ES2569105T3 - Procedimiento para aislar componentes enantiómeros a partir de mezclas de enantiómeros por cristalización controlada por tamaño de partícula - Google Patents

Procedimiento para aislar componentes enantiómeros a partir de mezclas de enantiómeros por cristalización controlada por tamaño de partícula Download PDF

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Guntram Koller
Ewgenij Wakaresko
Sabine Gottburg-Reininger
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Abstract

Procedimiento para aislar componentes enantiómeros desde una mezcla de enantiómeros (R) y (S), en donde la mezcla de enantiómeros es una mezcla de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina y ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, o tautómeros de los mismos, por cristalización controlada por tamaño de partículas, que comprende las etapas de: a) formar una solución de dicha mezcla de enantiómeros (R) y (S) en un disolvente, sin ningún aditivo o agente adicional; b) sembrar la solución de la etapa (a), simultánea o consecutivamente, con cristales de siembra del enantiómero (R) y con cristales de siembra del enantiómero (S), en donde los cristales de siembra del enantiómero (R) difieren en tamaño de los cristales de siembra del enantiómero (S), para permitir la separación de los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiómero (R) de los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiómero (S); c) inducir una cristalización simultánea del enantiómero (R) y el enantiómero (S); y d) aislar los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiómero (R) de los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiómero (S) por separación de tamaño de los cristales.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para aislar componentes enantiomeros a partir de mezclas de enantiomeros por cristalizacion controlada por tamano de partlcula
Descripcion
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para aislar componentes enantiomeros a partir de una mezcla de enantiomeros de 4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina o sus tautomeros por cristalizacion controlada por tamano de partlcula.
Tecnica anterior
El aislamiento de enantiomeros a partir de una mezcla de enantiomeros es tlpicamente diflcil porque por lo general los enantiomeros tienen propiedades qulmicas y flsicas identicas tales como puntos de fusion y ebullicion, u otras propiedades de esta Indole usadas normalmente para la separacion. Ademas, tienden a cristalizar como cristales racemicos y no como conglomerados formados por una mezcla de cristales enantiomeros puros, que se podrlan separar por cristalizacion preferencial (llamada tambien resolution por arrastre). Por lo tanto, una forma habitual usada en la actualidad para obtener enantiomeros no es mediante el aislamiento de enantiomeros individuales a partir de una mezcla, sino mas bien por slntesis asimetrica del enantiomero. La eficiencia de una slntesis de este tipo depende en gran medida de la estructura qulmica del enantiomero y puede estar lastrada por una ausencia de selectividad.
Las tecnicas para aislar enantiomeros usadas actualmente incluyen diversas realizaciones de cromatografla tales como la cromatografla en lecho movil simulado (SMB, por sus siglas en ingles). Sin embargo, los metodos basados en la cromatografla no son capaces hasta la fecha de aislar enantiomeros y/o no pueden aislar algunos enantiomeros de forma economica en cantidades comerciales.
Se han propuesto diversos metodos de cristalizacion para separar enantiomeros a partir de una mezcla, incluidas la cristalizacion preferencial, co-cristalizacion y emulsion-cristalizacion. Los documentos relevantes de la tecnica anterior son los siguientes:
El documento DE 2135717 describe un procedimiento para la purification de un componente de una mezcla llquida seleccionada de hidrocarburos aromaticos e impurezas, por cristalizacion en un agente refrigerante, as! como un aparato de cristalizacion. El procedimiento no implica la separacion de enantiomeros y comprende la production de una emulsion.
El documento GB 796343 describe un procedimiento para purificar acido sulfurico por cristalizacion fraccional. El procedimiento no implica la separacion de enantiomeros y comprende la produccion de una dispersion/emulsion.
El documento GB 865311 hace referencia a un procedimiento para la resolucion continua de aminoacidos racemicos, es decir, acido D- y L-glutamico. En primer lugar, un enantiomero cristaliza y se separa del licor madre. A continuation, el isomero antlpoda cristaliza y se retira de la solution.
El documento GB 1455710 se dirige a la resolucion de isomeros opticamente activos por siembra y cristalizacion selectivas. Una vez mas, cristaliza y se separa en primer lugar un enantiomero del licor madre. A continuacion, el isomero antlpoda cristaliza y se retira de la solucion.
El documento EP 0548028 describe la purificacion de compuestos organicos a partir de una mezcla de agregados, mediante cristalizacion realizada por un sistema de tres fases. El procedimiento comprende la produccion de una dispersion/emulsion.
El documento EP 0838448 describe un procedimiento para la separacion de una mezcla de enantiomeros por medio de al menos un agente de resolucion. El procedimiento requiere la presencia de al menos un agente de resolucion.
El documento WO 96/06080 se refiere a un procedimiento para la separacion de enantiomeros de una lactama biclclica. En primer lugar, cristaliza un enantiomero que se separa del licor madre. A continuacion, cristaliza el isomero antlpoda y se retira de la solucion.
El documento WO 97/32644 se dirige a un procedimiento para separar una sustancia deseada de una mezcla de agregados, procedimiento en el cual se forma una dispersion de tres fases. El procedimiento implica la produccion de una dispersion/emulsion.
El documento WO 99/12623 describe un procedimiento de separacion de una sustancia deseada a partir de una mezcla de agregados en una emulsion. La emulsion contiene, ademas, uno o multiples agentes tensioactivos tales como solubilizadores, tensioactivos y/o dispersantes. El procedimiento comprende la produccion de una dispersion/emulsion.
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El documento WO 00/53283 describe un procedimiento para aislar componentes enantiomeros a partir de una mezcla de enantiomeros por co-cristalizacion, por medio de agentes quirales o aquirales de co-cristalizacion. El procedimiento requiere la presencia de agentes de co-cristalizacion y que los enantiomeros cristalicen como un conglomerado.
El documento WO 00/54865 hace referencia a un procedimiento para purificar sustancias por cristalizacion de emulsion, con reciclaje (recuperacion) de la emulsion. El procedimiento no implica la separacion de enantiomeros y comprende la produccion de una dispersion/emulsion.
El documento WO 04/089917 se dirige a un procedimiento para la resolucion de aminas derivadas de di hidro-1,3,5- triazinas a partir de la correspondiente mezcla racemica. El procedimiento utiliza HPLC quiral en fase supercrltica y reactivos quirales tales como acidos quirales.
Collet et al (Chem. Rev. 1980, 80(3), pag. 215) describen la posibilidad de separar enantiomeros a partir de una mezcla racemica por cristalizacion de cristales de diferentes tamanos de cada enantiomero.
Lorenz et al. (Chem. Eng. Proc. 2006, 45, pag. 863) describen un procedimiento continuo para la separacion de enantiomeros de una mezcla racemica, por medio de etapas alternativas de cristalizacion del primer enantiomero, filtracion, cristalizacion del segundo enantiomero y filtracion.
Compendio de la invencion
La presente invencion describe un procedimiento novedoso para aislar componentes enantiomeros a partir de una mezcla de enantiomeros, preferiblemente un racemato, que no comprende la produccion de una dispersion o emulsion y/o no requiere la presencia de un agente de resolucion, agente tensioactivo y/o agente de co- cristalizacion.
De manera sorprendente, el problema descrito en la presente invencion se ha resuelto en un aspecto, proporcionando un procedimiento para aislar componentes enantiomeros de una mezcla de enantiomeros mediante cristalizacion controlada por tamano de partlculas, que comprende las etapas de:
a) formar una solucion de una mezcla de enantiomeros (R) y (S) en un disolvente, sin ningun aditivo o agente adicionales;
b) sembrar la solucion de la etapa (a) simultanea o consecutivamente con cristales de siembra del enantiomero (R) y con cristales de siembra del enantiomero (S), en donde los cristales de siembra del enantiomero (R) difieren en tamano de los cristales de siembra del enantiomero (S), para permitir la separacion de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiomero (R) a partir de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiomero (S);
c) inducir una cristalizacion simultanea del enantiomero (R) y enantiomero (S); y
d) aislar los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiomero (R) de los cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiomero (S) por medio de separacion de tamano de los cristales, preferiblemente por cribado, fusion o sedimentacion, en particular, por cribado.
Las expresiones “cristalizacion controlada por tamano de partlcula” y “aislamiento de cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiomero (R) de cristales compuestos de una mezcla enriquecida con enantiomero (S) por separacion de tamano de los cristales”, segun el significado de la presente invencion, se refieren a una separacion de enantiomeros basada en la cristalizacion, con control concomitante del tamano de partlcula de los cristales enantiomeros que se separaran en ultimo termino. Para alcanzar este objetivo, los cristales (de siembra) del enantiomero (R) deben diferir suficientemente en tamano de los cristales (de siembra) del enantiomero (S), permitiendo de este modo la separacion por medio de un simple procedimiento de separacion de tamano tal como cribado, usando una criba con un tamano definido de poro que permite el paso de los cristales mas finos de la mezcla del primer enantiomero enriquecido, y retiene los cristales mas grandes de la mezcla del otro enantiomero enriquecido; por la seleccion del diametro de partlcula de los correspondientes cristales de siembra se puede ajustar la diferencia suficiente necesaria de tamano entre los tipos de cristales de ambos enantiomeros.
El termino “disolvente”, segun el significado de la presente invencion, se refiere a disolventes puros o mezclas de disolventes tales como agua, disolventes organicos y sus mezclas. Los disolventes organicos incluyen hidrocarburos alifaticos y aromaticos, alcoholes (tales como etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol y terc.-butanol), esteres y cetonas (tales como acetona y metiletilcetona) y sus mezclas. El disolvente preferido es etanol. La eleccion del disolvente depende de las solubilidades relativas en este disolvente de los enantiomeros que se deben separar.
La expresion “sin ningun aditivo ni agente adicionales”, en relacion con “disolvente” se refiere, segun el significado de la presente invencion, a disolventes o mezclas de disolventes segun se definen en este documento, que no contienen mas sustancias adicionales, excepto los enantiomeros que se deben separar. Las sustancias adicionales aludidas son, por ejemplo, aditivos para disolventes, solubilizadores, tensioactivos y agentes dispersantes segun se describen en los documentos WO 99/12623 y WO 97/32644, y agentes de resolucion, segun se describe en el documento EP 0838448.
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La induccion de una cristalizacion (simultanea) del enantiomero (R) y el enantiomero (S) puede lograrse por metodos convencionales conocidas en la tecnica, por ejemplo, por supersaturacion, en la que se disuelve una cantidad en exceso de enantiomero (R) y enantiomero (S) por medio de ultrasonidos o empleando temperaturas elevadas. O la supersaturacion se alcanza enfriando la solucion que contiene los dos enantiomeros. La solucion sobresaturada se siembra simultanea o consecutivamente con cristales de siembra de enantiomero (R) y con cristales de siembra de enantiomero (S), en donde los cristales de siembra de enantiomero (R) difieren en tamano de los cristales de siembra de enantiomero (S). El uso de condiciones de enfriamiento controlado en la siguiente etapa de cristalizacion permite, principalmente, el crecimiento de cristales de los cristales de siembra y evita la nucleacion espontanea. A medida que se alcanza la temperatura final del procedimiento de cristalizacion, la suspension se filtra sencillamente a traves de un filtro (“Nutsche” o centrlfuga). Los cristales aislados se secan y, por ultimo, se criban con el fin de separar los cristales finos compuestos por una mezcla enriquecida con el primer enantiomero de los cristales de mayor tamano, compuestos por una mezcla enriquecida con el otro enantiomero.
En otro aspecto, el problema descrito en la presente invencion se ha resuelto, de manera sorprendente, ofreciendo el procedimiento descrito anteriormente que comprende, adicionalmente, las etapas siguientes:
e) disolver los cristales aislados, compuestos por una mezcla enriquecida con el enantiomero (R) en un disolvente sin aditivos ni agentes adicionales y, de forma separada, disolver los cristales aislados, compuestos por una mezcla enriquecida con el enantiomero (S), en un disolvente sin aditivos ni agentes adicionales;
f) sembrar la solucion enriquecida con enantiomero (R) con cristales de siembra del enantiomero (R) y, por separado, sembrar la solucion enriquecida con enantiomero (S) con cristales de siembra del enantiomero
(S);
g) inducir la cristalizacion del enantiomero (R) y, por separado, inducir la cristalizacion del enantiomero (S);
h) aislar los cristales compuestos por una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiomero (R) y, por separado, aislar los cristales compuestos por una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiomero (S).
En una realization preferida, se proporcionan los procedimientos descritos en este documento, en donde la mezcla de enantiomeros (R) y (S) es un racemato de enantiomeros (R) y (S) que, preferiblemente, forman un conglomerado.
En otra realizacion preferida, se ofrecen los procedimientos y las realizaciones preferidas que se describen en este documento, en donde la solucion de “licor madre” remanente despues de la etapa (d) y/o la etapa (h) se recicla como solucion en la etapa (a) y/o la solucion de la etapa (a) se rellena antes de la etapa (b) y se repite todo el procedimiento. Este reciclaje da como resultado mejoras importantes del rendimiento.
En otra realizacion preferida, se proporcionan los procedimientos y las realizaciones preferidas que se describen en este documento, en donde el disolvente de la etapa (a) y/o la etapa (e) se selecciona del grupo que consiste en: agua, disolventes organicos y sus mezclas, en donde los disolventes organicos incluyen hidrocarburos alifaticos y aromaticos, alcoholes (tales como etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol y terc.-butanol), esteres y cetonas (tales como acetona y metiletilcetona) y sus mezclas. Se prefiere etanol.
La mezcla de enantiomeros (R) y (S) de los procedimientos y realizaciones preferidas que se describen en este documento, es una mezcla de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (1) y ((S)-(4- imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (2), preferiblemente, un racemato de ((R)-(4-imino-6- metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (1) y ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)- dimetilamina (2).
imagen1
En otra realizacion preferida, se proporcionan los procedimientos y las realizaciones preferidas que se describen en este documento, en donde ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina y ((S)-(4-imino-6- metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina estan presentes como sales hidrocloruro.
Los dos enantiomeros mencionados anteriormente coexisten con sus diferentes mesomeros tal como se muestra a continuation. Esta previsto que el alcance de la presente invencion comprenda estos mesomeros.
imagen2
6,N*2*,N*2*-trimetil-1,6-dihidro- 6,N*4*,N*4*-trimetil-1,6-dihidro-
[1,3,5]triazina-2,4-diamina [1,3,5]triazina-2,4-diamina
imagen3
6,N,N-trimetil-3,6-dihidro-[1,3,5]triazina- (4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-
2,4-diamina [1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina
Los compuestos derivados de triazina se designaron usando el software AutoNom 2000 (ISIS®/Draw 2.5; MDL).
La invencion se explica de manera mas detallada mediante los siguientes ejemplos, aunque no esta limitada a ellos. 5 Ejemplos
Ejemplo 1 segun la invencion: Aislamiento de enantiomeros de hidrocloruro de (4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-
[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina
Primera etapa - Cristalizacion controlada por tamano de partlcula
Se disuelve 1,1 kg de racemato de hidrocloruro de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)- 10 dimetilamina / hidrocloruro de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina en 5,5 kg de etanol y la solucion resultante se agita cuidadosamente con un agitador de helice metalico (angulo « 45°, 150 rpm) y se enfrla a 55°C para la siembra. Se agregan 70 g de cristales de hidrocloruro de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6- tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (tamano de la criba > 300 pm) y, a continuacion, se agita bajo condiciones isotermicas durante 30 min antes de sembrarla con 15 g de cristales de hidrocloruro de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6- 15 tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina (tamano de la criba <59 pm) y agitacion adicional durante 30 min a 55°C.
Por ultimo, la mezcla se enfrla con cuidado, con una rampa de programacion lenta:
-0,07 K/min hasta 45°C, calentamiento rapido hasta 50°C y agitacion durante 30 min a 50°C
-0,07 K/min hasta 30°C, calentamiento rapido hasta 35°C y agitacion durante 30 min a 35°C
-0,07 K/min hasta 10°C, calentamiento rapido hasta 15°C y agitacion durante 30 min a 15°C
20 -0,07 K/min hasta -15°C.
En cuanto se alcanza la temperatura final de -15°C, la suspension completa se filtra en un filtro con succion, la torta de filtracion obtenida se lava con 550 g de etanol frlo (5 a 7°C) y, finalmente, se seca al vaclo durante 2 dlas (« 200 mbar) a temperatura ambiente en un desecador.
Se alsian 1011,6 g de cristales desecados, correspondientes a un rendimiento de 92% (no se toman en consideracion los cristales de siembra).
Subsiguientemente, se criban los cristales desecados (Tabla 1).
Tabla 1
Fraccion
Valores de cribado [pm] m [g] Rendimiento [%] Contenido de HPLC [%]
enantiomero R
enantiomero S
07EW075.1
— 1005,76 100 — —
07EW075.2
>900 10,24 1,0 65,1 34,8
07EW075.3
500 - 900 131,95 13,1 87,1 12,7
07EW075.4
200 - 500 180,91 18,0 83,4 16,3
07EW075.5
100 - 200 117,43 11,7 50,7 48,9
07EW075.6
<100 565,23 56,2 34,2 65,5
5
Segunda etapa - cristalizacion controlada termodinamicamente de la fraccion enriquecida con hidrocloruro de ((R)- (4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina:
Las fracciones 07EW075.3 y 07EW075.4 (Tabla 1) se mezclan para dar 312,4 g de cristales con la composicion siguiente: (hidrocloruro de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, 85,2%, hidrocloruro 10 de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, 14,8%). Estos cristales se disuelven en 3755 g de etanol a 55°C bajo agitacion (200 rpm). La solucion resultante se enfrla a 48°C y se siembra con 13,7 g de cristales de hidrocloruro de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina.
La mezcla se agita inicialmente durante 1 h a 46°C y, a continuacion, se enfrla a 0°C con una rampa controlada de -0,2 K/min. La suspension resultante se filtra directamente a 0°C en un filtro con succion, la torta se lava con 150 g 15 de etanol frlo (5 a 7°C) y finalmente se seca en un desecador a temperatura ambiente.
Se obtienen de este modo 206,4 g de cristales de hidrocloruro de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-
[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, con una ee=93,8% (composicion: hidrocloruro de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6- tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, 96,6%, hidrocloruro de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin- 2-il)-dimetilamina, 3,1%).
20 El rendimiento de la segunda etapa es 66,1% (sin considerar los cristales de siembra).
Se lleva a cabo el mismo procedimiento con la fraccion enriquecida con hidrocloruro de ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6- tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, de manera similar, con el fin de aumentar el rendimiento del procedimiento.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para aislar componentes enantiomeros desde una mezcla de enantiomeros (R) y (S), en donde la mezcla de enantiomeros es una mezcla de ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina y ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, o tautomeros de los mismos, por cristalizacion controlada por tamano de partlculas, que comprende las etapas de:
    a) formar una solucion de dicha mezcla de enantiomeros (R) y (S) en un disolvente, sin ningun aditivo o agente adicional;
    b) sembrar la solucion de la etapa (a), simultanea o consecutivamente, con cristales de siembra del enantiomero (R) y con cristales de siembra del enantiomero (S), en donde los cristales de siembra del enantiomero (R) difieren en tamano de los cristales de siembra del enantiomero (S), para permitir la separacion de los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiomero (R) de los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiomero (S);
    c) inducir una cristalizacion simultanea del enantiomero (R) y el enantiomero (S); y
    d) aislar los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiomero (R) de los cristales compuestos por una mezcla enriquecida con enantiomero (S) por separacion de tamano de los cristales.
  2. 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, que comprende ademas las etapas de:
    e) disolver los cristales aislados compuestos por una mezcla enriquecida con el enantiomero (R) en un disolvente, sin ningun aditivo o agente adicional y, por separado, disolver los cristales aislados compuestos por una mezcla enriquecida con el enantiomero (S) en un disolvente, sin ningun aditivo o agente adicional;
    f) sembrar la solucion del enantiomero (R) con cristales de siembra del enantiomero (R) y, por separado, sembrar la solucion del enantiomero (S) con cristales de siembra del enantiomero (S);
    g) inducir la cristalizacion del enantiomero (R) y, por separado, inducir la cristalizacion del enantiomero (S);
    h) aislar los cristales compuestos por una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiomero (R) y, por separado, aislar los cristales compuestos por una mezcla enriquecida adicionalmente con enantiomero (S).
  3. 3. El procedimiento segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde la mezcla de enantiomeros (R) y (S) es un racemato de enantiomeros (R) y (S).
  4. 4. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la mezcla de enantiomeros (R) y (S) es un racemato de enantiomeros (R) y (S) que forman un conglomerado.
  5. 5. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la solucion de “licor madre” remanente despues de la etapa (d) y/o la etapa (h) se recicla como solucion en la etapa (a) y/o la solucion en la etapa (a) se rellena antes de la etapa (b) y se repite todo el procedimiento.
  6. 6. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el disolvente en la etapa (a) y/o la etapa (e) se selecciona del grupo que consiste en: agua, disolventes organicos y sus mezclas.
  7. 7. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en donde el disolvente en la etapa (a) y/o (e) se selecciona del grupo que consiste en: hidrocarburos alifaticos y aromaticos, alcoholes, esteres, cetonas y sus mezclas.
  8. 8. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en donde los alcoholes se seleccionan de etanol, metanol, propanol, isopropanol, n-butanol y terc.-butanol.
  9. 9. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en donde las cetonas se seleccionan de acetona y metiletilcetona.
  10. 10. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el disolvente en la etapa (a) y/o la etapa (e) es etanol.
  11. 11. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde ((R)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6- tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina y ((S)-(4-imino-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-il)-dimetilamina, o sus tautomeros estan presente en forma de sales hidrocloruro.
  12. 12. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la separacion por tamano de los cristales en la etapa (d) se lleva a cabo por cribado, fusion o sedimentation.
  13. 13. El procedimiento segun la reivindicacion 12, en donde la separacion por tamano de cristales se lleva a cabo por cribado.
  14. 14. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la etapa (c) se lleva a cabo enfriando la solucion que contiene ambos enantiomeros, bajo condiciones de enfriamiento controlado.
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