BRPI0916197B1

BRPI0916197B1 - Processo para isolar componentes enantioméricos de uma mistura de enantiômeros

Info

Publication number: BRPI0916197B1
Application number: BRPI0916197-0A
Authority: BR
Inventors: Maillard David; Koller Guntram; Wakaresko Ewgenij; Gottburg-Reininger Sabine
Original assignee: Poxel
Priority date: 2008-07-29
Filing date: 2009-07-28
Publication date: 2018-01-23
Also published as: AU2009275963B2; SMT201600113B; EP2344435B1; CY1117465T1; HUE028587T2; ZA201101502B; DK2344435T3; SI2344435T1; EP2344435A2; PL2344435T3; WO2010012746A2; JP2011529469A; JP5901292B2; CA2732157C; EA018508B1; CN102112425A; RS54669B1; US20110184169A1; ES2569105T3; CN102112425B

Description

(54) Título: PROCESSO PARA ISOLAR COMPONENTES ENANTIOMÉRICOS DE UMA MISTURA DE ENANTIÔMEROS (51) lnt.CI.: C07C 33/26; C07C 29/78; C07D 251/10; C07B 57/00 (30) Prioridade Unionista: 29/07/2008 EP 08013586.6 (73) Titular(es): POXEL (72) Inventor(es): DAVID MAILLARD; GUNTRAM KOLLER; EWGENIJ WAKARESKO; SABINE GOTTBURG-REININGER

1/13 “PROCESSO PARA ISOLAR COMPONENTES ENANTIOMÉRICOS DE UMA MISTURA DE ENANTIÔMEROS”

CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção diz respeito a um processo para isolar componentes enantioméricos de uma mistura de enantiômeros através da cristalização controlada por tamanho de partículas.

TÉCNICA ANTERIOR [0002] O isolamento de enantiômeros de uma mistura de enantiômeros é tipicamente difícil, porque os enantiômeros geralmente têm propriedades químicas e físicas idênticas, tais como os pontos de fusão e de ebulição, ou outras das propriedades tipicamente usadas para separação. Além disso, eles tendem a cristalizar-se como cristais racêmicos ao invés de como um conglomerado consistindo em uma mistura de cristais enantioméricos puros que devem ser separados por cristalização preferencial (também chamada resolução por arrastamento). Assim, um meio comum hoje de se obter enantiômeros não é através do isolamento de enantiômeros individuais de uma mistura, mas, ao invés disso, através da síntese assimétrica do enantiômero. A eficiência de uma tal síntese é intensamente dependente da estrutura química do enantiômero e pode sofrer de falta de seletividade.

[0003] As técnicas para isolar enantiômeros em uso hoje em dia incluem várias modalidades de cromatografia, tal como, por exemplo, a cromatografia de leito móvel simulado (SMB). Os métodos com base na cromatografia, porém, até esta data, não são capazes de isolar os enantiômeros e/ou não podem isolar alguns enantiômeros economicamente nas quantidades comerciais.

[0004] Vários métodos de cristalização foram propostos para separar enantiômeros de uma mistura, incluindo a cristalização preferencial, a cocristalização e a cristalização de emulsão. Documentos relevantes da técnica anterior são os seguintes:

[0005] A DE 2135717 descreve um processo para a purificação de um componente de uma mistura fluída selecionada de hidrocarbonetos aromáticos e

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2/13 impurezas por cristalização em um agente de esfriamento, bem como um aparelho de cristalização. O processo não envolve a separação de enantiômeros e compreende a produção de uma emulsão.

[0006] A GB 796 343 descreve um processo de purificar ácido sulfúrico mediante cristalização fracionária. O processo não envolve a separação dos enantiômeros e compreende a produção de uma dispersão/ emulsão.

[0007] A GB 865 311 diz respeito a um processo para a resolução contínua de aminoácidos racêmicos, isto é, ácido glutâmico D e L. Primeiramente, o único enantiômero é cristalizado e separado do licor-mãe. Depois, o isômero antípoda é cristalizado e removido da solução.

[0008] A GB 1 455 710 é dirigida à resolução de isômeros opticamente ativos mediante semeadura seletiva e cristalização. Novamente, primeiro o único enantiômero é cristalizado e separado do licor-mãe. Depois, o isômero antípoda é cristalizado e removido da solução.

[0009] A EP 0 548 028 descreve a purificação de compostos orgânicos de uma mistura de agregados mediante cristalização por meio de um sistema de três fases. O processo compreende a produção de uma dispersão/emulsão.

[0010] A EP 0 838 448 descreve um processo para a separação de uma mistura de enantiômeros por meio de pelo menos um agente de resolução. O processo requer a presença de pelo menos um agente de resolução.

[0011] A WO 96/06080 diz respeito a um processo para a separação dos enantiômeros de uma lactama bicíclica. Primeiro, o único enantiômero é cristalizado e separado do licor-mãe. Depois, o isômero antípoda é cristalizado e removido da solução.

[0012] A WO 97/32644 é dirigida a um processo de separar uma substância desejada da mistura de agregados, em cujo processo uma dispersão de três fases é formada. O processo compreende a produção de uma dispersão/emulsão.

[0013] A WO 99/12623 descreve um processo de separação para separar uma substância desejada de uma mistura de agregado em uma emulsão. A emulsão ainda contém um ou mais agentes tensoativos, tais como solubilizadores,

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3/13 tensoativos e/ou dispersantes. O processo compreende a produção de uma dispersão/emulsão.

[0014] A WO 00/53283 apresenta um processo para isolar componentes enantioméricos de uma mistura de enantiômeros através da co-cristalização por meio de agentes de co-cristalização quiral ou aquiral específica. O processo requer a presença de agentes de co-cristalização e requer que os enantiômeros se cristalizem como um conglomerado.

[0015] A WO 00/54865 diz respeito a um processo de purificar substâncias através da cristalização de emulsão com reciclagem (recuperação) da emulsão. O processo não envolve a separação dos enantiômeros e compreende a produção de uma dispersão/emulsão.

[0016] A WO 04/089917 é direcionada a um processo para resolver aminas derivadas de diidro-1,3,5-triazinas da mistura racêmica correspondente. O processo faz uso de HPLC quiral na fase supercrítica e reagentes quirais, tais como ácidos quirais.

[0017] A citação de qualquer referência neste pedido não é uma aceitação de que a referência é uma técnica anterior a este pedido.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0018] A presente invenção tem o objetivo de prover um novo processo de isolar componentes enantioméricos de uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um racemato, o qual não compreenda a produção de uma dispersão ou emulsão e/ou não requeira a presença de um agente de resolução, agente superficialmente ativo (tensoativo) e/ou agente de co-cristalização.

[0019] O objeto da presente invenção foi surpreendentemente solucionado em um aspecto pelo fornecimento de um processo para isolar componentes enantioméricos de uma mistura de enantiômeros através da cristalização controlada por tamanho de partículas, compreendendo as etapas de:

(a) formar uma solução de uma mistura dos enantiômeros (R) e (S) em um solvente na ausência de quaisquer outros aditivos ou agentes;

(b) semear a solução da etapa (a) simultânea ou consecutivamente com

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4/13 os cristais sementes do enantiômero (R) e com os cristais sementes do enantiômero (S), em que os cristais sementes do enantiômero (R) difiram em tamanho e/ou em quantidade dos cristais sementes do enantiômero (S) para possibilitar a separação dos cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (R) dos cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (S);

(c) induzir a cristalização simultânea do enantiômero (R) e do enantiômero (S); e (d) isolar cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (R) dos cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (S) através da separação dos tamanhos dos cristais, preferivelmente através de peneiração, fusão ou sedimentação, em particular através de peneiração.

[0020] As expressões “cristalização controlada por tamanho de partículas” e “isolamento de cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (R) dos cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (S) através da separação de tamanhos dos cristais”, no significado da presente invenção, refere-se a uma separação de enantiômeros com base na cristalização com o concomitante controle do tamanho de partículas dos cristais enantioméricos a serem finalmente separados. Para se obter este objetivo, (semente) os cristais do enantiômero (R) necessitam diferir suficientemente em tamanho, dos (semente) cristais do enantiômero (S), por esse meio possibilitando a separação por um processo simples de separação de tamanhos, tal como a peneiração com o uso de uma peneira com um tamanho de poros definido, que possibilite que os cristais finos da mistura do único enantiômero enriquecido passem através, e retenha os maiores cristais da mistura do outro enantiômero enriquecido pela escolha do diâmetro de partícula dos respectivos cristais sementes, a diferença necessária suficiente no tamanho entre ambos os tipos de cristais enantioméricos podendo ser ajustada. [0021] O termo “solvente” no sentido da presente invenção refere-se a solventes puros ou misturas de solventes, tais como água, solventes orgânicos,

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5/13 hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, álcoois, etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, ésteres, cetonas, acetona ou metiletilcetona, ou misturas destes. Solvente preferido é o etanol. A escolha do solvente depende das solubilidades relativas dos enantiômeros a serem separados neste solvente.

[0022] A expressão “na ausência de quaisquer outros aditivos ou agentes” em conexão com “solvente” no sentido da presente invenção, refere-se a solventes ou misturas de solventes conforme nela definidos, os quais não contêm uma ou mais substâncias adicionais que não sejam os enantiômeros a serem separados. Essas substâncias adicionais não contidas são, por exemplo, aditivos solventes, solubilizadores, tensoativos e dispersantes, conforme apresentado nas WO 99/12623 e WO 97/32644, e agentes de resolução conforme apresentado na EP 0 838 448.

[0023] A indução de cristalização (simultânea) do enantiômero (R) e do enantiômero (S) pode ser obtida por técnicas padrão conhecidas na prática, por exemplo por supersaturação, por meio do que uma quantidade de enantiômero (R) e de enantiômero (S) em excesso é dissolvida por meio de ultra-som, ou empregandose temperaturas elevadas. Ou a supersaturação é obtida por resfriamento da solução contendo ambos os enantiômeros. A solução supersaturada é semeada simultânea ou consecutivamente com cristais sementes do enantiômero (R) e com cristais sementes do enantiômero (S), em que os cristais sementes do enantiômero (R) diferem em tamanho e/ou em quantidade dos cristais sementes do enantiômero (S) . O uso das condições de esfriamento controladas pela seguinte etapa de cristalização possibilita principalmente o crescimento dos cristais dos cristais sementes, e evita a nucleação espontânea. Quando a temperatura final do processo de cristalização é alcançada, a suspensão é simplesmente filtrada em um filtro (“Nutsche” ou centrífuga). Os cristais isolados são secados e finalmente peneirados de modo a separar os cristais finos compostos de uma mistura enriquecida com o único enantiômero dos cristais maiores compostos de uma mistura enriquecida com o outro enantiômero.

[0024] Em outro aspecto, o objeto da presente invenção foi surpreendentemente

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6/13 solucionado pelo fornecimento do processo acima descrito ainda compreendendo as etapas de:

(e) dissolver os cristais isolados compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (R) em um solvente, na ausência de quaisquer outros aditivos ou agentes e, separadamente disso, dissolver os cristais isolados compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (S) em um solvente, na ausência de quaisquer outros aditivos ou agentes;

(f) semear a solução enriquecida com o enantiômero (R) com cristais sementes de enantiômero (R) e, separadamente disso, semear a solução enriquecida com o enantiômero (S) com cristais sementes do enantiômero (S);

(g) induzir a cristalização do enantiômero (R) e, separadamente disso, induzir a cristalização do enantiômero (S);

(h) isolar os cristais compostos de uma mistura ainda enriquecida com o enantiômero (R) e, separadamente disso, isolar os cristais compostos de uma mistura ainda enriquecida com o enantiômero (S).

[0025] Em uma forma de realização preferida, são providos os processos aqui apresentados, em que a mistura dos enantiômeros (R) e (S) é um racemato de enantiômeros (R) e (S), preferivelmente formando um conglomerado.

[0026] Em outra forma de realização preferida, os processos e as formas de realização preferidas aqui apresentadas são providos, em que a solução do “licormãe” remanescente após a etapa (d) e/ou à etapa (h) é reciclada como solução na etapa (a), e/ou a solução na etapa (a) é reabastecida antes da etapa (b) e o processo inteiro é repetido. Esta reciclagem resulta em melhoramentos significativos no rendimento.

[0027] Em uma outra forma de realização preferida, são fornecidos os processos aqui apresentados e as formas de realização preferidas, em que o solvente na etapa (a) e/ou na etapa (e) é selecionado do grupo consistindo de: água, solventes orgânicos, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, álcoois, etanol, metanol,

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7/13 propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, ésteres, cetonas, acetona ou metiletilcetona, ou misturas destes. O etanol é preferido.

[0028] Em ainda outra forma de realização preferida, são aqui fornecidos os processos e as formas de realização preferidas, em que a mistura de enantiômeros (R) e (S) é uma mistura de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)dimetilamina (1) e ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)dimetilamina (2), preferivelmente um racemato de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (1) e ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro[1.3.5] triazin-2-il)- dimetilamina (2).

I γ^Ν '^Νγ^Νγ^Ν

N^N

I (1) ₊ ^É (2) [0029] Em ainda outra forma de realização preferida, os processos aqui descritos e as modalidades preferidas são providos, em que ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)di metilamina e ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraidro[1.3.5] triazin-2-il)-dimetilamina se acham presentes como sais de cloridrato.

[0030] Acima, dois enantiômeros coexistem com seus diferentes mesômeros como descrito abaixo. Estes mesômeros são planejados de modo a serem abrangidos pelo escopo da presente invenção.

1 ^^Νγ^Νγ^Ν	I
NyN	N N
Nome AutoNom:	Nome AutoNom:
6,N’2,N’2-trimetil-1,6-diidro-	6, N4,N4-trimetil-1,6-diidro-
[1,3,5]triazina-2,4-diamina	[1,3,5]triazina-2,4-diamina

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1 Tl iT	I uyy
Μ N	NyN
Nome AutoNom:	Nome AutoNom:
6,N,N-trimetil-3,6-diidro-	(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-
[1,3,5]triazina-2,4-diamina	[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina

[0031] Em outro aspecto, o objeto da presente invenção foi surpreendentemente dissolvido pelo fornecimento de cloridrato de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro[1,3,5]triazin-2-il)dimetilamina pelos processos e formas de realização preferidas aqui apresentados.

[0032] Os compostos derivados de triazina foram denominados com o uso do software AutoNom 2000 (ISIS®/Draw 2.5; MDL).

[0033] Em ainda outra forma de realização preferida, são providos os processos e as modalidades preferidas apresentados neste relatório, em que a mistura dos enantiômeros (R) e (S) é uma mistura de (1 R,2R)-1,2-difenil-etano-1,2-diol usualmente denominado (R,R)-hidrobenzoína (3) e (1S,2S)-1,2-difenil-etano-1,2-diol comumente denominado (S,S)-hidrobenzoína (4), preferivelmente um racemato de (3) e (4).

(R,R)-Hidrobenzoína (3)

- Em outro aspecto, o objeto da presente invenção foi surpreendentemente dissolvido mediante o fornecimento de (R,R)hidrobenzoína e/ou (S,S)-hidrobenzoína separadamente obteníveis pelos processos e pelas modalidades preferidas aqui apresentados.

[0034] Os conteúdos de todas as referências citadas são por este intermédio

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9/13 aqui incorporados como referência em sua totalidade. A invenção é explanada em mais detalhes por meio dos seguintes exemplos, sem, contudo, ficar a eles restrita. EXEMPLOS

EXEMPLO 1

ISOLAMENTO DOS ENANTIÔMEROS DO CLORIDRATO DE (4-IMINO-6-METIL1,4,5.6-TETRAÍDRO-M ,3,51TRIAZIN-2-IL)-DIME-TILAMINA

Primeira Etapa - Cristalização controlada do tamanho de partículas [0035] 1,1 kg de racemato de cloridrato de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina / cloridrato de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina é dissolvido em 5,5 kg de etanol, e a solução resultante é cuidadosamente agitada com um propelente metálico (ângulo de 45°, 150 rpm) e esfriada até 55 Ό para semeadura. 70 g de cristais de cloridrato de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6tetraídro[1,3,5]triazin-2-il)dimetilamina (tamanho da peneira > 300 pm) são adicionados e são então isotermicamente agitados por 30 minutos antes da semeadura com 15 g de cristais de cloridrato de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (tamanho da peneira < 59 pm) e agitação de mais 30 minutos em 55 O.

[0036] A mistura finalmente é cuidadosamente esfriada com uma descida lenta programada:

- 0,07 K/minuto até 45 °C, aquecimento rápido até 50 °C e agitação de 30 minutos em 50 °C

- 0,07 K/minuto até 30 °C, aquecimento rápido até 35 °C e agitação de 30 minutos em 35 °C

- 0,07 K/minuto até 10 °C, aquecimento rápido até 15 °C e agitação de 30 minutos em 15 °C

- 0,07 K/minuto até -15 °C [0037] Logo que a temperatura final de -15 °C seja alcançada, a suspensão completa é filtrada em um filtro de sucção, o bolo resultante do filtro é lavado com

550 g de etanol frio (5 a 7 °C) e finalmente secado por 2 dias sob vácuo (-200 mbar) na temperatura ambiente em um dessecador.

[0038] 1011,6 g de cristais secos são isolados correspondentes a uma produção

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10/13 de 92 % (cristais sementes não considerados).

[0039] Os cristais secos são subsequentemente peneirados (Tabela 1): TABELA 1

Fração	Valores da peneira (pm)	m (g)	Produção (%)	Conteúdos de HPLC (%)
enantiômero R	enantiômero S
07EW075.1	-	1005,76	100	—	—
07EW075.2	>900	10,24	1,0	65,1	34,8
07EW075.3	500 - 900	131,95	13,1	87,1	12,7
07EW075.4	200 - 500	180,91	18,0	83,4	16,3
07EW075.5	100-200	117,43	11,7	50,7	48,9
07EW075.6	< 100	565,23	56,2	34,2	65,5

Segunda etapa - cristalização termodinamicamente controlada da fração enriquecida com cloridrato de ((r)-(4-imino-6-metil-1.4.5.6-tetraídro-[1,3.51triazin-2-il)dimetilamina:

[0040] As frações 07EW075.3 e 07EW075.4 (Tabela 1) são misturadas produzindo 312,4 g de cristais com a seguinte composição: 85,2 % de cloridrato de (R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]-triazin-2-il)dimetilamina, 14,8 % de cloridrato de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina. Estes cristais são dissolvidos em 3755 g de etanol em 55 °C sob agitação (200 rpm). A solução resultante é esfriada até 48 °C e semeada com 13,7 g de cristais de cloridrato de (R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il -dimetilamina. [0041] A mistura é primeiramente agitada por 1 hora em 46 °C e depois esfriada a 0°C com uma descida controlada de -0,2 K/minuto. A suspensão resultante é diretamente filtrada em 0°C em um filtro de sucção, o bolo é lavado com 150 g de etanol frio (5 a 7°C) e finalmente secado sob vácuo em um dessecador na temperatura ambiente.

[0042] Isto produz 206,4 g de cristais de cloridrato de (R)-(4-imino-6-metil1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il-dimetilamina com um ee=93,8% (composição: 96,6% de cloridrato de (R)-4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)dimetilamina, 3,1% de cloridrato de (S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro[1,3,5]triazin2-il)dimetilamina.

[0043] O rendimento da segunda etapa é de 66,1% (cristais sementes não

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11/13 considerados).

[0044] O mesmo processo é realizado com a fração enriquecida com cloridrato de (S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina de uma forma semelhante, de modo a aumentar o rendimento do processo.

EXEMPLO 2

ISOLAMENTO DOS ENANTIÔMEROS DE HIDROXIBENJOIM

Primeira etapa - Cristalização controlada pelo tamanho das partículas [0045] 20 g de racemato de (R,R)-hidrobenzoína/racemato de (S,S)hidrobenzoína são dissolvidos em 80 g de etanol, e a solução resultante é cuidadosamente agitada com um propelente de teflon (ângulo de 45°, 180 rpm) e esfriada até 34,4 °C para semeadura. 1 g de cristais de (S,S)-hidrobenzoína (tamanho da peneira > 500 pm) é adicionado, a mistura é então isotermicamente agitada por 1 hora antes da semeadura com 0,2 g de cristais de (R,R,)hidrobenzoína (tamanho da peneira < 59 pm) e agitação por mais 1 hora em 34 °C. [0046] A mistura finalmente é cuidadosamente esfriada com uma descida lenta programada:

-0,05 K/minuto até 25,5 °C, aquecimento rápido até 27,4 °C e agitação de 30 minutos em 27,4 °C

-0,05 K/minuto até 15,3°C, aquecimento rápido até 17,7°C e agitação de 30 minutos em 17,7°C

-0,05 K/minuto até 5,7 °C, aquecimento rápido até 7,8 °C e agitação de 30 minutos em 7,8 °C

-0,05 K/minuto até -13,6°C [0047] Logo que a temperatura final de -13,6°C seja alcançada, a suspensão completa é filtrada em um filtro de sucção, o bolo resultante do filtro é lavado com 5 g de etanol frio (-12°C) e finalmente secado por 24 horas sob vácuo (-200 mbar) na temperatura ambiente em um dessecador.

[0048] 16,9 g de cristais secos são isolados correspondentes a uma produção de

84,5% (cristais sementes não considerados).

[0049] Os cristais secos são subsequentemente peneirados (Tabela 2):

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12/13

TABELA 2

Fração	Valores da peneira (pm)	m (g)	Produção (%)	Conteúdos de HPLC (%)
enantiômero R	enantiômero S
	-	16,62	100	—	—
09EW047.1	>500	6,90	41,5	91,15	8,85
09EW047.2	300 - 500	3,68	22,1	53,30	46,70
09EW047.3	200 - 300	3,67	22,1	22,41	77,59
09EW047.4	100-200	1,89	11,4	12,63	87,37
09EW047.5	< 100	0,48	2,9	6,43	93,57

Segunda etapa - cristalização termodinamicamente controlada da fração enriquecida com (S.S)-Hidro-Benioim [0050] A fração 09EW047.1 (Tabela 2) composta de 6,6 g de cristais com a composição de 91,2% de (S,S)-hidrobenzoína, 8,8% de (R,R)-hidrobenzoína, é dissolvida em 26,4 g de etanol em 63°C sob agitação (220 rpm). A solução resultante é esfriada até 52 °C e semeada com 0,05 g de cristais de (S,S)hidrobenzoína. A mistura é primeiro agitada por 1 hora em 52 °C e depois esfriada até 0°C com uma descida controlada de -0,2 K/minuto. A suspensão resultante é diretamente filtrada a 0°C em um filtro de sucção, o bolo é lavado com 5 g de etanol frio (0°C) e finalmente secado sob vácuo em um dessecador na temperatura ambiente por 20 horas. Isto produz 4,7 g de cristais de (S,S)-hidrobenzoína com um ee=99,8 (composição: 99,9% de (S,S)-hidrobenzoína, 0,1 % de (R,R)-hidrobenzoína) correspondente a um rendimento global de 47 % para (S,S)-hidrobenzoína através do processo de duas etapas (cristais sementes não considerados). Com a consideração dos cristais sementes, o processo oferece um rendimento global de 42,5 % para (S,S)-hidrobenzoína (ee=99,8 %).

Terceira etapa-cristalizacão termodinamicamente controlada da fração enriquecida com (r.r)-hidro-benioim:

[0051] As frações 09EW047.3, 09EW047.4 e 09EW047.5 (Tabela 2) são misturadas, produzindo 4,65 g de cristais com a seguinte composição: 18,4 % de

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13/13 (S,S)-hidrobenzoína e 81,6% de (R,R)-hidrobenzoína. Estes cristais são dissolvidos em 18,6 g de etanol a 64°C sob agitação (220 rpm). A solução resultante é esfriada até 54,5°C e semeada com 0,05 g de cristais de (R,R)-hidrobenzoína. A mistura é primeiramente agitada por 1 hora em 54 °C e depois esfriada até -1 °C com uma descida controlada de -0,2 K/minuto. A suspensão resultante é diretamente filtrada em -1°C em um filtro de sucção, o bolo é lavado com 5 g de etanol frio (0°C) e finalmente secado sob vácuo em um dessecador na temperatura ambiente por 20 horas.

[0052] Isto produz 3,0 g de cristais de (R,R)-hidrobenzoína com um ee=97,4% da composição: 1,3% de (S,S)-hidrobenzoína, 98,7% de (R,R)-hidrobenzoína correspondente a um rendimento global de 30% para o (R,R)-hidrobenzoína através do processo de duas etapas (cristais sementes não considerados). Em consideração aos cristais sementes, o processo oferece um rendimento global de 29,3% quanto ao (R,R)-hidrobenzoína (ee=97,4%).

[0053] Observação: Os licores-mãe de todas as três etapas e a fração de peneira quase racêmica 09EW047.2 da primeira etapa puderam ser reciclados e reutilizados junto com o racemato fresco em um novo ciclo de cristalização controlada pelo tamanho das partículas de modo a reduzir as perdas e, consequentemente, aumentar o rendimento do processo.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para isolar componentes enantioméricos de uma mistura de enantiômeros através da cristalização controlada por tamanho de partículas, o processo caracterizado pelo fato de que a mistura dos enantiômeros (R) e (S) é uma mistura de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]-triazin-2-il)-dimetilamina (1) e ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (2), compreendendo as etapas de:

(a) formar uma solução de uma mistura dos enantiômeros (R) e (S) em um solvente, na ausência de quaisquer outros aditivos ou agentes;

(b) semear a solução da etapa (a) simultânea ou consecutivamente com cristais sementes do enantiômero (R) e com cristais sementes do enantiômero (S), em que os cristais sementes do enantiômero (R) diferem no tamanho dos cristais sementes do enantiômero (S) para permitir a separação dos cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (R) dos cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (S);

(c) induzir a cristalização simultânea do enantiômero (R) e do enantiômero (S); e (d) isolar os cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (R) dos cristais compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (S) através da separação de tamanhos dos cristais, preferivelmente através de peneiração, fusão ou sedimentação, em particular através de peneiração.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende as etapas de:

(e) dissolver os cristais isolados compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (R) em um solvente, na ausência de quaisquer outros aditivos ou agentes e, separadamente disso, dissolver os cristais isolados compostos de uma mistura enriquecida com o enantiômero (S) em um solvente, na ausência de quaisquer outros aditivos ou agentes;

(f) semear a solução do enantiômero (R) com cristais sementes do enantiômero (R) e, separadamente disso, semear a solução do enantiômero (S) com

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2/2 cristais sementes do enantiômero (S);

(g) induzir a cristalização do enantiômero (R) e, separadamente disso, induzir a cristalização do enantiômero (S);

(h) isolar os cristais compostos de uma mistura ainda enriquecida com o enantiômero (R) e, separadamente disso, isolar os cristais compostos de uma mistura ainda enriquecida com o enantiômero (S).
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a mistura dos enantiômeros (R) e (S) é um racemato dos enantiômeros (R) e (S), preferivelmente formando um conglomerado.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a solução do “ücor-mãe” remanescente após a etapa (d) e/ou a etapa (h) é reciclada como solução na etapa (a) e/ou a solução na etapa (a) é reabastecida antes da etapa (b) e o processo inteiro é repetido.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa (a) e/ou na etapa (e) é selecionado do grupo consistindo em: água, solventes orgânicos, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, álcoois, etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, ésteres, cetonas, acetona ou metiletilcetona, ou misturas destes, e preferível é o etanol.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro-[1,3,5]-triazin-2il)-dimetilamina e ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetraídro[1,3,5]triazin -2-il)dimetilamina se acham presentes como sais de cloridrato.

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