partir de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiómero (S) a través de la separación por tamaño de los cristales, preferiblemente a través de tamizado, fusión o sedimentación, en particular a través de tamizado.
2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende adicionalmente las etapas de: (e) disolver los cristales aislados compuestos de una mezcla enriquecida con el enantiómero (R) en un solvente en la ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes adicionales y, separadamente de éstos, disolver los cristales aislados compuestos de una mezcla enriquecida con el enantiómero (S) en un solvente en la ausencia de cualquiera de los aditivos o agentes adicionales; (f) sembrar la solución del enantiómero (R) con cristales simientes del enantiómero (R) y, separadamente de éstos, sembrar la solución del enantiómero (S) con cristales simientes del enantiómero (S) ; (g) inducir la cristalización del enantiómero (R) y, separadamente de éste, inducir la cristalización del enantiómero (S) ; (h) aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiómero (R) y, separadamente de éste, aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiómero (S) .
3.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la mezcla de enantiómeros (R) y (S) es un racemato de enantiómeros (R) y (S) , que forman preferiblemente un conglomerado.
4. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la solución de "licor madre" remanente después de la etapa (d) y/o la etapa (h) es reciclada como solución en la etapa (a) y/o la solución en la etapa (a) es recargada antes de la etapa (b) y el proceso entero se repite.
5. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el solvente en la etapa (a) y/o en la etapa (e) es seleccionado del grupo que consiste de: agua, solventes orgánicos, hidrocarburos aromáticos o alifáticos, alcoholes, etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol, ter-butanol, ésteres, cetonas, acetona o metiletilcetona o mezclas de éstos, y preferiblemente es etanol.
6. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla de enantiómeros (R) y (S) es una mezcla de ( (R) -4-Imino-6-metil-1 , 4 ,5 , 6-tetrahidro- [1 ,3,5] riazin-2-il) -dimetilamina (1) y ( (S) - (4-Imino-6-metil-l ,4 ,5, 6-tetrahidro- [1,3,5] triazin-2-il) -dimetilamina (2), preferiblemente un racemato de ( (R) - (4-Imino-6-metil-l , 4 , 5, 6-tetrahidro- [1 ,3, 5] triazin-2-il) -dimetilamina (1) y ( (S) - (4-Imino-6-metil-l , 4 , 5 , 6-tetrahidro- [1 , 3, 5] tríazin-2-il) -dimetilamina (2), tal como:
7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque ( (R) - (4-Imino-6-metil-l , 4 , 5, 6-tetrahidro- [1 , 3, 5] triazin-2-il) -dimetilamina y ( (S) - (4-Imino-6-metil-l ,4,5, 6-tetrahidro- [1,3,5] triazin-2-il) -dimetilamina están presentes como sales clorhidrato.
8. - Clorhidrato de ( (R) - (4-Imino-6-metil-l , 4 , 5,6-tetrahidro- [1 , 3, 5] triazin-2-il) -dimetilamina obtenible por medio del proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla de enantiómeros (R) y (S) es una mezcla de (R,R) hidrobenzoina (3) y (S,S)- hidrobenzoina (4), preferiblemente un racemato de (3) y (4), tal como: (R, R) -Hidrobenzoina (3) ( S , S ) -Hidrobenzoina (4)
10. - (R, R) -Hidrobenzoina caracterizada porque es obtenible por medio del proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 y 9.
11. - (S, S ) -Hidrobenzoina caracterizada porque es obtenible por medio del proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 y 9.
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